KLINISCHE BIOCHEMIE DER STÖRUNGEN DES LIPIDSTOFFWECHSELS

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1 KLINISCHE BIOCHEMIE DER STÖRUNGEN DES LIPIDSTOFFWECHSELS

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3 Rolle der Lipidkrankheiten Einfache Fakten Cholesterin ist ein wichtiger Bestandteil von Zellmembranen und ein Vorläufer von Steroidhormonen, Gallensäuren und Vitamin D3 TG sind die wichtigsten Energiespeicher des Körpers, besonders im Fettgewebe Da Lipidmoleküle (Cholesterol und TG) wasserunlöslich sind, müssen sie in Lipoproteine verpackt werden, um Lipide im Plasma transportieren zu können Die Nomenklatur der Lipoproteine beruht auf ihrer Trennung durch Dichtegradienten Hyperlipidämie ist mit einem erhöhten Risiko für Atherosklerose-bedingte Krankheiten wie IHD und Schlaganfall assoziiert Lipoproteine können im Plasma aufgrund von Überproduktion und / oder mangelhafter Entfernung akkumulieren.

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5 Rolle der Lipidkrankheiten Einfache Fakten Cholesterin ist ein wichtiger Bestandteil von Zellmembranen und ein Vorläufer von Steroidhormonen und Gallensäuren TG sind die wichtigsten Energiespeicher des Körpers, besonders im Fettgewebe Da Lipidmoleküle (Cholesterol und TG) wasserunlöslich sind, müssen sie in Lipoproteine verpackt werden, um Lipide im Plasma transportieren zu können Die Nomenklatur der Lipoproteine beruht auf ihrer Trennung durch Dichtegradienten Hyperlipidämie ist mit einem erhöhten Risiko für Atherosklerose-bedingte Krankheiten wie IHD und Schlaganfall assoziiert Lipoproteine können im Plasma aufgrund von Überproduktion und / oder mangelhafter Entfernung akkumulieren.

6 Rolle der Lipidkrankheiten Einfache Fakten Cholesterin ist ein wichtiger Bestandteil von Zellmembranen und ein Vorläufer von Steroidhormonen und Gallensäuren TG sind die wichtigsten Energiespeicher des Körpers, besonders im Fettgewebe Da Lipidmoleküle (Cholesterol und TG) wasserunlöslich sind, müssen sie in Lipoproteine verpackt werden, um Lipide im Plasma transportieren zu können Die Nomenklatur der Lipoproteine beruht auf ihrer Trennung durch Dichtegradienten Hyperlipidämie ist mit einem erhöhten Risiko für Atherosklerose-bedingte Krankheiten wie IHK und Schlaganfall assoziiert Lipoproteine können im Plasma aufgrund von Überproduktion und / oder mangelhafter Entfernung akkumulieren.

7 Density (g/ml) Lipoprotein subclasses 0.95 VLDL Chylomicrons IDL 1.02 LDL Chylomicron Remnants HDL 3 HDL 2 Lp(a) Diameter (nm)

8 Einteilung der Lipoproteine: Lipoprotein Dichte (g/ml) Diameter (nm) Elektrophoretische Mobilität Ursprung (Syntheseort) Hauptfunktion CM <0, Ausgangsort Darm Transport exogener Triglyceride VLDL 0,96-1, Prä-ß Leber Transport endogener Triglyceride IDL 1,007-1, broad ß VLDL Katabolismus LDL Präkursor LDL 1,02-1, ß VLDL Katabolismus Cholesterinüber IDL transport HDL 1,064-1,21 8 Alpha Leber, Darm, CM und reverser VLDL Katabolismus Cholesterintransport

9 Eigenschaften der LP-Komplexe Lipoprotei n Densität (g/ml) Protein % TG a % PL b % CE c % Cd % FFA e % Chylomicr on < VLDL IDL LDL *HDL *HDL Albumin- FFA > a Triglicerid, b Phospholipid, c Cholesterinester, d Cholesterin, e Fettsaure *HDL 2 und HDL 3 von HDL

