Inaugural- Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln

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1 Aus der Kinderchirurgischen Klinik der Kliniken der Stadt Köln ggmbh, Kinderkrankenhaus Akademisches Lehrkrankenhaus für die Universität zu Köln Chefarzt: Professor Dr. med. Dr. med. (NL) Thomas Michael Boemers Ergebnisse der operativen Behandlung des gastroösophagealen Refluxes im Kindesalter unter besonderer Berücksichtigung von Patienten mit Ösophagusatresie Inaugural- Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Philipp Friedrich Alexander Holschneider aus München Promoviert am

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3 Aus der Kinderchirurgischen Klinik der Kliniken der Stadt Köln ggmbh, Kinderkrankenhaus Akademisches Lehrkrankenhaus für die Universität zu Köln Chefarzt: Professor Dr. med. Dr. med. (NL) Thomas Michael Boemers Ergebnisse der operativen Behandlung des gastroösophagealen Refluxes im Kindesalter unter besonderer Berücksichtigung von Patienten mit Ösophagusatresie Inaugural- Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Philipp Friedrich Alexander Holschneider aus München Promoviert am

4 Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln. 2010

5 Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter 1.Berichterstatter: Professor Dr. med. A.M. Holschneider 2.Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. A.H. Hölscher Erklärung: Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes habe ich keine Unterstützungsleistungen erhalten. Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorliegenden Dissertation stehen. Die Arbeit wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt. Köln, den Philipp Holschneider

6 Die dieser Arbeit zugrunde liegenden Daten wurden ohne meine Mitarbeit in der Klinik für Kinderchirurgie der Städtischen Kinderklinik Amsterdamerstraße ermittelt. Die Krankengeschichten wurden von mir selbst ausgewertet. Eventuell notwendige Nachuntersuchungen wurden von Herrn OA Dr. med. R. Engelskirchen oder Dr. med. M. Dübbers durchgeführt. Die im Rahmen einer Nachuntersuchung durchgeführte radiologische Diagnostik wurde von Herrn. Dr. med. M.W. Kellner (Leiter der Abteilung für Kinderradiologie), endoskopische Kontrollen von Herrn Dr. med. M. Dübbers oder Herrn Chefarzt Dr. med. J. Holzki, (Leiter der Abteilung für Kinderanästhesie) vorgenommen. Alle statistischen Berechnungen erfolgten mittels des Statistikprogrammes SPSS V.9 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA ).

7 Meinen Eltern

8 INHALTSVERZEICHNIS 1. Einleitung und Zielsetzung 1 2. Anatomie des Ösophagus 2.1 Embryologie Topographische Anatomie Wandaufbau und Anatomie der gastroösophagealen Übergangszone Innervation Motorik Gefäßversorgung Lymphabfluß Physiologische Schutzmechanismen des Ösophagus 3.1 Überblick Clearance Kauen und Speichelfluß Peristaltik Gravitationskraft Schluckakt Säuresekretion Widerstandsfähigkeit der ösophagealen Tunica mucosa Bedeutung der nervalen Innervation und der Rezeptoren des Ösophagus Zwerchfell Phrenoösophageale Membran (PEM) Ösophagogastrischer Winkel: His scher-winkel Der untere Ösophagussphinkter (UÖS) Pathophysiologie des gastroösophagealen Refluxes (GÖR) 4.1 Hiatushernie Magenvolumen und Magenentleerung Kardiainsuffizienz und TLESRs Magensäure 30

9 4.5 Intraabdomineller Druck Genetische Faktoren und Umweltfaktoren Mit GÖR assoziierte Krankheiten (GERD) 5.1 GERD und respiratorische Krankheiten GERD bei Hiatushernien GERD bei Patienten mit Ösophagusatresie GERD bei Kinder mit Zerebralparese (CP) Barrett Ösophagus Klinik und Befund des gastroösophagealen Refluxes 6.1 Klinische Beschwerden, Symptomatik Diagnostische Verfahren Bildgebende Verfahren Endoskopie, Histologie ph-metrie Tc-Schwefelkolloid Szintigraphie Manometrie des Ösophagus Therapieoptionen 7.1 Konservative Therapie Operative Therapie Fundoplikatio nach Nissen- Rossetti Semifundoplikationes Semifundoplikatio nach Thal / Dor Semifundoplikatio nach Toupet Semifundoplikatio nach Boix- Ochoa Retroösophageale Hiatusplastik mit Gastropexie nach Hecker Laparoskopische Fundoplikatio Endoskopische transösophageale Refluxkorrektur Mögliche Komplikationen nach Fundoplikatio 8.1 Manschetteninsuffizienz/ Refluxrezidiv Stenose/ Dysphagie 70

10 8.3 Blow Out Phänomen Stenose der Ösophagusanastomose Früh- und Spät- Dumping-Syndrom Eigene Nachuntersuchungsergebnisse 9.1 Allgemeines Eigenes Patientengut und Methodik Patientenkollektive Präoperative Diagnostik Daten zur Operation Laparoskopisches Vorgehen in der Chirurgischen Klinik der Kinderklinik der Städtischen Kliniken Köln ggmbh Ergebnisse Intra- und postoperative Komplikationen Refluxrezidiv und Dysphagie Komplikationsrate im Hinblick auf die Operationsmethode Einzelheiten der Operationstechnik: Die doppelte Nahtreihe Auswirkung einer Pyloroplastik/ -myotomie auf ein postoperatives Dumping-Syndrom Histologie/ Barrett Ösophagus Diskussion 10.1 Allgemeine Pathogenese Präoperative Symptome Postoperative Symptome Konservative Therapie Operative Therapie Die offene Fundoplikatio bei Kindern in der Literatur Die laparoskopische Fundoplikatio bei Kindern in der Literatur Ergebnisse der laparoskopischen Fundoplikatio bei Erwachsenen in der Literatur Vergleich der laparoskopischen mit der offenen Fundoplikatio bei Erwachsenen in der Literatur 104

11 Vergleich der laparoskopischen Hemifundoplikatio mit der 360 Fundoplikatio bei Erwachsenen in der Literatur Komplikationen Refluxrezidive Simultane Pyloroplastik und postoperatives Dumping-Syndrom Barrett Ösophagus bei Kindern Operative Besonderheiten Operatives Vorgehen bei paraösophagealen Hernien Laparoskopisches Vorgehen bei Rezidivoperationen Durchtrennung der Vasae gastricae breves Intraoperative Kalibrierung des Ösophagus Schlussfolgerung Zusammenfassung Literaturverzeichnis Erklärung über die Vorabveröffentlichung von Ergebnissen Glossar Anhang/ Fragebogen Lebenslauf 166

12 Abkürzungsverzeichnis ÖA: Ösophagusatresie CP: cerebral paresis (Zerebralparese) LES:lower esophageal sphincter UÖS: unterer Ösophagus Sphinkter UES: upper esophageal sphincter OÖS: oberer Ösophagus Sphinkter GERD: gastroesophageal reflux disease GÖR: gastroösophagealer Reflux TLESR: transient lower esophageal sphincter relaxation CELLO: cylindric epithelium lining of lower esophagus SSB: short segment of Barrett LSB: long segment of Barrett IEN: intraepitheliale Neoplasie HRQL: health related Quality of Life GIQLI: gastrointestinal Quality of Life Index (siehe Glossar SF 36) Lsk.: Laparoskopie/ laparoskopisch Lap.: Laparotomie/ laparotomisch PPI: Protonenpumpeninhibitor J.: Jahr Mon.: Monat ZwHe: Zwerchfellhernie LNF: laparoskopische Nissen Fundoplikatio ONF: offene Nissen Fundoplikatio

