J. Donnerer. Institut f. Exp. und Klin. Pharmakologie, Graz. Interaktionen geordnet nach Arzneimittelgruppen

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1 J. Donnerer Institut f. Exp. und Klin. Pharmakologie, Graz Interaktionen geordnet nach Arzneimittelgruppen 1

2 Alkohol Wirkungen am Zentralnervensystem: grundsätzlich wie ein Narkosemittel, sowohl dämpfende als auch erregende Wirkungen, Rauschzustand, verlangsamte Reaktionszeit, Benommenheit Metabolismus: Enzym ADH Enzym Aldehyddehydrogenase Ethanol Acetaldehyd Acetat (Stoffwechsel) Interaktionen mit Alkohol Alkohol + ZNS-gängige Antihistaminika z.b. Diphenhydramin, Dimenhydrinat + Benzodiazepine, Zolpiden, Zopiclon + Opioide + Barbiturat-Antiepileptika + Antipsychotika/Antidepressiva: Haloperidol, Levomepromazin, Amitryptilin, Maprotilin, Mianserin, Trazodon, Quetiapin, Olanzapin additive ZNS-Dämpfung - verstärkte Benommenheit Ausweg: Bei Antihistaminika neue nicht-sedierende Antihistaminika verwenden. Bei Antipsychotika Sulpirid, Amisulprid, Risperidon weniger ausgeprägt 2

3 Interaktionen mit Alkohol Alkohol + Cephalosporine (parenterale: Cefamandol, Cefoperazon) + Disulfiram + Metronidazol verlangsamter Abbau des Acetaldehyd, Unverträglichkeit, Flushreaktion Alle oralen Cephalosporine wie Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefixim, Cefuroxim; und alle anderen parenteralen wie Cefazolin, zeigen diese Interaktion nicht Interaktionen mit Alkohol Alkohol + NSAR: ev. mehr gastrointestinale Störungen durch Hemmung der ADH im Magen ev. höhere Alkoholspiegel Alkohol + Paracetamol: Induktion von CYP2E1 bei chron. Trinkern mehr lebertox. Metabolit wird gebildet; bei bestehender Leberschädigung Paracetamol vermeiden Alkohol + Tacrolimus-Creme: Hauterythem kann auftreten wenn es auftritt, Alkohol vermeiden 3

4 Nichtopioid - Analgetika (NSAR) Paracetamol; NSAR wie Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen u.ä.; Coxibe Wirkmechanismus: Cyclooxygenasehemmung (COX): Hemmung der Prostaglandin, Prostacyclin und Thromboxanbildung in den Geweben. Kinetik: Gute Resorption im Magen-Darm-Trakt, Metabolismus in der Leber, Ausscheidung über die Niere Nebenwirkungen: Schädigung der Magenschleimhaut, Verschlechterung der Nierenfunktion Interaktionen mit Nichtopioid-Analgetika Paracetamol (engl. Acetaminophen) Interaktionen: -5-HT 3 -Antagonisten (Ondansetron, Tropisetron u.ä.) heben die analgetische Wirkung auf. 4

5 Interaktionen mit Nichtopioid-Analgetika, Keine Interaktionen von Diclofenac, Ibuprofen, und anderen NSAR mit Antacida in Bezug auf Resorption Keine Interaktionen von NSAR mit H 2 - Antagonisten oder PPI in Bezug auf Resorption [dies ist positiv bei der Prävention der gastrointestinalen Nebeneffekte der NSAR durch Protonenpumpenhemmer] Interaktionen mit Nichtopioid-Analgetika + orale Antikoagulantien (Cumarine; Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) + Thrombozytenaggregationshemmer (Thrombo-ASS, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor) + Heparine parenteral Plättchenaggregationshemmung, GI - Blutungen im Prinzip bei allen NSAR 3-5 mal erhöhte Blutungsgefahr Ausweg: Relativ COX 2- selective wie Celecoxib, Etoricoxib, Meloxicam oder Paracetamol verwenden, Tramadol 5