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11 Rolle der Lipidkrankheiten Einfache Fakten Cholesterin ist ein wichtiger Bestandteil von Zellmembranen und ein Vorläufer von Steroidhormonen und Gallensäuren TG sind die wichtigsten Energiespeicher des Körpers, besonders im Fettgewebe Da Lipidmoleküle (Cholesterol und TG) wasserunlöslich sind, müssen sie in Lipoproteine verpackt werden, um Lipide im Plasma transportieren zu können Die Nomenklatur der Lipoproteine beruht auf ihrer Trennung durch Dichtegradienten Hyperlipidämie ist mit einem erhöhten Risiko für Atherosklerose-bedingte Krankheiten wie IHK und Schlaganfall assoziiert Lipoproteine können im Plasma aufgrund von Überproduktion und / oder mangelhafter Entfernung akkumulieren.

12 Die Geschichte der Lipide (1) Chylomikrone transportieren Fette aus der Darmschleimhaut in die Leber In der Leber geben die Chylomikrone Triglyceride und etwas Cholesterin frei und werden LDL (low density lipoproteins). LDL trägt dann Fett und Cholesterin zu den Zellen des Körpers. Hochdichte Lipoproteine (HDL) tragen Fett und Cholesterin zurück zur Leber zur Ausscheidung

13 Die Geschichte der Lipide (2) Erhöhte oxidierte LDL-Cholesterin Werte verursachen Atherombildung in den Wänden der Arterien, die zu Atherosklerose führt HDL kann aus dem Atherom Cholesterin entfernen Atherogenes Cholesterol LDL, VLDL, IDL

14 Lipoproteinstoffwechsel im Blut Physiologischer Lipoproteinstoffwechsel Fettverdauung und Transport zur Leber (exogener Weg) Lipidversorgung der Zellen durch die Leber (Endogener Weg) HDL-Stoffwechsel und Cholesterinrücktransport Störungen des Lipoproteinstoffwechels Hyperlipidämie Atherombildung

15 Fettverdauung und Transport zur Leber (exogener Weg) LPL: Lipoprotein-Lipase

16 Lipidversorgung der Zellen durch die Leber (Endogener Weg)

17 Chylomicron Remnants: gebildet aus Chylomicron. LDL gebildet aus VLDL und anschließend katabolisiert.

18 HDL-Stoffwechsel und Cholesterinrücktransport

19 HDL wird vom Darm und Leber ausgeschieden und erhält während des Metabolismus von triglyceridreichen Lipoproteinen zusätzliche Komponenten

20 LDL KATABOLISMUS, LDL REZEPTOR BROWN, GOLDSTEIN, 1985

21 Lp(a) ein Dimer, LDL-ähnliches Molekül (187 und 662 kda), Apo (a) an Apo B-100 durch Disulfidbrücken gebunden Apo (a) strukturell homolog zu Plasminogen (Zymogen von Plasmin, Plasmin spaltet Fibrin) THR LYS Umtausch Kompetitive Auswirkungen von Plasminogen, keine proteolytische Aktivität bindet Makrophagen, starke atherogene und thrombogene Aktivität Der Stoffwechsel ist unabhängig von LDL, trotz der Ähnlichkeit Lipidsenker haben keinen Einfluss Akute-Phase-Protein, stimuliert IL-6 starke Risikofaktor für CHD Ereignisse

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23 Störungen des Lipoproteinstoffwechels Hyperlipidämien: primär, sekundär Atherombildung

24 Fredrickson s classification

25 Primäre Hyperlipidämie Hoher Cholesterinspiegel mit normaler TG Hoher Cholesterinspiegel und hoher TG Umfasst primäre schwere hypertg Normales Cholesterin und hoher TG