13 1. Einleitung und Zielsetzung Der gastroösophageale Reflux (im Folgenden GÖR genannt) ist eine im Säuglings- und Kindesalter häufige Erkrankung. Aufgrund der Unreife des Verschlussmechanismus der Kardia ist er zunächst physiologisch, führt jedoch unbehandelt zu einer schweren Refluxösophagitis mit einer peptischen Stenose. Die Therapie ist zunächst konservativ. Führt eine diätetische oder medikamentöse Behandlung jedoch nach mehrmonatiger konsequenter Durchführung nicht zum Erfolg, ist ein operatives Vorgehen zu erwägen. Hierbei gilt die Fundoplikatio, d.h. die Manschettenbildung des Magenfundus um die intraabdominelle Speiseröhre mit gleichzeitiger Einengung des Hiatus oesophagei, als Standardverfahren. Bis vor wenigen Jahren wurde die Fundoplikatio ausschließlich im Rahmen einer Laparotomie durchgeführt. Oft wurde dabei gleichzeitig eine Pyloromyotomie oder sogar eine Pyloroplastik vorgenommen, um einen besseren Abstrom des Mageninhaltes zu ermöglichen und so einen erhöhten postoperativen Druck auf die Magenmanschette zu verhindern. Dieser erhöhte Druck, so glaubte man, könnte für die beobachteten Rezidive verantwortlich sein. In neuerer Zeit wird die Fundoplikatio fast ausschließlich laparoskopisch vorgenommen, da die Vorteile wie kürzere Krankenhausverweildauer, geringere Kosten und besonders eine schmerzärmere postoperative Phase mit früherem Nahrungsaufbau und schnellerer Wundheilung in vielen Studien nachgewiesen werden konnten. Die simultane Drainageoperation des Pylorus wurde zudem in Frage gestellt. Bis heute blieben jedoch viele Fragen gerade in Bezug auf das Kindesalter offen, die mit Hilfe dieser Arbeit beantworten werden sollen: Wie hoch ist die intra- und postoperative Komplikationsrate im Kindesalter? (Kapitel 9.6.1) Wie hoch ist die Rezidivhäufigkeit? (Kapitel 9.6.2) Besteht dabei ein Unterschied zwischen angeborenen, zu einem Reflux führenden Ursachen wie einer Ösophagusatresie, einer Zwerchfellhernie oder Fehllagen des Magens und erworbenen Refluxformen, z.b. bei frühkindlichem Hirnschaden? (Kapitel 9.6.2) Hierauf wurde in der bisherigen Literatur fast nie angegangen. Die Korrelation der Häufigkeit eines Refluxrezidives zur Grundkrankeit wurde so, zumindest im Kindesalter, nicht berücksichtigt. Gibt es ferner einen Zusammenhang zwischen der dem individuellen GÖR (gastroösophagealen Reflux) zugrunde liegenden Erkrankung und der gewählten Therapieform? (Kapitel 9.6.3) 1

14 Welche Schritte sind bei der Fundoplikatio zur Rezidivvermeidung unabdingbar und auf welche kann verzichtet werden? Ist z.b. eine doppelte Naht der Manschette von Vorteil oder birgt dies die Gefahr einer Einengung? (Kapitel 9.6.4) Können Pyloromyotomie oder Pyloroplastik die Dysphagierate einer Fundoplikatio wirklich senken oder sind sie im Hinblick auf ein postoperatives Dumping-Syndrom eher gefährlich? (Kapitel 9.6.5) Das Ziel dieser Arbeit ist es die o.g. Fragen durch Auswertung der eigenen Krankengeschichten sowie aufgrund einer Fragebogenerhebung auch des Krankengutes der Elternorganisation KEKS e.v. zu beantworten. Falls Nachuntersuchungen in besonderen Fällen notwendig erschienen, wurden diese durch Herrn OA Dr. Dübbers oder Herrn OA Dr. Engelskirchen durchgeführt. Darüber hinaus ergeben sich jedoch Fragen, die anhand der erhobenen Daten nicht oder nur unzureichend beantwortet werden konnten. Folgende Fragen wurden mit Hilfe eines Literaturstudiums zu beantworten versucht: Auf welchem Stand befindet sich die laparoskopische Fundoplikatio im Kindesalter im Vergleich zum Erwachsenen? (Kapitel ) Gibt es Unterschiede zwischen der offenen und der laparoskopischen Nissen Fundoplikatio hinsichtlich Resultat, Rezidiv und Komplikationsrate? (Kapitel ) Ist einer Hemifundoplikatio diesbezüglich der Vorzug gegenüber einer 360 Fundoplikatio zu geben? (Kapitel ) Welche Therapie des Refluxrezidivs ist die richtige? (Kapitel ) Wann ist eine Pylorusdrainage in Form einer Pyloroplastik oder Pyloromyotomie indiziert? (Kapitel ) Wie häufig ist ein Barrett Ösophagus im Kindesalter und wie verläuft er? (Kapitel ) Bezüglich einer Laparotomie bzw. einer laparoskopischen Technik ergeben sich weitere Fragen: Ist die laparoskopische Versorgung einer großen paraösophagealen Hernie möglich oder sollte primär laparotomiert werden? (Kapitel ) Sollte eine Refundoplikatio laparoskopisch oder primär konventionell laparotomisch erfolgen? (Kapitel ) In der Literatur werden wiederholt Präparationsdetails betont. Diese wurden mit Hilfe des Literaturstudiums und der eigenen Erfahrung aufgearbeitet: 2

15 Wie sinnvoll ist die erweiterte Durchtrennung der vasa gastricae breves? (Kapitel ) Gibt es Richtlinien zur notwendigen Weite der Magenmanschette? Kapitel ) Die Daten der Fundoplikatio in der Literatur werden in der vorliegenden Arbeit den Ergebnissen der offenen Fundoplikatio in der Kinderchirurgischen Klinik der Städtischen Kliniken Köln ggmbh im Zeitraum von Direktor Prof. Dr. med. Dr. med (NL) T.M. Boemers (ehem. Direktor Prof. Dr. med. Alexander M. Holschneider) gegenübergestellt. Die vorliegende Studie dient als Basis für einen späteren Vergleich mit der laparoskopischen Fundoplikatio, die seit 2000 allmählich die offene Fundoplikatio ersetzte. Ich möchte an dieser Stelle besonders auf die Mitarbeit der Elternorganisation KEKS e.v. (Kreis für Eltern von Kindern mit Speiseröhrenmissbildungen) an der vorliegenden Studie hinweisen, welche besonders die Beurteilung von Langzeitergebnissen bei Kindern mit Ösophagusatresie ermöglichte. 3