6 Interaktionen mit Nichtopioid-Analgetika, Niedrigdosierte ASS + NSAR: auf ev. additive gastrointestinale Nebenwirkungen achten Komb. Nur verwenden wenn unbedingt notwendig; PPI als Magenschutz dazugeben; COX-2 Hemmer bringen keinen Benefit Aspirin als Thrombo-ASS + Ibuprofen: Ibuprofen nicht vor ASS geben, kein thrombozytenaggregationshemmender Effekt Sondern 2h danach Interaktionen mit Nichtopioid-Analgetika Heparin zur Thromboseprophylaxe +Aspirin oder NSAR: zur Schmerztherapie postoperativ, erhöhte Blutungsgefahr Ausweg: als Analgetika postoperativ Paracetamol, Metamizol, Tramadol, Morphin oder andere Opioide verwenden; COX-2 Hemmer 6

7 Interaktion in Bezug auf erhöhte Blutungskomplikationen auch bei Clopidogrel/Prasugrel/Ticagrelor + NSAR Clopidogrel/Prasugrel/Ticagrelor + ASS Heparine + NSAR -- jeweils erhöhte Blutungsgefahr gegenüber Monotherapie -- Risiko gastrointestinaler Blutungen Daten aus Delaney JA et al. CMAJ 2007;177:347 Graphik G.Janssen 7

8 Antihypertensiva ACE-Hemmer, gilt auch für Sartane + Aspirin(>300mg/die) u.a. NSAR o. Coxibe durch COX-Hemmung keine vasodilatatorischen PGs in der Niere; geänderte Durchblutung und glomeruläre Filtration reduzierter oder gar kein antihypertensiver Effekt Ausweg: Ca-Antagonisten als RR-Senker; ß-Blocker, Thiazid-Diuretika Thrombo-ASS + ACE-Hemmer = kein Problem! Corticosteroide (systemisch) + NSAR: Aspirin, Diclofenac, Ibuprofen o.ä. verstärktes Auftreten von GI-Blutungen, Ulcerationen Magenschutz dazugeben Asthma-bronchiale Aspirin u.a. NSAR + Asthma: Gefahr von Bronchospasmen Ist eine Nebenwirkung 8

9 Wechselwirkungen mit NSAR (+SSRI) Gruppe IRR TCA 1 SSRI 1.2 NSAR + SSRI 12.4 NSAR + TCA 2.5 IRR = incidence rate ratio von gastrointestinalen Nebenwirkungen, die Therapie erfordern; TCA = trizykl. Antidepressiva (SSRI hemmen die Serotoninaufnahme in die Thrombozyten und damit deren regelrechte Funktion) De Jong JC, Br J Clin Pharmacol 2003;55:591 Interaktionen mit Coxibe Celecoxib, Parecoxib + Azol-Antimykotika Fluconazaol, Voriconazol: sind Enyzminhibitoren von CYP2C9, Coxibe werden über CYP2C9 metabolisiert, deren Blutspiegel steigen an nur niedrige Dosis der Coxibe verwenden 9

10 Opioidanalgetika Tramadol, Dihydrocodein, Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Methadon, Buprenorphin, Fentanyl u.ä. Wirkmechanismus: über Opioidrezeptoren Schmerzhemmung, Sedierung, Euphorie, Atemdepression, Hemmung der glatten Muskulatur im Darm, Sphinkteren Metabolismus: in der Leber, Ausscheidung über die Niere Nebenwirkungen: gefährlich ist die Atemdepression! Interaktionen mit Opioidanalgetika Morphin, Piritramid, Oxycodon, Hydromorphon Keine Interaktionen, AUSSER mit anderen sedierend wirkenden Pharmaka (Alkohol, Benzodiazepine u. analoge Schlafmittel, sedierende Neuroleptika u. trizykl. Antidepressiva) additive ZNS-Hemmung, Benommenheit, Hypotension, psychomotor. Hemmung, Atemdepression, Bewußtlosigkeit Komb. Vermeiden bzw. überwachen 10

11 Interaktionen mit Opioidanalgetika Pethidin, Tramadol, Dextrometorphan; Fentanyl + MAO-Hemmer: Selegilin, Rasagilin, Moclobemid + SSRI, Mirtazapin, Venlafaxin + Triptane, Sibutramin Gefahr des Serotonin-Syndroms [Unruhe, Übelkeit, Erbrechen,Verwirrtheit, Tremor, Muskelrigidität, ev. Krämpfe] Komb. vermeiden,, besonders wenn hoch dosiert Tramadol + Ondansetron: reduzierter analgetischer Effekt, präsynapt. 5-HT 3 Rezeptoren im Rückenmark sind involviert Ausweg: Setrone nicht als Antiemetikum mit Tramadol kombinieren; Morphin interagiert nicht Interaktionen mit Opioidanalgetika Methadon: + Antiepileptika Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital, Phenytoin + Rifampicin + Efavirenz, Nevirapin + Ritonavir, Fosamprenavir, Lopinavir, Saquinavir Enzyminduktion - Methadon wird rascher eliminiert Ausweg: Methadon 2 x tägl. geben 11

