re Hyperlipidämien W. Schmidt EAROC 2009

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1 Fortbildungsveranstaltung Lipide,, Gene, Herzinfarkt Primäre re Hyperlipidämien W. Schmidt 1 EAROC 2009 (European Association for Research on Obesity in Childhood) Hypercholesterinämie die häufigste genetisch bedingte Stoffwechselstörung ist gleichzeitig die Erkrankung, die noch immer am häufigsten undiagnostiziert und unbehandelt bleibt! Aufgrund der Tatsache, dass sich die Schwere der Mutationen unterschiedlich auf das karadiovaskuläre Risiko im Erwachsenenalter auswirkt, rückt die sog. Mutationsdiagnostik immer mehr in den Vordergrund. 2

2 MED-PED PED-ProgrammProgramm Make Early Diagnosis Prevent Early Death Weltgesundheitsorganisation (WHO) und Unternehmens MSD SHARP & DOHME Ziel des Programms ist es, Morbidität t und Mortalität t aufgrund genetisch bedingter, kardiovaskulärer rer Erkrankungen zu senken, insbesondere der Früherkennung der familiären Hypercholesterinämie 3 Fettstoffwechselstörungen Fettstoffwechselambulanzen Internisten Hyperlipidämie Typ 1 Hyperlipidämie Typ 2a Hyperlipidämie Typ 3 LPL-Gen APOC2-Gen APOA5-Gen LDLR-Gen APOB-Gen ARH-Gen PCSK9-Gen APOE-Gen Hypoalphalipoproteinämie Hypobetalipoproteinämie ABCA1-Gen APOA1-Gen LCAT-Gen APOB-Gen niedriges HDL-Cholesterin HDL-Defizienz hohes LDL Cholesterin Hypercholesterinämie hohe Triglyzeride Hypertriglyzeridämie 4

3 HDL-Defizienz Hypercholesterinämie Hypertriglyzeridämie 5 6

4 Leitlinie der National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) definiert in seiner Leitlinie den Grenzwert für f r niedriges HDL-C C als einen HDL-C C < 40 mg/dl unabhängiger ngiger Risikofaktor für f r eine koronare Herzerkrankung. Empfehlung der deutschen Lipid-Liga Liga schließt t sich dieser Einschätzung an. HDL-C C < 40 mg/dl bei normalem Gesamt-C (kleiner 200 mg/dl) unabhängiger ngiger Risikofaktor für f r ein erhöhtes htes Atheroskleroserisiko. Therapieziel der deutschen Gesellschaft für f r Prävention und Rehabilitation von Herz- Kreislauferkrankungen (DGPR) hat das HDL-Cholesterin in ihren Katalog von Therapiezielen im Rahmen der kardiologischen Rehabilitation nach Herzinfarkt aufgenommen. HDL-C C > 35 mg/dl bei Männern M und über 45 mg/dl bei Frauen 7 HDL-Defizienz 1. LCAT-Gen Lecithin-Cholesterin Acyltransferase Hornhauttrübung, Fish Eye Disease, milde Hypertriglyceridämie, Glomerulosklerose, kein erhöhtes KHK-Risiko 2. Apo AI-Gen, Hauptkomponente des HDL Class I: falsche Synthese: erhöhtes KHK-Risiko Class II: verkürztes Protein: variables KHK-Risiko 3. ABCA1-Gen - homozygot Tangier-Erkrankung; selten: hohes KHK-Risiko orangefarbene Tonsillen, Splenomegalie und rezidivierende Neuropathien. - heterozygot familiäre HDL-Defizienz: erhöhtes KHK-Risiko 8

5 Fallbeispiel: Tangier-Erkrankung Gentest ABCA1-Gen: Heterozygotenstatus c g>a Gentest ABCA1-Gen: Heterozygotenstatus c g>a Indexpatient: männlich, m 2Jahre türkischer Herkunft Chronische Tonsillitis, Gelbfärbung der Tonsillen Hyperplasie der Gaumen- und Rachenmandeln Tonsillektomie Tonsillenhistologie: Chronisch-hyperplastische hyperplastische Kryptentonsillitis ausgedehnte Akkumulation von Schaumzellen im Tonsillenparenchym Cholesterin 122 mg/dl LDL 88 mg/dl HDL 2 mg/ld TG 200 mg/dl Gentest ABCA1-Gen: Homozygotenstatus c g>a 9 Strategien zur Erhöhung hung des HDL 10

6 HDL-Defizienz Hypercholesterinämie Hypertriglyzeridämie 11 Joseph L. Goldstein and Michael S. Brown on the day of announcement of their Nobel Prize in Physiology or Medicine on October 15,

7 13 Hypercholesterinämie Arcus lipoides corneae Xanthelasmen Tendinöse/eruptive Xanthome 14 Durringtin 2003, Schwandt 2006

8 Hypercholesterinämie Homozygote Mutationen im LDL-R-Gen Häufigkeit 1 auf 1 Million Cholesterin-Spiegel mg/dl früh, schwere KHK-Erkrankung früher Myokardinfarkt <10.Lebensjahr Heterozygote Mutationen im LDLR-Gen Häufigkeit 1 auf % der Patienten mit Herzinfarkt vor dem 55. LJ Cholesterin-Spiegel mg/dl frühzeitig KHK-Erkrankung und Myokardinfarkt ( Dekade) Heterozygote Mutationen im Apo B-Gen häufigste Mutation = ApoB3500 (c.10580g>a; p.r3527q, alte Nomenklatur p.r3500q) Häufigkeit der ApoB3500: 1:500-1:700 Klinische Symptomatik ähnlich, milder ausgeprägt 15 Fallbeispiel 1: LDLR-Gen Gen, Patient, männlich m 42 Jahre LDL-Chol Chol mg/dl Sequenzanalyse LDLR-Gen Gen: : Heterozygotenstatus c.2412delg (p.leu804fsx125) (Referenzsequenz:NM_ ,NP_ ) 16