16 2. Anatomie des Ösophagus 2.1 Embryologie Im Mesenchym des embryonalen Mediastinums entsteht durch eine allmählich eintretende Faltung des Dottersacks und Bildung eines Körperzylinders das Intestinalrohr. Das embryonale Verdauungssystem teilt sich in Vorder-, Mittel- und Hinterdarm. Aus dem ursprünglich sehr einheitlichen Vorderdarm entstehen der Pharynx, der Ösophagus, die Trachea und die Lungen sowie Magen und Duodenum mit Anhangsdrüsen. Der spätere Ösophagus entwickelt sich dabei durch Längenwachstum des tubulären Abschnitts zwischen Pharynx und Magen. Während der vierten Woche kommt es zu einer Vertiefung an der ventralen Wand dieses Abschnittes, die man als laryngotracheale Rinne bezeichnet. Die zunächst kurze Anlage des Ösophagus erstreckt sich vom Abgang des Lungendivertikels bis zu der spindelförmigen, seitlich plattgedrückten Erweiterung des Darmrohres, aus der der Magen entsteht und die sich längs seiner dorsalen Kante zur großen Kurvatur erweitert. Mit dem Deszensus des Herzens und der Lungen verlängert sie sich jedoch beträchtlich. Der Muskelmantel entwickelt sich aus dem umgebenden Mesenchym. 2.2 Topographische Anatomie Der Ösophagus ist beim Neugeborenen ein 10-11cm langer muskulärer Schlauch (132), dessen Lumendurchmesser je nach Kontraktionszustand seiner Tunica muscularis, dem Alter und der individuellen Beschaffenheit unterschiedlich groß ist. Man unterteilt den Ösophagus in drei Abschnitte, abhängig von der Körperhöhle, in der er lokalisiert ist: die pars cervicalis, die pars thoracalis und die pars abdominalis, wobei jeder Abschnitt eine Einengung des Lumens, auch Ösophagusenge genannt, enthält. Die obere Enge, auch als Ösophagusmund bezeichnet, wird durch den M cricopharyngeus, die mittlere durch Überkreuzung des linken Hauptbronchus und der Aorta, die untere Enge durch den unteren Ösophagussphinkter im Hiatus oesophagei des Zwerchfells gebildet. Beim Erwachsenen liegt der Beginn des Ösophagus auf Höhe des Halswirbels und sein Ende ca. 1.4cm unterhalb des Zwerchfells. Um Befunde im Ösophagus genau lokalisieren und bezeichnen zu können, hat es sich eingebürgert, diese entweder anhand von auf gleicher Höhe liegender Strukturen oder als Entfernung von den Schneidezähnen anzugeben. Beim Erwachsenen beträgt die Distanz von den Zähnen zum Ringknorpel ca. 15cm, bis zur trachealen Bifurkation ca. 25 cm und bis zur Kardia ca cm. Seine Länge misst von seinem Ansatz am Cartilago cricoidea bis zur Kardia, etwa 22-28cm (174). 4

17 Die Speiseröhre liegt weitgehend beweglich im hinteren Mediastinum und wird nur am oberen Ende durch den Ansatz am Ringknorpel und am unteren Ende durch die Kardia direkt stabilisiert. Die Bewegungsfreiheit der Kardia wird durch faserige Verbindungen zu den Ligg. gastrosplenicum et hepatogastricum sowie durch die Einmündung des truncus coeliacus in die nah an der Kardia im Crus laterale des Zwerchfells verlaufende Aorta eingeschränkt. Eine weitere lockere Anheftung besteht an der trachealen Bifurkation durch die Musculi bronchooesophagei und pleurooesophagei sowie am Hiatus oesophagei durch die 4-5cm lange phrenoösophageale Membran. Sie besteht aus der Verlängerung der Fascia thoracica und der aus der Fascia transversalis entspringenden Fascia inferior. Diese auch Laimers phrenoösophageale Faszie oder Allison- Membran genannte Struktur inseriert kaudal und kranial zwischen den ösophagealen Muskelbündeln und dem Magenfundus. Die relative Mobilität im Hiatus oesophagei wird durch in der Membran locker eingelagertes Bindegewebe und den überwiegenden Anteil an elastischen Fasern gewährleistet. Die Membrana phrenicooesophagealis trennt den Ösophagus gleitend vom Diaphragma. Sie hängt mit den Fasciae diaphragmaticae superior et inferior sowie mit der Pleura parietale und dem parietalen Peritoneum zusammen. 2.3 Wandaufbau und Anatomie der gastroösophagealen Übergangszone Die Wandschichtung des Ösophagus entspricht der des restlichen Darmes mit Tunica mucosa, Tunica submucosa, Tunica muscularis und Tunica adventitia; eine Tunica serosa fehlt. Auf die Tunica mucosa wird weiter unten näher eingegangen. Die Tunica submucosa enthält wie der restliche Darmtrakt ein in der ganzen Breite dreidimensionales Nervengeflecht, den Plexus submucosus oder Meissnerschen Plexus. Der Plexus submucosus steuert überwiegend die Sekretion und dient der Weiterleitung der neuronalen Erregung der Darmwand an den Plexus myentericus. Die Tunica muscularis besteht aus zwei sich senkrecht kreuzenden Muskelbündeln der inneren zirkulären und der äußeren longitudinalen Schicht. Zwischen den beiden Schichten liegt der Plexus myentericus oder Auerbach`sche Plexus, der vor allem die Motorik steuert. Der Plexus myentericus ist im oberen Drittel schlechter ausgebildet als im restlichen Teil des Ösophagus. Im proximalen Drittel des Ösophagus findet sich ausnahmslos quergestreifte Muskulatur, die nach distal hin, beginnend mit der zirkulären Muskelschicht, in glatte Muskulatur übergeht. Die äußere, parallel zur Längsachse verlaufende Muskellage überzieht mit langen Faserbündeln den gesamten Ösophagus. Sie entspringt zum Teil von der dorsalen Fläche des Ringknorpels, teils schließt sie sich auf Höhe des Cornu inferior des cartilago thyreoidea dem M. constrictor pharyngis inferior von lateral her an und zieht längs 5

18 nach kaudal. Nach Durchtritt durch das Diaphragma teilen sich die Faserbündel nach ventral und dorsal auf und verlaufen an den Seitenwänden des Magens horizontal zu seiner Achse auf die große Kurvatur hin. Die innere, zirkulär verlaufende Muskelschicht bedeckt mit kurzen, fast das ganze Lumen umschließenden Muskelbündeln ebenfalls den gesamten Ösophagus. Sie verläuft gleichmäßig nach kaudal, verdickt sich schließlich 2-3cm oberhalb des Ostium cardiacum ventriculi und teilt sich im Bereich der gastroösophagealen Übergangszone in lange und kurze Faserbündel mit entgegengesetzter Ausrichtung (176). Man spricht dabei von schrägen (Muskel-) Fasern (fibrae obliquae) und muskulären Spangen (s.u. und Abb. 1 und 2). Abb. 1 Verlauf einer zirkulären Kontraktion des gastroösophagealen Übergangs. Normalerweise befindet sich diese Muskulatur in kontrahiertem Zustand. Aus Liebermann-Meffert D.: Chirurgische Anatomie des ösophagogastralen Übergangssegments (176) Der Bereich zwischen Ösophagus und Magen wird heute in der Literatur als ösophagogastrales Übergangssegment, im englischen Sprachgebrauch als gastroesophageal oder esophagogastric junction gebraucht. Es handelt sich um ein etwa 1-2cm langes Endsegment des Ösophagus, dessen kaudale Begrenzung schräg gestellt ist und ringförmig abschließt. Die frühere Bezeichnung Kardia geht laut Lewis (172) auf Galen zurück, den auch schon Hieronymus Fabricius ab Aquapendente ( ) (100) zitiert. Galen beschrieb damit die 6