12 Interaktionen mit Opioidanalgetika Fentanyl (oromukosal oder TTS) + Erythromycin, Clarithromycin, Azol-Antimykotika, Proteaseinhibitoren = alle sind Enzymhemmer verstärkte Opioidwirkungen Komb. vermeiden oder verstärkt überwachen Alfentanil: + Erythromycin, Clarithromacin, Fluconazol: Enzymhemmer + Rifampicin: Enzyminduktion Ausweg: bei Enzymhemmer Dosis reduzieren, bei Enzyminduktor Dosis erhöhen; oder Sufentanil als Alternative Interaktionen mit Opioidanalgetika Fentanyl, Buprenorphin + Antiepileptika Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital, Phenytoin = alle sind CYP3A4 Induktoren schnellerer Metabolismus von Fentanyl, Buprenorphin Dosis erhöhen oder nicht-interagierende Opioide Morphin, Oxycodon, Hydromorphon verwenden 12

13 Orale Antikoagulantien Cumarine Phenprocoumon, Acenocoumarol Wirkmechanismus: hemmen durch Vitamin K Antagonismus die Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X in der Leber Kinetik: Metabolismus in der Leber, Ausscheidung renal und biliär Nebenwirkungen: Blutungen + Aspirin, NSAR: Orale Antikoagulantien (Cumarine) Plättchenaggregationshemmung, GI - Blutungen im Prinzip bei allen NSAR 3-5 mal erhöhte Blutungsgefahr. Ausweg: Relativ COX 2- selective wie Celecoxib, Etoricoxib, Meloxicam oder Paracetamol verwenden, Tramadol 13

14 Orale Antikoagulantien (Cumarine) + Cephalosporine additive Vitamin K antagonistische Wirkung bei einigen parenteralen Cephalosporinen verstärkte Blutungsneigung Ausweg: entweder als Gruppe vermeiden oder solche ohne Interaktionen: Cefuroxim, Cefalexin, Cefazolin auswählen Orale Antikoagulantien (Cumarine) + Amiodaron + Fluconazol, Voriconazol + Miconazol lokal + Imatinib Hemmung der CYP2C9-Enzyme in der Leber und damit des Metabolismus der OAK Bei allen ist der Antikoagulantieneffekt gesteigert! Ausweg: entweder vermeiden oder OAK Dosis um 1/2 bis 1/3 reduzieren (INR Kontrollen); bei Antiarrhythmika interagiert Dronedaron nicht; bei Antimykotika Itraconazol nicht 14

15 Orale Antikoagulantien (Cumarine) + Metronidazol: nur vereinzelt verstärkte antikoagulatorische Wirkung Ausweg: Kontrolle der INR + Sulfonamide (Co-trimoxazol): verstärkter antikoagulator. Effekt Ausweg: Kontrolle der INR, Cumarin-Dosis reduzieren Orale Antikoagulantien (Cumarine) + Benzbromaron: CYP2C9 Hemmer, Antikoagulantieneffekt gesteigert Ausweg: Dosis um ⅓ reduzieren + Fluoruracil: verstärkter antikoagulator. Effekt Ausweg: INR kontrollieren, bei thromoboembolischen Erkrankungen von Tumorpatienten niedermolekulare Heparine verwenden 15

16 Orale Antikoagulantien (Cumarine) + Anabole Steroide, Sexualhormone + Fibrate Mechanismus unklar + Tamoxifen bei allen ist der antikoagulatorische Effekt gesteigert Ausweg: vermeiden oder Cumarin Dosis um 1/2 bis 1/3 senken + Aminoglutethimid Orale Antikoagulantien (Cumarine) + Antiepileptika Phenytoin, Primidon +Carbamazepin + Rifampicin Leberenzyminduktion und damit beschleunigter Abbau der OAK Bei allen nimmt die gerinnungshemmende Wirkung stark ab. Ausweg: Dosis der Cumarine 2-4 fach erhöhen, beim Absetzen wieder reduzieren! 16

