Inhalt. 1 Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie Plasmaersatzmittel Therapie des peripheren Kreislaufversagens

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2 Inhalt 1 Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie Grundlagen der Pharmakologie des Nervensystems Pharmakologie cholinerger Systeme Pharmakologie noradrenerger und adrenerger Systeme Pharmakotherapie des Asthma bronchiale Doping Pharmakologie des Serotonins Pharmakotherapie primärer Kopfschmerzen Pharmakologie des Histamins Analgetika Lokalanästhetika Narkose Inhalations- und Injektionsanästhetika Pharmakotherapie von Schlafstörungen und Erregungszuständen Antikonvulsiva, Konvulsiva Pharmakotherapie der Epilepsien Zentrale Muskelrelaxantien Antiparkinsonmittel Pharmakotherapie des Morbus Parkinson Psychopharmaka Pharmakotherapie psychischer Erkrankungen Derivate des Arachidonsäurestoffwechsels Immunpharmakologie und Pharmakotherapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen Pharmakologie des kardiovaskulären Systems das Herz Pharmakologie des kardiovaskulären Systems die Blutgefäße Behandlung von Hypertonie und Hypotonie Plasmaersatzmittel Therapie des peripheren Kreislaufversagens Wasser und Elektrolyte Therapie von Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts sowie des Säure-Basen- Gleichgewichts Diuretika Pharmakologie der Hämostase Pharmakotherapie gastrointestinaler Erkrankungen Purinstoffwechsel Gicht ettstoffwechsel; Lipidsenker Pharmakotherapie bei ettstoffwechselstörungen Pharmakologie des Energiestoffwechsels Pharmakotherapie des Diabetes mellitus und der Adipositas Hypothalamische und hypophysäre Hormone Nebennierenrindenhormone Sexualhormone Schilddrüsentherapeutika Calciumstoffwechsel Eisen Pharmakotherapie von Eisenmangel und Eisenüberladung Vitamine und Spurenelemente Antibiotika und Chemotherapeutika antiinfektiöse Therapie Mittel zur Behandlung von Tumoren Tumorchemotherapie Wichtige Gifte und Vergiftungen