19 Tatsache, dass bei Beschwerden in der umschriebenen Region ähnliche Symptome auftreten können wie bei einer kardialen Erkrankung. Die englische Sprache wird dieser Tatsache mit dem Wort heartburn als Bezeichnung für das im Deutschen als Sodbrennen bekannte Symptom eines sauren Refluxes gerecht. Die gastroösophageale Übergangszone weist klare Unterschiede zu Ösophagus und Magen auf. In ihrem Bereich geht die Ösophagusschleimhaut in die des Magens über (Z-linie oder Ora serata), wobei die Schleimhaut des Magenmundes nur Glandulae cardiacae, aber keine Haupt- oder Belegzellen besitzt. Die Glandulae cardiacae produzieren einen alkalischen Schleim, sowie Lysozym. Es enden hier ferner die Längsfalten des Ösophagus und beginnen die Transversalfalten des Magens. Die Muskulatur ist verdickt und verläuft schraubenförmig, d.h. von außen in Längsrichtung nach innen zum Ösophaguslumen hin ziehend, wo sie parallel zu einer schrägen Leitebene endet (277).(Abb. 2) Abb. 2 Längs- und Ringmuskulatur als Verdrillungseinrichtung am terminalen Ösophagusende a,b Einfluß einer Vedrillung auf eine Schraubenkonstruktion. Schematische Darstellung der Anordnung der Muskelbündel im unverdrillte n (links) und im verdrillten (rechts) Zustand. Die Züge der Längsmuskulatur verlaufen nach einer Verdrillung in Pfeilrichtung nicht mehr parallel zur Längsachse des Muskelrohrs. Die in Richtung der Verdrillung absteigenden Ringmuskelbündel (1) ziehen nun flacher als vorher. Die entgegen der Verdrillungsrichtung absteigenden zirkulären Züge verlaufen steiler (2). a: einzelne Muskelbündel b: Bündel der Längsmuskulatur und (gefenstert) der Ringmuskulatur c: System der Tunica muscularis der menschlichen Speis eröhre Aus Frick,H., Leonhardt, H., Starck, D.: Spezielle Anatomie II, 24; 1992, Thieme Verlag (111a) 7

20 Die asymmetrische Muskeldicke in der Übergangszone spiegelt sich wieder in der unteren ösophagealen Hochdruckzone, die ihre größte Ausprägung im dorsolateralen Bereich hat zeigten Stein et al., dass die manometrisch messbare Hochdruckzone des gastroösophagealen Übergangs mit der Umorientierung der Muskelfasern der inneren Muskelschicht korreliert (276). In den vorausgegangenen Studien von Winans (311) und anderen (25,39,275) war die radiale Asymmetrie des unteren Ösophagussphinkters durch Einengungen der Zwerchfellschenkel oder Hiatushernien erklärt worden. Stein et al. (276) konnten jedoch eine radiale und longitudinale Asymmetrie des unteren Ösophagussphinkters (UÖS) in Abwesenheit einer Hiatushernie und während der Endexpiration, also bei vollständiger Entspannung des Diaphragmas, darstellen. Auf der Höhe der Übergangszone teilen sich die zirkulär angeordneten Muskelbündel des Stratum longitudinale in lange und kürze Bündel mit zueinander entgegengesetzter Orientierung. Der eine Teil legt sich als Magenschlinge (gastric sling) um den Magenfundus, formt eine Kerbe im Bereich der Kardia (cardiac notch) und umklammert die Vorder- und Hinterwand des Magens. Der andere Teil behält seine Orientierung bei und umschlingt die kleine Kurvatur mit halbkreisförmigen Muskelspangen (semicircular clasps) über eine Länge von 3 bis 4 cm. Ihre Enden stehen dabei in etwa rechtem Winkel zu den Rändern der Magenschlinge. Über der gesamten Übergangszone sind die Muskelfasern beider Teile in Anzahl und Konzentration erhöht. Es kommt zu einer zwei- bis dreifachen Verstärkung der inneren Muskelschicht mit maximaler Ausprägung im Bereich der in situ dorsolateral gelegenen Einkerbung (276) (Abb. 3). 8

21 Abb. 3 Korrelation zwischen Muskeldicke (links) und 3D manometrischem Druck (rechts) im Bereich des menschlichen gastroösophagealem Übergangs. (Muskeldicke in mm. Radialer Druck im mm Hg) PW Magenhinterwand (posterior gastric wall) GC Große Kurvatur (greater curvature) AW Magenvorderwand (anterior gastric wall) LC Kleine Kurvatur (lesser curvature) Aus Stein et al.: Three- dimensional pressure image and muscular structure of the human lower esophageal sphincter (276) 2.4 Innervation Die nervale Innervation des Ösophagus erfolgt durch zwei unterschiedliche Systeme. So wird die quergestreifte Muskulatur des oberen Drittels beidseits durch somatomotorische Fasern der Nn. vagi über Rr. oesophagei aus dem N. laryngeus recurrens innerviert, wohingegen die glatte Muskulatur des restlichen Ösophagus sowie die Drüsen der Ösophagusschleimhaut vom autonomen Nervensystem innerviert werden. Die präganglionären sympathischen Fasern stammen dabei aus den thorakalen und den oberen lumbalen Grenzstrangganglien. Die postganglionären Fasern erreichen den Plexus coeliacus über Äste aus dem Truncus sympathicus und über die Nn. splanchnici minor und major. Die präganglionär parasympathischen Fasern stammen aus den Vaguskernen und gelangen mit ihm zu Plexus oesophageus und coeliacus, von wo aus sie weiter zu Plexus submucosus und myentericus ziehen. Viszerosensible Afferenzen von Mechanorezeptoren führen zum Nucleus solitarius und zum Plexus coeliacus. Die Mehrzahl der Reflexe wird jedoch durch die Vielzahl intramuraler Synapsen ausgelöst (s.u.). 9

22 2.5 Motorik Die Motorik des Magen- Darm- Traktes wird von vier Mechanismen gesteuert: 1. Dem basalen elektrischen Rhythmus (BER): Der BER entsteht wahrscheinlich in nicht neuronalen Zellen, den interstitiellen, nach ihrem Erstbeschreiber Cajal benannten, Zellen, die zwischen der Ring- und der Längsmuskulatur liegen. Es handelt sich um spontane, unterschwellige Depolarisationen in einer für den jeweiligen Darmabschnitt typischen Frequenz. Die Frequenz für den Ösophagus ist bisher nicht bekannt, die des Magens beträgt 3 Zyklen/min, die des proximalen Dünndarms 12/min, die des Kolons 6-9/min. Die unterschwellige Depolarisation führt nur unregelmäßig zu einer Kontraktion. Eine Durchtrennung des Plexus myentericus hat keinen Einfluss auf den BER, eine aborale Ausbreitung ist jedoch nicht mehr möglich. Die Kontraktionswellen des BER werden vermutlich durch das Peptid Motilin ausgelöst. Motilinrezeptoren lassen sich durch das Antibiotikum Erythromycin erregen, was seine prokinetischen Eigenschaften erklärt. Dem BER übergeordnet ist das Enterale Nervensystem. Es besteht aus dem Plexus Meissner und dem Plexus Auerbach. Die Zahl seiner Neurone entspricht der des Rückenmarks (2x 10 8 ) Sie lassen sich nach morphologischen und elektrophysiologischen Eigenschaften, sowie nach dem Typ der in ihnen gespeicherten Peptide oder Neurotransmitter unterscheiden. Die Neurone sind in den beiden Plexus dicht miteinander verbunden. Dehnungsafferenzen vom Darmlumen lösen zwei aboral gerichtete Reflexe aus: Eine kurze Erschlaffung der Ringmuskulatur, die VIP- (Vaso- Intestinales Peptid) gesteuert ist und von serotonergen Neuronen vermittelt wird, sowie eine Kontraktion beider Muskelschichten durch cholinerge Neurone, die anhält, solange Dehnungsafferenzen bestehen. Neben dem Regelsystem bestehen vielfältige neurohumorale Einflüsse (Tab. 1). Tab.1 Effekte einiger Hormone und Neurotransmitter am Unteren Ösophagussphinkter Agens/ Hormon Effekt Bombesin Kontraktion Calcitonin gene-related peptide Relaxation Cholezystokonin Biphasisch Dopamin Relaxation (D2) Kontraktion (D1) Galanin Kontraktion Gastric inhibitory polypeptide Relaxation Gastrin Kontraktion Glucagon Relaxation Histamin Kontraktion Motilin Kontraktion Neurotensin Kontraktion NO Relaxation Pancreatic polypeptide Kontraktion 10