17 Orale Antikoagulantien (Cumarine) + Hypo/Hyperthyreose + Thyroxin oder Thyreostatika Abbau der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X ist vom Schilddrüsenhormonstatus abhängig Jede Medikationsaufnahme, jede Änderung, erfordert Dosisanpassung der Cumarine und neue INR Einstellung Orale Antikoagulantien (Cumarine) + Vitamin K Antagonist der OAK kann in hoher Dosis die antikoagulatorische Wirkung aufheben Vermeiden: Spinat, Broccoli, Kraut, Kohl, rote u. weiße Rüben, Salat, Preiselbeersaft (Cranberry Juice), Rindsleber, grüner Tee Ausweg: erlaubt sind Paprika, Artischocke, Karotten, Gurken, Tomaten, Sellerie, Radieschen, Kartoffeln, Avocado 17

18 Die neuen oralen Antikoagulantien Dabigatran Thrombininhibitor Rivaroxaban Faktor Xa Inhibitor Apixaban Faktor Xa Inhibitor Dabigatran: Kontraindiziert: Heparine, orale Antikoagulantien, Ketoconazol, Itraconazol, Ciclosporin, Tacrolimus, Dronedaron (CYP-Hemmer). Nicht empfohlen: Starke P-Glykoproteininduktoren (Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenytoin, Proteasehemmer, Tacrolimus) Rivaroxaban, Apixaban: Nicht empfohlen: Azol- Antimykotika, Proteasehemmer (CYP-Hemmer) Wechselwirkungen beim Metabolismus in der Leber P-Glykoprotein Substrat * Dabigatranetexilat Anstieg des Serumspiegel Inhibitoren * Amiodaron/Dronedaron * Verapamil * Itraconazol * Clarithromycin * Ciclosporin 18

19 Interaktionen mit Antikoagulantien Heparin, Heparinoide, Fondaparinux, Thrombininhibitoren zur Thromboseprophylaxe + Aspirin oder NSAR: zur Schmerztherapie postoperativ, erhöhte Blutungsgefahr Ausweg: als Analgetika postoperativ Paracetamol, Metamizol, Tramadol, Morphin oder andere Opioide verwenden; COX-2 Hemmer Interaktion in Bezug auf erhöhte Blutungskomplikationen auch bei Thrombozytneaggregationshemmer Clopidogrel/Prasugrel/Ticagrelor + NSAR Clopidogrel/Prasugrel/Ticagrelor + ASS Heparin + NSAR -- jeweils erhöhte Blutungsgefahr gegenüber Monotherapie -- 19

20 Risiko gastrointestinaler Blutungen Daten aus Delaney JA et al. CMAJ 2007;177:347 Graphik G.Janssen Interaktionen mit Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel + Omeprazol u.a. PPI: sind CYP2C19 Hemmer, weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet plättchenhemmender Effekt um 30% reduziert (bei 80 mg, aber nicht bei 20 mg Omeprazol) Ausweg: Rabeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol sind weniger starke CYP2C19 Hemmer 20

21 Antihypertensiva ACE-Hemmer: Captopril, Enalapril, Lisinopril u.ä. Sartane: Losartan, Valsartan, Candesartan Renininhibitor: Aliskiren Wirkmechanismus: blutdrucksenkend durch Blockade des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Nebenwirkungen: massiver Blutdruckabfall bei aktiviertem RAA-System; z.b. bei Diuretika-Vorbehandlung bei chronischer Herzinsuffizienz Antihypertensiva ACE-Hemmer: Captopril, Enalapril, Lisinopril u.a.; gilt auch für Sartane, Aliskiren + Diuretika in einigen Fällen Hypotension Ausweg: niedrige Dosis des ACE-Hemmers + Aspirin(>300mg/die) u.a. NSAR durch COX-Hemmung keine vasodilatatorischen PGs in der Niere; Änderung der Durchblutung und der glomerulären Filtration reduzierter oder gar kein antihypertensiver Effekt Ausweg: Ca-Antagonisten als RR-Senker; Thrombo ASS + ACE-Hemmer ist kein Problem 21