26 Primäre Fettstoffwechselstörungen

27 Hereditäre Ursachen der Hyperlipämie Familiäre Hypercholesterinämie Codominante genetische Störung, tritt in heterozygoter Form auf Tritt bei 1 von 500 Individuen auf Mutation in LDL-Rezeptor, dies führt zu erhöhte Werte an LDL- Konzentration bei der Geburt und während des gesamten Lebens Hohes Risiko für Atherosklerose, Sehnen-Xanthome (75% der Patienten), tuberöse Xanthome und Xanthelasmen der Augen. Familiäre kombinierter Hyperlipidämie Autosomal dominant Erhöhte Sekretion von VLDL Dysbetalipoproteinämie Beeinflusst 1: Eine Bindungsdefekt-form von Apo E2 (eine wichtige Rolle beim Katabolismus von Chylomicron und VLDL spielt) Erhöhtes Risiko für Atherosklerose, periphere Gefäßerkrankung Tuberöse Xanthome, striae palmaris

28 Sekundäre Ursachen der Hyperlipämie Alkohol Diät Hypothyreose Nephrotisches Syndrom Anorexia nervosa Obstruktive Lebererkrankung Steatose Diabetes Mellitus Schwangerschaft Akute Hepatitis Systemischer Lupus erythematodes AIDS (Proteasehemmer)

29 Zustand Überwiegend erhöhte Lipide Cholesterin Triglyceride HDL Obesitas N oder Starker Alkoholkonsum N Diabetes Mellitus N oder Hypothyreosis N oder / N Nephrosis syndroma Chronische Niereninsuffizienz N oder Cholestasis N N

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31 Einflussgrößen der Fettstoffwechseldiagnostik Biologische Einflussgrößen Alter, Geschlecht, intraindividuelle Variabilität Lebensstilfaktoren Diät, Übergewicht, Rauchen, Alkohol, Koffein, körperliches Training, Stress, Klinische Einflussgrößen Sekundäre Krankheiten: Hypothyreose, Diabetes mellitus, Hypophyseninsuffizienz, Porphyrie, nephrotisches Syndrom, Niereninsuffizienz, Gallenwegserkrankungen mit Cholestase, Morbus Gaucher, Glykogen-Speicherkrankheiten, Morbus Tay-Sachs, Verbrennungen, Infektionen, Myokardinfarkt etc. Medikamente: Diuretika, beta-blocker, Sexualhormone, Immunosuppresiva, Chemotherapeutika etc. Schwangerschaft

32 Einflußfaktoren auf die Plasmalipoproteine Einflußfaktoren HDL-Cholesterin LDL-Cholesterin Triglyceride Geschlecht Mann > Frau Mann = Frau Frau < Mann Alter leicht bei Frauen Hoher P/S Anteil oder oder Körperliche Arbeit Obesitas Alkohol Exogene Östrogene

33 Routineuntersuchungen der Fettstoffwechseldiagnostik Gesamtcholesterin Triglyceride LDL-C HDL-C Lipoprotein (a)

34 Wenn die Lipid-Panel zu überprüfen Zwei verschiedene Empfehlungen Adult Treatment Panel (ATP III) of the National Cholesterol Education Program (NCEP) - Beginnend im Alter von 20: erhalten ein Fasten (9 bis 12 Stunden) Serum-Lipid-Profil bestehend aus Gesamt-Cholesterin, LDL, HDL und Triglyceride - Wiederholen Sie alle 5 Jahre auf akzeptable Werte United States Preventative Services Task Force - Frauen im Alter von 45 Jahren und älter und Männer im Alter von 35 Jahren und älter unterziehen mit Gesamt CHOL und HDL- Cholesterin alle 5 Jahre. - Wenn Gesamt-Cholesterin> 4.9 oder HDL <1.0, dann ein Fasting Panel erhalten werden sollte - Cholesterin-Screening sollte bei 20 Jahren beginnen bei Patienten mit einer Geschichte von mehreren kardiovaskulären Risikofaktoren, Diabetes, oder Familienanamnese mit entweder erhöhten CHOL oder vorzeitigen Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

35 Es gibt viele Möglichkeiten die Lipidanomalien zu klassifizieren: Fredrickson's Klassifizierung Zugrundeliegende Pathophysiologie / Biochemie Plasma-Lipidbild Erhöhte CHOL Erhöhte TG Erhöhte CHOL & TG Primäre oder Sekundäre Hyperlipidämie Primäre oder sekundäre Prävention Herz-Kreislauf-oder Pankreatitis Vorsorge