23 Fortsetzung Tabelle 1 Agens/ Hormon Effekt PGF2 Kontraktion PGE1,2 Relaxation Progesteron Relaxation Secretin Relaxation Serotonin Kontraktion Somatostatin Kontraktion Substanz P Kontraktion VIP Relaxation Nach Vandenplas Y. und Hassal E.: Mechanisms of gastroesophageal reflux and Gastroesophageal Reflux disease (300) Die Neurovegetative Innervation teilt sich auf in Parasympathikus (PS) und Sympathikus (S). Der Parasympathikus fördert die Motorik und Sekretion über cholinerge, muskarinische Fasern, der Sympathikus übt einen hemmenden Einfluß über noradrenerge Fasern aus, die überwiegend über eine Hemmung der cholinergen Neurotransmission erfolgt. Das autonome Nervensystem wird teils durch autonome viszerale Reflexe, teils durch Stimulation aus dem ZNS gesteuert. Das ZNS als übergeordnetes Zentrum steht mit dem Enteralen Nervensystem (ENS) über das autonome Nervensystem in Verbindung, wobei die viszerosensiblen Afferenzen nur im Falle von Nozizeption das Bewusstsein erreichen. (207) 2.6 Gefäßversorgung Arteriell werden die einzelnen Abschnitte über Rami oesophageales aus der A. thyroidea inferior (oberes Drittel), der Aorta thoracica (mittleres Drittel) und aus der A. gastrica sinistra (unteres Drittel) versorgt, wobei eine Vielzahl submuköser, intramuraler Anastomosen besteht (115). Das venöse Blut fließt über einen in der Mukosa und Submukosa gelegenen Plexus, der als portokavale Anastomose in Verbindung zu den Magenvenen steht, weiter über die Venae oesphageales in die Vena azygos ab. 2.7 Lymphabfluss Der Lymphabfluss erfolgt im oberen Drittel über zervikale, mediastinale, bronchiale und subklavikuläre Lymphknoten, im mittleren und unteren Drittel über Lymphgefäße und Lymphknoten entlang der A. gastrica sinistra und des Truncus coeliacus. 11

24 3. Physiologische Schutzmechanismen des Ösophagus 3.1 Überblick Der Ösophagus verfügt über bestimmte Schutzmechanismen, um die Ausprägung eines Refluxes zu vermindern und um refluxbedingte Schädigungen des Ösophagus zu verhindern bzw. das Refluxrisiko zu senken. Es lassen sich drei Hauptmechanismen unterscheiden, welche die Frequenz und das Ausmaß eines Refluxes bestimmen: 1. Die Clearance des Ösophagus, die sich aus Speichelfluss, Sekretion, Gravitationskraft und Peristaltik zusammensetzt. Sie verringert die Kontaktzeit zwischen Lumeninhalt und Epithel und fördert die Neutralisierung von Säure (126,128,146). 2. Die Beschaffenheit der ösophagealen Mukosa, die eine Barriere zum Schutz vor der Magensäure darstellt. 3. Der untere Ösophagussphinkter (UÖS), der Hiatus oesophagei, sowie der His sche Winkel, welche die Frequenz und das Volumen des Refluxes begrenzen. Abb. 4 Schutzmechanismen des distalen Ösophagus; Aus Hirschowitz B.I.: Pepsin and the Esophagus (131) 12

25 3.2 Clearance Die Mechanismen der Ösophagealen Clearance sind mit Erreichen der 31. Schwangerschaftswoche bereits voll ausgebildet (218). Genauere Daten über den Zeitpunkt, an welchem die kindliche Kardia voll funktionsfähig ist, liegen derzeit nicht vor Kauen und Speichelfluss Das Kauen der Nahrung dient dem Zweck, diese mechanisch zu zerkleinern, um so ihren Transport zu fördern und durch Stimulation parasympathischer Nerven, welche die Sekretion von Speichel sowie Magen- und Pankreassekreten regulieren, die Verdauung vorzubereiten. Das Kauen gewinnt beim Säugling erst mit der Beimischung fester Nahrung an Bedeutung. Der Speichel hat verschiedene Funktionen. Je mehr Speichel gebildet wird, desto leichter passiert die Nahrung den Ösophagus. Bei der Neutralisierung von Säuren und ihrer Eliminierung aus dem Ösophagus spielt der Speichel als geschluckter Bolus eine Rolle. Zur Neutralisierung von 1 ml 0.1 n HCl von ph 1.2 auf 4.0 werden 7 ml Speichel benötigt; Vorraussetzung ist jedoch eine intakte Peristaltik. Die Speichelmenge eines Erwachsenen beträgt etwa ml Speichel pro Tag oder 0.4ml/min, sein ph-wert liegt zwischen alkalisch und sauer mit einem durchschnittlichen Wert von 7.1 bei Erwachsenen (127). Der Speichel besteht aus ca. 99.5% Wasser, vermischt mit Enzymen, doppeltkohlesauren Salzen und epidermalen Wachstumsfaktoren, insbesondere EGF (Epidermal Growth Factor). Die Speichelsekretion nimmt zusammen mit dem unwillkürlichen Schlucken während des Schlafens ab. Reguliert wird die Speichelsekretion und -zusammensetzung ausschließlich durch autonome Reflexe, wobei der Parasympathikus die Bildung eines serösen proteinarmen, der Sympathikus die eines muzinhaltigen viskösen Speichels fördert. Neben Acetylcholin kann therapeutisch auch Cisaprid, ein prokinetischer Serotonin- (5-HT4) Rezeptor- Agonist, das Speichelvolumen um bis zu 51% (150) steigern. Die Rolle der Salivation bezüglich des gastroösophagealen Refluxes wird in der Literatur unterschiedlich diskutiert. So stellten v. Schonfeld et al. (265) einen erniedrigten Speichelfluss bei Patienten mit Ösophagitis fest, Bouchoucha et al. (41) bemerkten bei Patienten mit GÖR und pathologischer 24h-pH-Metrie eine veränderte Zusammensetzung des Speichels mit erniedrigten Konzentrationen von Na2+ und Sialinsäuren bei gleichzeitig erhöhten anorganischen Phosphaten. Zusammen mit einer im gleichen Kollektiv angestiegenen Pufferkapazität schlossen sie daraus auf einen möglichen Adaptionsvorgang bei chronischer Säureexposition. Kao et al. (149) konnten jedoch bei Ratten, deren Speichelsekretion sie um 90% senkten, keine erhöhte Inzidenz für eine Ösophagitis finden. 13