22 Antihypertensiva ACE-Hemmer: Captopril, Enalapril, Lisinopril u.a.; gilt auch für Sartane, Aliskiren + kaliumsparende Diuretika: (Spironolacton, Triamteren, Amilorid, Eplerenon) Hyperkaliämiegefahr Ausweg: andere Diuretika + Kalium-Supplement: nicht geben! Antihypertensiva Nur ACE-Hemmer (Captopril, Enalapril, Lisinopril u.a gilt NICHT für Sartane +Azathioprin: Anämie in Dialyse- u. Nierentransplant-Patienten Komb. ev. Vermeiden, Blutbild prüfen, Ciclosporin ohne Probleme + Co-trimoxazol o. Trimethoprim: Hyperkaliämie Komb. bei älteren Pat. mit Niereninsuffizienz vermeiden + Desensibilisierung mit Insektengift: vermehrt allerg. Reaktionen mit Hypotension Ev. ACE-Hemmer absetzen wenn Insektengift appliziert wird 22

23 Reninihibitor: Aliskiren Antihypertensiva + Ciclosporin, Itraconazol erhöhte Blutspiegel P-Glykoproteininhibitoren Ausweg: Kombination vermeiden + Grapefruitsaft, Orangen-, Apfelsaft: nicht geben! Bioverfügbarkeit vermindert Antihypertensiva Alphablocker/benigne Prostatahyperplasie Doxazosin, Terazosin, Tamsulosin + ACE-Hemmer o. AT1-Antagonisten + ß-Blocker + Calciumantagonisten: Hypotoniegefahr, first dose phenomenon Ausweg: mit niedrigster Dosis beginnen, Tamsulosin macht wenig Probleme 23

24 Antihypertensiva Moxonidin (Clonidin) + ß-Blocker: bei Absetzen zuerst den ß-Blocker absetzen, dann Clonidin --- ansonsten gefährliche Rebound-Hypertonie! + trizykl. Antidepressiva: antihypertensiver Effekt reduziert; tritt nur vereinzelt auf wenn möglich Komb. vermeiden Antihypertensiva/Diuretika kaliumsparende Diuretika: Spironolacton u.ä. + erhöhte Kaliumzufuhr (Kochsalzersatz!) gefährliche Hyperkaliämie Furosemid (Lasix) + NSAR Komplexer Mechanismus; keine PG Bildung Änderung der Nierendurchblutung + Diurese reduzierter oder aufgehobener diuretischer Effekt Ausweg: NSAR Anwendung bei Patienten Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Ascites vermeiden 24

25 Antihypertensiva/Diuretika Eplerenon + Fluconozal, Itraconazol: Enzymhemmung, AUC steigt 2-5 fach an Ausweg: Komb. vermeiden oder max. 25mg Eplerenon + Proteaseinhibitoren: Es gilt dasselbe Kontraindikation + Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakt: Enzyminduktion, AUC nimmt ab Kombination vermeiden Antihypertensiva/Diuretika Thiazid-Diuretika + hohe Dosen Calcium und Vit. D Thiazide verringern die Calciumausscheidung - Hyperkalzämie Calciumspiegel bestimmen 25

26 Antihypertensiva β-blocker: Propranolol, Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol u.ä. Wirkmechanismus: Ausschaltung vornehmlich der ß 1 -Rezeptoren am Herzen Metabolismus: manche werden vollständig in der Leber metabolisiert (Propranolol), andere unverändert über die Niere ausgeschieden (Atenolol) Nebenwirkungen: Bradykardie, eventuell AV-Block Antihypertensiva β -Blocker: Propranolol, Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol + Diltiazem oder Verapamil additive Verzögerung der AV-Überleitung Gefahr der Ventrikelhemmung! Kombination vermeiden! (gilt auch für Timolol Augentropfen) Ausweg: Nifedipin Gruppe Amlodipin 26

27 Antihypertensiva non-selektive β -Blocker wie Propranolol + Adrenalin α -Vasokonstriktion Reflektor. Vagustonus ; β 2 -Vasodilatation blockiert β -Stimulation am Herz blockiert lebensgefährlicher RR-Anstieg und Bradykardie! bei µg s.c. Ausweg: β 1 -selektive wie Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol. Die geringen Mengen an Adrenalin in Lokalanästhetika für die Zahnchirurgie haben keinen Effekt Antihypertensiva Non-selektive ß-Blocker/Timolol + Asthma oder COPD: = Substanz/Krankheit Interaktion; verstärkte Bronchokonstriktion Ausweg: β 1 -selektive wie Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol sind sicherer Metoprolol (bei Herzinsuffizienz) + Paroxetin: CYP2D6 Enzymhemmer, AUC von Metoprolol steigt an, Bradykardie, AV-Block Ausweg: Komb. bei Herzinsuffizienz vermeiden; oder anderer SSRI oder anderer β 1 -selektiver Blocker 27