36 Der metabolische Symptomkomplex Prätrombotischer Zustand ( Fibrinogen, VIIa Faktor, Fibrinolytische Aktivität) Triglyzeridspiegel Hyperuricaemie Insulinresistenz Hyperinsulinaemie sd LDL- Cholesterin Hypertonie Microalbuminurie Abdominale Gewichtszunhame Gestörte Glukosetoleranz DM Typ II. HDL-Cholesterin

37 Metabolisches Syndrom: Kriterien der International Diabetes Foundation Adipositas: bei Männern ein Taillenumfang 94 cm, bei Frauen 80 cm Kommen zu diesem Leitfaktor noch mindestens zwei der Risikofaktoren: Nüchternblutzuckerwerte von > 100 mg/dl (> 5,6 mmol/l) oder diagnostizierter Diabetes mellitus, erhöhte Triglyceride > 150 mg/dl (> 1,7 mmol/l) oder bereits eingeleitete Therapie zur Senkung der Triglyceride, niedriges HDL-Cholesterol: < 40 mg/dl (< 1,05 mmol/l) bei Männern und < 50 mg/dl (< 1,25 mmol/l) bei Frauen oder bereits eingeleitete Therapie zur Erhöhung des HDL Bluthochdruck (ab > 130 mmhg systolisch und > 85 mmhg diastolisch) oder bereits behandelte Hypertonie

38 Die Prävalenz der familiären Lipoprotein- Abweichungen (%) bei einer früh entstehenden ischämischen Herzerkrankung niedriges HDL 39.2 hohes TG 22.5 Lp(a) Überschuß 18.6 hohes LDL 10.8 normal 23.5 Heutzutage ist ein niedriger HDL- Cholesterinspiegel die häufigste Lipidabweichung, nicht der des LDL- Cholesterins.

39 Cumulative incidence of CHD and all-cause mortality Das Triglyzerid als Risikofaktor für eine ischämische Herzerkrankung (Copenhagen Male Study) 11.5% % % 2 N=2906; 8 years 0 < 0.8 (n=982) (n=973) >1.1 (n=951) Triglyceride level (mmol/l) Evidence from the >< >8-year Copenhagen Male Study involving 2906 men further substantiated that triglyceride levels were independently related to increased CHD risk. The relation between triglycerides and CHD risk was inspite of adjusting for HDL.

40 CHD cases / 1000 in 8 years Ein erhöhter Triglyzeridspiegel: der synergische Risikofaktor TG < 2.3 mmol/l TG > 2.3 mmol/l < >4.9 LDL-C (µmol/l -1 )

41 RISIKO- EINSCHÄTZUNG European Association of Preventive Cardiology Friedewald-Gleichung: LDL = TC HDL- TG/5

42 56-jährige weibliche Patientin Intermittierende Bauchschmerzen Übergewicht (60 68 kg) Postmenopausale Östrogenergänzung Die Beschwerden lindern sich auch nach einer Cholecystectomie nicht. Spasticus colitis? Körpertemperatur: 38.5 C Bei der Aufnahme: Dehydration Blut: Erdbeermixgetränk Natrium 124 mmol/l ( ) Kalium 3.3 mmol/l (3.5-5) Blutzucker 7.3 mmol/l ( ) Bilirubin 31 umol/l (2-19) Harnsäure 482 umol/l ( ) Triglyzerid 77 mmol/l ( ) Cholesterin mmol/l (4-5.6) HDL-Cholesterin 0.31 mmol/l ( ) Amylase (im Serum) 580 U/l (26-100) Diagnose: Familiäre Hypertriglyzeridaemie, mit einer sekundären Bauchspeicheldrüsenentzündung Autosomale rezessive Erkrankung Manifestierung: nur in dem Fall, wenn gleichzeitig auch andere metabolische Zustände auftreten Sind Familienmitglieder betroffen?