26 3.2.2 Peristaltik Druckmessungen am Pharynx, dem oberen Ösophagussphinkter (OÖS) und im Ösophaguskörper bei Kindern im Alter von einem Monat ergaben identische Ergebnisse bezüglich der Struktur und Ausprägung bei Erwachsenen (64). Höllwarth et al. stellte jedoch eine geringere propulsive Peristaltik im ersten Lebensmonat fest (132). Während der ersten zehn Tage werden nur etwa 60% der Schluckakte in eine propulsive Kontraktionswelle umgesetzt, in den ersten Lebensmonaten normalisiert sich die Rate auf ca. 80%. Früher aufgetretene Funktionsstörungen der Sphinkteren oder der Peristaltik können sich in diesem Zeitraum spontan zurückbilden (279). Die primäre Peristaltik beinhaltet eine gerichtete propulsive Motorik durch eine sequentielle Kontraktionswelle der zirkulären Muskulatur des Ösophagus mit gleichzeitiger schluckreflektorischer Erschlaffung der Sphinkteren. Sie wird zentral ausgelöst durch die Mechanismen des willkürlichen Schluckaktes und vom Schluckzentrum aus (Nucleus ambiguus, dorsaler Vaguskern und motorischer Trigeminuskern) über efferente Fasern des N. Vagus weitergeleitet. Bei der primären Peristaltik ist die Fortpflanzungsgeschwindigkeit proximal, die Amplitude jedoch distal am größten (62). Sie ist bolusunabhängig und kann noch über einen einzelnen erhaltenen Vagusstamm ausgelöst werden (165). Die Fortpflanzungsgeschwindigkeit der primären peristaltischen Welle liegt im ersten Lebensjahr zwischen 0.7 und 4cm/sek (52). Sie verändert sich je nach Ösophagusniveau und Alter. Die Schluckfrequenz beträgt beim Erwachsenen 60-70/h, bei einem ph- Abfall auf 4 steigt sie auf bis zu 197/h an (78), bei Nahrungsaufnahme oder während des Schlafes sinkt sie auf 7/h ab (173). Während der ersten sieben Lebensmonate werden Amplituden von über mmhg gemessen, die Kontraktionsdauer beträgt 2-4 sec., im distalen Ösophagusanteil teilweise 4-8 sec. Niedrige Druckwerte werden 4-6 cm unterhalb des OÖS und im Übergangsbereich zwischen gestreifter und glatter Muskulatur gemessen, die höchsten kommen in den letzten 5 cm des Ösophagus vor. Die normale Dauer einer peristaltischen Welle beträgt 6-8 sec. bei einer Geschwindigkeit von 3-4cm/sec. Im proximalen Teil beträgt sie cm/sec., im mittleren Drittel bis zu 5 cm/sec. und in den letzten 2-3 cm nur noch 2 cm/sec. (81). Die sekundäre Peristaltik ist eine fortschreitende Kontraktion des Ösophaguskörpers, die unabhängig von einem willkürlichen Schluckakt entsteht. Bei lokaler Dehnung der Ösophaguswand, sei es durch einen Bolus oder Refluxinhalt, kommt es zu einer, der primären Peristaltik ähnlichen, propulsiven Kontraktionswelle oberhalb oder auf Höhe der stimulierten Ösophagusebene. Sie wird beim normalen Erwachsenen ab einer Flüssigkeitsmenge von 5 ml ausgelöst (91) und durch sensible Dehnungsrezeptoren an das zentrale Schluckzentrum weitergeleitet, wobei sie durch kurze, nur über den Plexus 14

27 myentericus vermittelte Reflexbögen unterstützt wird. Bei einem ph-wert von unter 4 genügen bereits geringere Mengen um die sekundäre Peristaltik auszulösen. Durch diesen Mechanismus können z.b. feststeckende oder zurückgeflossene Nahrungsreste gelöst und weitertransportiert werden. Im distalen Anteil liegt die Hauptaufgabe darin, den Bolus über die Hochdruckzone hinweg in den Magen zu transportieren. Der zu überwindende Druckgradient liegt dabei zwischen 6 und 10mmHg. Die sekundäre Peristaltik kann experimentell durch Distension des Ösophagus mittels eines Ballonkatheters erzeugt werden. Die tertiäre Peristaltik wird bei Verlust oder Fehlen von Verbindungen zum Schluckzentrum durch das lokale Enterale Nervensystem (254) hervorgerufen (145) und darf nicht verwechselt werden mit der tertiären Kontraktion, die spontan und unabhängig von extrinsischer Innervation, Schluck- oder Refluxvorgängen, mit nicht propulsiven simultanen Kontraktionen auftritt (143,198). Diese sind ineffektiv und kommen überwiegend im distalen Ösophagusdrittel vor. Bei Säuglingen der ersten Lebenswochen und asymptomatischen Jugendlichen macht sie bis zu 25% aller Kontraktionen aus (96,210) Gravitationskraft Die Gravitationskraft fördert vermeintlich ebenfalls den physiologischen Weitertransport der Nahrung und verhindert einen Reflux von Magensäure. Allen et al. (6) fanden jedoch vermehrt ungerichtete oder retrograde Kontraktionen des Ösophagus sowohl in aufrechter, als auch in Rücken- oder Bauchlage, während ein Bolus von 5ml Wasser geschluckt wurde. Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen Sears et al. (266) in Unabhängigkeit von der Konsistenz der Nahrung. Es gibt eine Vielzahl von Studien, die die herkömmliche Meinung, eine aufrechte Position des Kindes von etwa 60 verhindere oder erschwere einen Reflux, widerlegen und das Gegenteil beweisen (221,301). In sitzender Position kommt es sogar zu häufigeren und längeren Refluxepisoden gegenüber einer Bauch- oder Rückenlage (220). Das Anheben des Kopfes in Bauchlage spielt keine Rolle hinsichtlich der Frequenz, Dauer oder Ausprägung eines Refluxes (222). Bei der Auswertung manometrischer oder ph-metrischer Untersuchungsergebnisse spielt der Vermerk über die bei der Untersuchung eingenommene Haltung jedoch eine große Rolle (4,5,195). 15

28 3.2.4 Schluckakt Im Folgenden soll kurz der physiologische Ablauf des Schluckvorganges beschrieben werden: Grundsätzlich kann man eine langsame willkürliche und eine schnelle reflektorische Phase unterscheiden. Eingeleitet wird der Schluckakt durch das Zurückschieben des Nahrungsbolus mit der Zunge gegen den weichen Gaumen. Durch Stimulation von taktilen und propriozeptiven Afferenzen wird nun der Schluckreflex ausgelöst. Die afferenten Impulse gelangen vom Kehlkopf über den R. internus des N. laryngeus superior und über die Rami pharyngei des N. glossopharyngeus zum Schluckzentrum in der Medulla oblongata. Die efferenten Impulse für die sich anschließenden koordinierten Aktionen von über 20 Muskeln in Gaumen und Zunge werden über die Nn. trigeminus, facialis, glossopharyngeus und. hypoglossus geleitet (Abb. 5). Abb. 5 Zentrale Steuerung des Schluckaktes; Aus N.E. Diamant: Physiology of Esophageal Motor Funktion (81) Der Schluckakt lässt sich in drei Phasen gliedern: Die Vorbereitungsphase, in der durch willkürliche Bewegungen der Reflex ausgelöst wird (s.o.), die bucco-pharyngeale Phase, die zu einem vollständigen Verschluß des Nasen-Rachen-Raums sowie der Glottis führt und die ösophageale Phase, auf die hier näher eingegangen werden soll. Der Ablauf des Schluckaktes verläuft ab der pharyngealen Phase nach dem Alles oder nichts Prinzip. Durch den Druckanstieg im Rachenraum (Kontraktion der Schlund- und Gaumenmuskeln) wird der Bolus in den Ösophagus transportiert. Der obere Ösophagussphinkter (M. cricopharyngeus) 16