28 Antihypertensiva Calciumkanalblocker: Dihydropyridine wie Nifedipin, Felodipin, Isradipin, Nisoldipin, Amlodipin Wirkmechanismus: hemmen den Calciumeinstrom in die glatte Gefäßmuskulatur Metabolismus: in der Leber Nebenwirkungen: eventuell zu starke Blutdrucksenkung, prätibiale Ödeme Antihypertensiva Calciumkanalblocker: Dihydropyridin Nifedipin, Isradipin, Felodipin, Lercanidipin, Nisoldipin, Amlodipin + Azol-Antimykotika (Fluconazol u.ä.) + Erythromycin u.a. Makrolide + Proteaseinhibitoren CYP 3A4 - Hemmung Metabolismushemmung der DHPs in Darmwand u. Leber Wirkungsverstärkung 4-10 fach und mehr; NW z.b. Knöchelödeme; Lercanidipin und Nisoldipin sind kontraindiziert Ausweg: Dosis reduzieren 28

29 Antihypertensiva Calciumkanalblocker: Dihydropyridin Nifedipin, Felodipin, Lercanidipin u.a. + Grapefruitsaft dieselbe CYP 3A4 -Hemmung AUC kann ansteigen Ausweg: Klinisch weniger bedeutend, Dosis reduzieren Antihypertensiva Alle Calciumkanalblocker + Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin: Enzyminduktion, Plasmaspiegel um 85% reduziert Ausweg: Komb. Vermeiden oder Dosis erhöhen 29

30 Orale Kontrazeptiva + Antiepileptika: Primidon, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin + Rifampicin + Rifabutin Enzyminduktion ungenügende Ovulationshemmung durch schnelleren Abbau der Estrogene u. Gestagene Ausweg: nicht interagierende Antiepileptika = alle anderen, oder gleichzeitige Einnahme von 2 Tabl. plus Langzykluskontrazeption, oder plus zusätzliche nichthormonelle Kontrazeptionsmethode Orale Kontrazeptiva + Bosentan: Estrogen Plasmaspiegel reduziert Ausweg: ev. zusätzliche nicht-hormonelle Kontrazeptionsmethode, oder Sitaxentan, Ambrisentan reduzieren Estrogenspiegel nicht Drospirenon-enthaltende Präparate + kalium-sparende Diuretika: Plasmakalium kann ansteigen Plasmakalium vor u. während des 1. Tablettenzyklus bestimmen 30

31 Phosphodiesterase-5-Inhibitoren Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil + Nitrate und andere NO-Donatoren Potenzierung der Wirkung; Blutdrucksenkung Kombination kontraindiziert Herzglykoside Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin, Digitoxin Wirkmechanismus: Hemmung der Na + /K + -ATPase (Pumpe) an der Herzmuskelzelle, Verminderung des Membranpotentials, mehr Calcium in der Zelle, positive Inotropie Metabolismus: Abbau in der Leber, Digoxin wird auch unverändert renal eliminiert Nebenwirkungen: Herzrhythmusstörungen und Übelkeit bei Überdosierung; vermindertes Kalium verstärkt die Glykosidwirkung 31

32 Herzglykoside Acetyldigoxin, Digoxin, Digitoxin u.ä. + Calcium i.v. effektive Überdigitalisierung, vermeiden zuviel Ca 2+ in der Zelle + Diuretika (K + - depletierende) K + - Verlust aus Plasma, aus der Herzmuskelzelle, Mg 2+ -Verlust verstärkte Aktivität und Toxizität d. Herzglykoside Ausweg: K + -Supplement, K + -sparende Diuretika Herzglykoside + Rifampicin + Hypericin Enzyminduktion Digoxin/Digitoxin - Blutspiegel fallen Ausweg: Digoxin/Digitoxin-Dosis erhöhen; Hypericin vermeiden + Suxamethonium: Kalium-Verlust aus der Herzmuskelzelle; Arrhythmien Ausweg: Suxamethonium vermeiden 32