9 Mutationsdatenbank HGMD: LDLR-Gen Gen,, Stand Human Mutation Data Base Mutation type Total number of mutations Missense/nonsense 836 Splicing 122 Regulatory 26 Small deletions 235 Small insertions 108 Small indels 32 Gross deletions 204 Gross insertions 47 Complex rearrangements 4 Repeat variations 0 No mutations TOTAL MLPA: Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification Erstbeschreibung 2002, MRC-Holland 18

10 Fallbeispiel: LDLR-Gen, Normalkontrolle MLPA-Analyse Analyse des LDLR-Gens: Normalkontrolle Patient Kontrollproben Mutation 19 Fallbeispiel 2: LDLR-Gen, Patient, männlich m 57 Jahre LDL-Chol. 237 mg/dl MLPA-Analyse Analyse des LDLR-Gens: heterozygote Deletion Exon 1 Patient Kontrollproben Mutation 20

11 Fallbeispiel 3: LDLR-Gen, Patientin, weiblich 26 Jahre LDL-Chol. 194mg/dl MLPA-Analyse Analyse des LDLR-Gens: heterozygote Duplikation Exon 2-82 Patient Kontrollproben Mutation 21 HDL-Defizienz Hypercholesterinämie Hypertriglyzeridämie 22

12 Dysbetalipoproteinämie, Typ III Hyperlipidämie (E2/E2) polymorphes Apolipoprotein häufigste Varianten E2 (10%), E3 (80%), E4 (10%) E4-Assoziation v.a. mit Morbus Alzheimer Type III Hyperlipidämie bei 1-2% der E2/E2 Homozygot - ApoE2 zeigt nur ca. 1% der Bindungsaffinität zum B/E Rezeptor - Häufigkeit 1 auf 2000, erhöhtes KHK-Risiko, gelegentlich ab dem Jugendalter Cholesterin, IDL und TG erhöht, broad-beta -Bande Cholesterin: mg/dl TG: mg/dl 23 Durrington Lancet 2003, Schwandt 2006 Chylomikronämie Schwandt 2006 Therapie: Alkoholkarenz, drastische Reduktion der Fett- und Glukosezufuhr Lipoproteinlipase- und Apolipoprotein-C2-Defizienz verursachen eine familiäre Chylomikronämie (TG > 1,000 mg/dl) Autosomal rezessiv, selten, KHK-Risiko unklar diffuse, krampfartige abdominale Schmerzen, akute Pankreatitis, eruptive Xanthome, Dyspnoe, Angina pectoris, Parästhesien bei chronischer Chylomicronämie: Hepatosplenomegalie, pathologische Glukosetoleranz 24

13 Give me A5 for lipoprotein hydrolysis! Martin Merkel 1 and Joerg Heeren; J Clin Invest Triglyceride-lowering lowering effect of APOA5. (A)( ) Triglyceride-rich rich lipoproteins such as VLDL are hydrolyzed by the lipolytic action a of dimeric LPL, which is bound to heparan sulfate proteoglycans on the vascular endothelium. elium. We propose that APOA5 targets VLDL to proteoglycans, placing VLDL in close proximity to LPL. At the same time, APOA5 may activate proteoglycan teoglycan-bound LPL by stabilizing the dimerized conformation or by binding to an LPL allosteric site. After hydrolysis, remnant particles (Rem)( are released into the circulation, and APOA5 can be transferred rred and reused by other VLDL particles. In the postprandial situation, HDL can act as an APOA5 donor for intestinally derived chylomicrons. Thus, APOA5 is a potent activator of the natural lipolytic system. (B)( ) Proposed situation in patients with the Q139X mutation in APOA5 5 (Q139X-APOA5). Truncated APOA5 is not associated with lipoproteins and cannot sufficiently y target triglyceride-rich rich lipoproteins to proteoglycans. Instead, binding of the Q139X mutation in APOA5 to proteoglycan-bound LPL results in detachment and degradation of LPL. 25 Apolipoprotein A5 in Health and Disease Hubacek et al; Physiol. Res N APOA5 variant Population frequencies of variant allele Association with TG levels 1 T-1131>C ~8.5% A-3>C ~8.5% Ser19Trp ~7.2% Val153Met ~3.8% - 5 Gly185>Cys Not detected 6 Ala315>Val <1%? 7 His321>Leu <1%? ATG TGA ATG Startcodon, TGA - Stopcodon 26

14 Triglyceride-mediated pathways and coronary disease: collaborative analysis of 101 studies Sarwar et al, Lancet APOA5-Gen: Polymorphismus 1131T>C (rs662799) signifikant erhöhte hte TG signifikant erhöhtes htes KHK-Risiko 27 Gentest bei Fettstoffwechselstörungen: Warum? Diagnosestellung Abgrenzung von anderen Formen Familienberatung Abschätzung der Prognose Therapieentscheidungen 28

15 kurzfristige Ziele Risikoprofile schärfer herausarbeiten vor Gendiagnostik Medikamentenunverträglichkeit Vermeidung: Gießkannenprinzip 29 Ausblick Gen-Chips Identifizierung weiterer Risikogene/Biomarker GWAS = Genome Wide Association Studies individuelle Genomsequenzierung 30