29 weist einen Ruhetonus von ca. 40 mmhg auf. Er erschlafft bereits bevor der Bolus den Pharynx passiert hat und schließt sich nach Boluspassage mit dreifach erhöhtem Ruhetonus. Der weitere aborale Transport des Bolus erfolgt mittels aboral gerichteter primärer Peristaltik. Eine progressive zirkuläre Muskelkontraktion vom oberen quergestreiften Anteil des Ösophagus direkt unterhalb des OÖS sowie der glatten Ring- und Längsmuskulatur transportiert den geschluckten Bolus über den relaxierten UÖS in den Magen. Dabei verkürzt sich der gesamte Ösophagus durch Kontraktion seiner Längsmuskulatur um etwa 10% (85) Säuresekretion Entgegen früherer Annahmen geht man heute davon aus, dass die eigentliche Aufgabe des Magens nicht die Absorption von Nahrungsbestandteilen ist, sondern vielmehr die Bildung eines weitgehend sterilen, die Nahrungsaufnahme vorbereitenden Milieus. Menschen ohne Magen oder mit Achlorhydrie zeigen dementsprechend keinerlei Zeichen einer Malabsorption. Eine Ausnahme stellt in diesem Zusammenhang die pernitiöse Anämie bei Vitamin B12 Mangel aufgrund des nach Gastrektomie fehlenden intrinsic factors dar. Die strukturelle Entwicklung des Magens ist bereits mit Wochen GA (Gestationsalter) abgeschlossen. Zu diesem Zeitpunkt finden wir in den Zellen alle zur Nahrungsdigestion notwendigen, funktionellen Komponenten (154,155). Alle Kinder, auch Frühgeborene ab einem Alter von 24 Wochen GA, sind vom ersten Tag der Geburt an in der Lage, einen basalen ph Wert von unter 4.0 zu erzeugen (156). Diese Fähigkeit hängt postpartal jedoch mehr von extrauterinen Faktoren, wie der Ernährung, als vom eigentlichen Gestationsalter ab (135). So ist die exponentielle Zunahme an Volumen und basaler Säuresekretion (116) in den ersten Lebenswochen kein Zeichen zunehmender Reife, sondern lediglich die Folge einer Stimulation durch das Stillen. Mit zunehmendem Alter und Gewicht kommt es zu einer erhöhten Masse an Parietalzellen, die als indirektes Maß für die tatsächliche Säureproduktion gelten kann (67,116). Ab der 24. Lebenswoche zeigt sich mit einem maximalen Säure- Output von 0.2 meq/h pro kg Körpergewicht bereits eine ähnliche Säuresekretion wie bei älteren Kindern oder Erwachsenen (42). Die maximale Säureproduktion kann dabei nach direkter Stimulation der Parietalzellen z.b. durch Betazol gemessen werden (Tab. 2). 17

30 Tab.2 Magensäuresekretion bei Kleinkindern und Kindern Mean age Volume (ml/h) Mean titratable acid (meq/h) Mean acid output (meq/kg/h) 1 day weeks weeks weeks weeks > 4-9 years > 12 years to adults Nach J.T. Boyle: Acid secretion from birth to adulthood (42) Der physiologische Reiz für eine Säuresekretion ist die Nahrung. Man unterscheidet dabei die zephale, gastrale und die intestinale Phase. Während der zephalen Phase können bereits der Anblick, Geruch, Geschmack oder lediglich ein Gedanke an Nahrung zu einer vermehrten Säuresekretion führen. Die Stimulation durch Magendehnung und chemische Reize wie Aminosäuren, Proteinabbauprodukte, Koffein und Alkohol steht bei der gastralen Phase im Vordergrund. Die Säuresekretion während der intestinalen Phase wird ebenfalls über Dehnungsreize und Proteinabbauprodukte stimuliert. Sie wird dabei über negative Rückkopplungen getriggert, die eine postprandiale Hypersekretion verhindern (s.u.). Die Produktion von Magensäure wird von verschiedenen Faktoren gesteuert. Man unterscheidet dabei endokrine, neurokrine und parakrine Mechanismen (312). Vorrangig sind dabei die folgenden Transmitter: Neurokrin: Acetylcholin, das aus vagalen Neuronen freigesetzt wird und über muskarinerge M1 Rezeptoren direkt die H+ Produktion fördert sowie indirekt über GRP (Gastrin- Releasing- Peptide)- Neurone eine Gastrinfreisetzung bewirkt. Endokrin: Gastrin, wird von den G- Zellen des Magenantrums gebildet und stimuliert zum einen direkt die H+ Produktion, zum anderen indirekt über eine vermehrte Histaminfreisetzung. Parakrin: Histamin, das von ECL- Zellen (Enterochromaffin- like- cells) und in der Mukosa des Magens lokalisierten Mastzellen sezerniert wird und an H2- Histaminrezeptoren der Parietalzellen gebunden wird. Dies bewirkt eine Erhöhung des intrazellulären camps (cyklisches Adenosinmonophosphat). Sowohl die Stimulation der Parietalzellen durch Gastrin und Acetylcholin mit Erhöhung des intrazellulären Calciumspiegels, als auch durch Histamin mit Steigerung des camp Anteils in der Zelle, führt zu einer Aktivierung der H+/ K+ ATPase (= Protonenpumpe) mit vermehrter Sezernierung von H+ in das Magenlumen. Ein Abfall des ph- Wertes im Magen auf unter 3 bewirkt jedoch die Freisetzung von Somatostatin, welches die Freisetzung von Gastrin und Histamin hemmt und zusätzlich 18

31 direkt zu einer verminderten Säuresekretion in den Parietalzellen führt. Als Schutzmechanismen vor einer Hypersekretion stehen im weiteren folgende Inhibitoren zur Vefügung: Sekretin, das im Dünndarm gebildet wird, SIH (Somatotropin-Inhibitory Hormone= Somatostatin), Prostaglandine wie PG-E2 und PG-I2, TGF-alpha, Neurotensin, Gastric-Inhibitory Peptide (GIP), Adenosin und Cholezystokinin (42). Zusätzlich besteht eine direkte negative Rückkopplung zwischen der intraluminalen H+- Konzentration und der H+/K+ ATPase. 3.3 Die Widerstandsfähigkeit der ösophagealen Tunica mucosa Die Widerstandfähigkeit des Ösophagus gegen zurückgeflossene Magensäure beruht auf einer Vielzahl von Mechanismen. Sie lassen sich grob in präepitheliale, epitheliale und postepitheliale Faktoren einteilen. Die präepithelialen Abwehrmechanismen sind überwiegend mechanischer Natur und schützen nur wenig vor Magensäure. Zu ihnen gehört die muköse Schleimschicht, die intraluminale Bikarbonatkonzentration, sowie der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) (185). Der von den Nebenzellen des Magens und den Becherzellen des Dünndarms gebildete muköse Schleim bildet einen mm dicken Schutzfilm. Er wird von Pepsinen depolymerisiert und abgebaut. Das vom Epithel sezernierte HCO3- wird wandnah, im Mukusfilm und intraluminal angereichert und bindet puffernd an H+ Ionen. Seine Bildung wird überwiegend von Prostaglandinen gesteuert. Das Epithel des Ösophagus besteht aus einem feuchten, teilweise verhornten, mehrschichtigen Plattenepithel, dass die Außenwelt im Lumen von der Welt des Organismus im Innern trennt (225). Der interzelluläre Zellverbund besteht aus tight junctions und einem interzellulären Zement, der sich je nach Spezies mehr oder weniger aus Lipiden oder Muzinen zusammensetzt. Die tight junctions funktionieren als Kanäle für einzelne Moleküle zwischen den Zellen, die das Lumen mit dem Blut und umgekehrt verbinden. Dabei besteht eine relative Selektivität gegenüber Kationen. Falls H+ in den Kanal eintritt, kommt es zu einer Titration negativ geladener Ionen und damit zu einer umgekehrten Selektivität gegenüber Anionen (224). Basolateral der Zelle ist ein Na+/ H+ Austauschcarrier lokalisiert. Der aktive Transport von Na2+ vom Lumen in die Zelle wird begleitet von dem gleichgerichteten Einströmen seines Anions, meistens Cl-, entlang seines elektrischen Gradienten und einer messbaren Änderung des transmuralen Potentials. Diesen Spannungsunterschied kann man sich bei der Untersuchung von Säure- induzierten Schäden am Ösophagusepithel und bei der Identifizierung von Patienten mit Ösophagitis oder Barrett Ösophagus zu Nutze machen (223,225). Im unteren Abschnitt des Ösophagus nimmt die Anzahl der kontinuierlichen 19