33 + Amiodaron + Clarithromycin + Itraconazol + Posaconazol + Propafenon + Verapamil, Diltiazem Herzglykoside Reduktionen bei renaler und extrarenaler Clearance, vermehrte Absorption Digoxin - Blutspiegel steigen um % an Ausweg: Dosis um 1/3 bis 1/2 reduzieren oder nicht interagierende Calciumkanalblocker = alle anderen verwenden P-Glykoprotein Substrat * Digoxin Anstieg des Serumspiegel Inhibitoren * Amiodaron/Dronedaron * Verapamil * Itraconazol * Clarithromycin * Ciclosporin 33

34 Insulin + Octreotid (Somatostatin) hemmt Glucagon+Glucoseabsoption verstärkter blutzuckersenkender Effekt Ausweg: ev. Insulindosis um 1/3 bis 1/2 reduzieren Insulin + β-blocker: vor allem non-selektive wie Propranolol, Oxprenolol, Pindolol Gegenreaktion auf hypoglykämische Episoden verzögert und verschleiert, vor allem Tachykardie, Tremor; Hunger, Nausea und Schwitzen sind noch erhalten. Patienteninformation wichtig! Ausweg: selektive β-blocker wie Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol 34

35 Orale Antidiabetika (OAD) Sulfonylharnstoffe: Glibenclamid, Glimepirid, Gliclacid u.ä.; Repaglinid Wirkmechanismus: steigern die Sekretion von Insulin aus den B-Zellen der Pankreasinseln Metabolismus: Gliquidone und Gliclacid: vollständiger Abbau in der Leber, Gabe auch bei eingeschränkter Nierenfunktion; die anderen werden teilweise in aktiver Form renal ausgeschieden Nebenwirkungen: unerwünschte Hypoglykämien Orale Antidiabetika (OAD) Sulfonylharnstoffe + Fibrate Effekt verstärkt! Glibenclamid + Bosentan Ausweg: andere Lipidsenker (Statine) Komb. kontraindiziert Interaktion bei Eiweißbindung u. bei der Clearance Erhöhte Inzidenz von Transaminasenanstieg Ausweg: Alternatives Antidiabetikum verwenden 35

36 Orale Antidiabetika (OAD) + Antipsychotika (traditionelle und atypische) Einige können zu Glucoseintoleranz führen Ausweg: höhere Dosis der Antidiabetika notwendig + Thiaziddiuretika Blutzuckersenkender Effekt kann reduziert sein Kontrollieren, neu einstellen Orale Antidiabetika (OAD) Sulfonylharnstoffe, Glinide, Glitazone + Rifampicin Enzyminduktion Ausweg: Dosis erhöhen; Glimepirid und Glipizid interagieren nicht 36

37 Glitazone Orale Antidiabetika (OAD) + Insulin: kontraindiziert, Gefahr der Herzinsuffizienz Antidiabetika funktioneller Antagonismus beim + Glucocorticoide Blutzuckerspiegel Dosis der OAD steigern! Repaglinid + Gemfibrozil Starke Metabolismushemmung Kombination: kontraindiziert Orale Antidiabetika DPP-4 Inhibitor Saxagliptin + Azol-Antimykotika + Makrolid-Antibiotika + Proteaseinhibitoren CYP3A4 Hemmer, Metabolismus von Saxagliptin ist reduziert niedrige Dosis; Sitagliptin und Vildagliptin interagieren nicht 37

38 Immunsuppressiva Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus Wirkmechanismus: hemmen die Antigen induzierte Differenzierung von T-Zellen durch Synthesehemmung von IL-2 Metabolismus: Abbau in der Leber, Ausscheidung biliär Nebenwirkungen: Nierenschädigung + Aminoglykoside + Amphotericin B Ciclosporin Kombination vermeiden! Oder Nierenfunktion überwachen + Amiodaron jeweils beide für sich nierentoxisch + Azol - Antimykotika: Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Miconazol + Ca 2+ -Kanal-Antagonisten: Diltiazem, Verapamil, Nicardipin, Lercanidipin Plasmaspiegel von Ciclosporin steigen an, Nephrotoxizität Hemmung des CYP3A- Enzyms in Darmwand und Leber Ausweg: Dosis um 50% (bei Amiodaron) um 50% (bei Azol-Antimykotika) um 25-50% (bei Ca-Antagonisten) reduzieren 38