32 tight junctions ab, was eine Rückdiffusion der Säure begünstigt (258). Die Ausprägung von Abwehrmechanismen der ösophagealen Mukosa ist bei jedem Menschen unterschiedlich und unterliegt genetischer Disposition. Prostaglandin E2 macht den Hauptteil der im Ösophagusepithel sezernierten Prostaglandine aus (139) und wird nur bei entzündlichen Prozessen freigesetzt (261). PG E2 und Stickoxid (NO) schützen in geringen und schädigen in hohen Dosen die Mukosa der Speiseröhre (249). Die Ausschüttung von Prostaglandin E2 und Epidermal Growth Factor (EGF) wird durch mechanische (Mastifikation) und chemische (Salzlösung) Reize erhöht, durch HCl und Pepsin jedoch vermindert. Ihre Erhöhung spricht für eine erfolgte Schädigung der Mukosa (185,319). Da Prostaglandin E2 zu einer Verkürzung der Kontraktionsdauer in der Ösophagusmuskulatur führt, könnte es auch selbst einen wichtigen Faktor in der Entstehung oder Entwicklung von Schleimhautschäden darstellen (133,186,187,249,261) Der beobachtete positive Effekt, den eine Therapie mit NSAR (Nicht steroidalen Antirheumatika = unselektiven Hemmern der Cyclooxigenase) auf den Verlauf einer Refluxösophagitis haben kann, beruht dabei wahrscheinlich auf einer Hemmung der Synthese von Prostaglandinen (205). Andere Studien lassen andererseits vermuten, dass die ph- abhängige Permeabilitätserhöhung in der Ösophagusmukosa für HCl und Pepsin durch Acetylsalicylsäure eventuell durch eine PG E2 Co- Therapie aufgehoben werden könnte (171). Letztendlich mitverantwortlich für eine intakte Schleimhaut ist die Durchblutung der Mukosa, die einen schnellen Abtransport von H+ Ionen und einen geregelten Nachschub an HCO3- und Substraten des Energiestoffwechsels gewährleistet. Um trotz bestehender Schutzmechanismen entstandene Schäden zu beseitigen, verfügt die Magenmukosa über folgende Reparaturmechanismen: Innerhalb von ca. 30min werden entstandene Epithellücken durch seitliche Migration der Nachbarzellen geschlossen. Entstandene Zelldefekte können auch durch Zellteilung ersetzt werden. Hierbei wirken EGF, TGF-alpha, IGF-1, Bombesin und Gastrin stimulierend. Bei Zerstörung der Basalmembran kommt es zur Leukozyten- Migration, Phagozytose des abgestorbenen Gewebes, Revaskularisierung durch Angiogenese und somit zur Regeneration und Restitution der Zelle mit Defektverschluss. 20

33 3.4 Bedeutung der nervalen Innervation und der Rezeptoren des Ösophagus Am Ösophagus von Tieren fand man veschiedene Rezeptoren, die man auch beim Menschen vermutet: Mechano-, Chemo-, Thermo- und Osmorezeptoren. Welche genaue Rolle der N. vagus bei der Innervation des Ösophagus spielt, ist immer noch weitgehend ungeklärt. Während seine afferenten Fasern die Signale Capsicain- und Bradykinin- sensitiver Neurone sowie von Dehnungreszeptoren des Ösophagus zentral weiterleiten, beinhalten seine efferenten Neurone die neurale Antwort auf die mechanischen und chemischen Reize des Ösophagus. Weitere sensible Reize des Ösophagus werden über die Hinterhörner Th3- Th12 weitergeleitet. Ihre intraspinale Verschaltung ist wahrscheinlich verantwortlich für die in der Herzregion empfundenen, unspezifischen Schmerzen bei Reizung des Ösophagus oder der gastroösophagealen Übergangszone, die ihr den Namen Kardia gaben. Die Dehnung eines Ösophagusabschnittes führt zur Aktivierung einzelner Afferenzen des N. vagus sowie der Nn. Splanchnici (267). Durch pathologische Vorgänge können Mechano- und Thermorezeptoren zu Nozizeptoren werden. Sie reagieren mit erhöhter Sensibilität auf physiologische Reize, die normalerweise keinen Schmerz verursachen und informieren den Patienten dadurch über entstandene Gewebeschäden. Verschiedene Afferenzen vermitteln unterschiedliche Schmerzsensationen und aktivieren unterschiedliche kortikale Regionen. Beim Menschen wurden bislang zwei verschiedene Schmerzafferenzen gefunden: Die unmyelierten C-Fasern, die einen tiefen brennenden Schmerz und die Delta-A-Fasern, die einen scharfen kurzen Schmerz vermitteln. Wiederholte leichte oder ein besonders starker Schmerzstimulus können beide Fasertypen sensibilisieren, so dass ein normalerweise nicht schmerzhafter Stimulus jetzt als Schmerz empfunden wird. Dies erklärt den oft geringen morphologischen Befund bei Patienten mit ausgeprägter Schmerzsymptomatik (305). Ob die Hyperalgesie des Ösophagus auch zu einer den Reflux verstärkenden Motilitässtörung führt, ist noch ungeklärt. Der Schmerzreiz wird zum Gehirn mittels der Transmitter Calcitonin-gene-Related-Peptide (CCRP) und der Substanz P transportiert (315). Die Substanz P führt lokal zu einer Kontraktion der glatten Muskulatur und Vasodilatation, was zu einer erhöhten Permeabilität der Tunica mucosa führt. Je höher der Gewebeschaden ist, desto mehr Substanz P wird freigesetzt (270). Die Substanz P bewirkt eine Histaminfreisetzung aus den Mastzellen der Alveolen, was zu einem Bronchospasmus führen kann (234) und den chronischen Husten sowie asthmatische Beschwerden bei Patienten mit einem GÖR erklärt. Die Schmerzempfindlichkeit der geschädigten Ösophagusmukosa verhält sich wie die verbrannter Haut. Durch die Zerstörung der Rezeptoren kommt es bei einer höhergradigen Schädigung, z.b. bei hochgradigen rezidivierenden Refluxepisoden, zu einem herabgesetzten Schmerzempfinden, 21