39 Ciclosporin + Macrolid-Antibiotika: Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin CYP 3A Hemmung Ciclosporin - Plasmaspiegel steigen an Ausweg: Dosis um 60% reduzieren; oder Azithromycin, Spiramycin, Roxithromycin interagieren nicht + Proteasehemmer + Grapefruit-Saft CYP 3A Hemmung Dosisreduktion bzw. Kombination mit Grapefruitsaft vermeiden Ciclosporin +Antiepileptika: Carbamazepin, Phenytoin, Primidon beschleunigter Metabolismus von Ciclosporin, Gefahr der Transplantatabstoßung Ausweg: Dosis 2-4 fach erhöhen Enzyminduktion in der Leber + Rifampicin, Rifabutin + Hypericin Enzyminduktion Ciclosporin-Plasmaspiegel fallen ab; Gefahr der Transplantatabstoßung. Kombination vermeiden! Ausweg: andere Tuberkulostatika interferieren nicht; oder ev. umgekehrt Ciclosporin durch Azathioprin + Prednisolon ersetzen 39

40 Ciclosporin + Octreotid, Laureotid: Abnahme des Ciclosporin Plasmaspiegels wegen verminderter Absorption Ausweg: Dosis um 50% erhöhen + Orlistat: hemmt die Resorption des lipophilen Ciclosporin Kombination vermeiden Ciclosporin + Danazol: 3-facher Anstieg im Ciclosporinspiegel Ciclosporindosis neu einstellen + Bosentan: Gefahr von Lebertoxizität, Interaktionen beim Metabolismus Kontraindiziert; Vorsicht auch bei Sitaxentan, Ambrisentan 40

41 Ciclosporin + Lebend-Virus-Vakzine: Masern, Mumps, Röteln, Polio oral, Varicellen, Gelbfieber, BCG Wegen Hemmung der Immunantwort ist eine gefährliche generalisierte Infektion möglich Kombination vermeiden + alle anderen Impfstoffe (z.b. auch Influenza A, Pneumokokken) Impferfolg geringer, aber trotzdem impfen Tacrolimus, Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus + Azol-Antimykotika: Fluconazol, Itraconozol, Posaconazol, Voriconazol + Calciumantagonisten + Grapefruitsaft + Macrolid-Antibiotika: Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin Anstieg der Blutspiegel, Gefahr der Nephrotoxizität Ausweg: Dosis halbieren; bei Makroliden sollte Azithromycin nicht interagieren CYP 3A4 - Hemmung 41

42 + Rifampicin, Carbamazepin Blutspiegel fallen ab Tacrolimus, Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus Enzyminducer Ausweg: Dosis erhöhen oder Rifabutin oder andere Tuberkulostatika + Protease Inhibitoren Blutspiegel steigen an CYP3A-Hemmer Ausweg: Dosisreduktion, Blutspiegelkontrolle + Lebendvaccine (Masern, Mumps, Polio oral u.a.) Vermeiden wegen der Immunantwort-Hemmung. Mycophenolat [Allgemein wenige Interaktionen mit Mycophenolat] + Lebendvaccine (Masern, Mumps, Polio oral u.a.) Vermeiden wegen der Immunantwort-Hemmung. 42

43 Corticosteroide (systemisch) + Antiepileptika: Primidon, Carbamazepin Phenytoin Enzyminduktion Steroid - Clearance beschleunigt Ausweg: Steroid-Dosis erhöhen, aber cave: Corticosteroide können Epilepsie verschlimmern + Rifampicin Enzyminduktion beschleunigter Metabolismus Ausweg: Prednisolon-Dosis 2-3 fach erhöhen; beim Absetzen wieder zurück! Corticosteroide (systemisch) + NSAR: Aspirin, Diclofenac, Ibuprofen o.ä. verstärktes Auftreten von GI-Blutungen, Ulcerationen Bei gemeinsamer Anwendung Magenschutzpräparate dazugeben + Lebend-Virus-Vaccine (Masern, Mumps, Polio oral u.a.) wegen Hemmung der Immunantwort gefährliche general. Infektion möglich; Kombination vermeiden! (bis 3 Monate nach Ende bei hochdosierter Steroidtherapie) 43

44 Leflunomid (Arava) + Lebend-Virus-Vaccine (Masern, Mumps, Polio oral u.a.) wegen Hemmung der Immunantwort gefährliche general. Infektion möglich; Kombination vermeiden! (bis 3 Monate nach Ende der Leflunomidtherapie) 44