3 KAPITEL K. Engelhard, C. Werner 1 Narkose Inhalations- und Injektionsanästhetika.1 Inhalationsanästhetika Pharmakokinetik Pharmakodynamik Halogenierte Kohlenwasserstoffe Anorganische Inhalationsanästhetika Intravenöse Anästhetika Wirkdauer Wirkintensität Barbiturate Etomidat Propofol Ketamin Dexmedetomidin Injizierbare Benzodiazepine Narkose oder Allgemeinanästhesie ist ein medikamentös induzierter Zustand, der mit Bewusstseinsverlust und einer anterograden Amnesie des Patienten gegenüber unangenehmen diagnostischen oder therapeutischen Eingriffen einhergeht. Darüber hinaus können einige hierzu verwendete Allgemeinanästhetika eine Schmerzausschaltung (Analgesie), eine Dämpfung der vegetativen unktionen und eine Muskelentspannung (Muskelrelaxierung) verursachen. Die erforderliche Tiefe der durch die Allgemeinanästhetika induzierten Narkose richtet sich nach der Intensität des Stimulus (z.b. Koloskopie vs. Hautschnitt vs. Sternotomie). Die Narkosetiefe wird vom Anästhesisten auf der Basis von Erfahrung, hämodynamischer Parameter und ggf. Ableitung hirnelektrischer Signale angepasst. Entsprechend der Applikationsweise unterscheidet man zwei Gruppen von Allgemeinanästhetika: Inhalationsanästhetika: Sie werden hauptsächlich zur Aufrechterhaltung der Narkose eingesetzt. Eine Narkoseeinleitung mit Inhalationsanästhetika wird nur in der Kinderanästhesie durchgeführt. Die Zufuhr der Inhalationsanästhetika erfolgt mit dem Inspirationsgasgemisch über die Lunge, die Elimination erfolgt überwiegend ebenfalls über die Lunge durch Rückatmung. Injektionsanästhetika: Zu den injizierbaren Anästhetika zählen Hypnotika (Barbiturate, Etomidat, Propofol), Sedativa (Benzodiazepine; Kap. 14.7), Ketamin und Opioide ( Kap. 7.2 und 7.3). Sie werden zur Sedierung und zur Narkoseeinleitung und -aufrechterhaltung verwendet. Die Elimination erfolgt über Metabolisierung und/oder renale Ausscheidung. Um unerwünschte Wirkungen der einzelnen Substanzen, die besonders unter den bei Mononarkosen erforderlichen hohen Do- 1 Auf der Grundlage des Kapitels von H. P. Büch und U. Büch in der 8. Auflage und von H. Ensinger in der. Auflage sierungen aufträten, zu minimieren, werden bei der Narkose typischerweise Inhalationsanästhetika und intravenös applizierte Hypnotika, Sedativa, Opioide und Muskelrelaxantien kombiniert. Ein Allgemeinanästhetikum sollte folgenden klinischen Anforderungen genügen: Steuerbarkeit: In Abhängigkeit von den (oft rasch) wechselnden Stimulationsintensitäten sollte die Anästhesie jederzeit schnell zu vertiefen, abzuflachen oder zu beenden sein. Ausreichende therapeutische Breite: Die Konzentration eines Anästhetikums, die das Bewusstsein ausschaltet, soll möglichst um ein Vielfaches niedriger sein als diejenige, bei der vitale unktionen wie die Regulation des Kreislaufs, der Temperatur und des Wasser- und Elektrolythaushalts ausfallen. Auch in hohen Konzentrationen sollten das Anästhetikum oder seine Metaboliten nicht toxisch sein. Reversibilität: Sämtliche Anästhesieeffekte sollen nach Ende der Narkose möglichst rasch und dauerhaft abklingen. Neurotoxizität von Anästhetika während der Entwicklungsphase Tierexperimentelle Studien zeigen, dass die Gabe von Inhalations- und Injektionsanästhetika während der Entwicklung des zentralen Nervensystems (hohe Neurogenese- und Synaptogeneserate) zu vermehrtem programmiertem Zelltod (Apoptose) von Neuronen führen kann. Ob sich diese Beobachtung auch auf früh- und neugeborene Kinder übertragen lässt, muss in prospektiv randomisierten Studien geklärt werden..1 Inhalationsanästhetika Neben dem Gas Distickstoffmonoxid (N 2 O) sind die Dämpfe der Substanzen Isofluran, Desfluran und Sevofluran die heute am häufigsten eingesetzten Inhalationsanästhetika und haben

4 242 Narkose Inhalations- und Injektionsanästhetika in den Industrienationen das seit den 150er Jahren verwendete Halothan wegen dessen hepatotoxischer Eigenschaften weitgehend verdrängt. Die gebräuchlichen Inhalationsanästhetika ( Abb..1) stellen in Bezug auf ihre Eigenschaften eine heterogene Gruppe dar. Bei den Anästhetika mit niedrigem Siedepunkt (den volatilen Anästhetika) Halothan, Enfluran, Isofluran, Desfluran und Sevofluran kommt es bereits bei Raumtemperatur zu einem relevanten Verdampfungsprozess. In geschlossenen Gefäßen entsteht ein für das Anästhetikum charakteristischer maximaler Dampfdruck, der von der Temperatur abhängig ist. ür die Applikation der Inhalationsanästhetika werden spezielle Verdampfer (Vapore) verwendet, mit denen die Menge des abgegebenen volatilen Anästhetikums präzise eingestellt werden kann ( Abb..2). Das ideale Inhalationsanästhetikum sollte nicht brennbar oder explosiv, über einfache Verdampfersysteme applizierbar, chemisch stabil, nicht umweltschädlich und nicht toxisch und dennoch kostengünstig sein. Darüber hinaus sollte es gute analgetische Eigenschaften besitzen, gut steuerbar sein (geringe bedeutsame Konzentrationsabfallzeit, s.u.), keinen unangenehmen Geruch besitzen und minimale Nebenwirkungen auf andere Organsysteme entfalten. Bisher konnte noch kein Inhalationsanästhetikum entwickelt werden, das allen diesen Anforderungen gerecht wird. So muss man Vor- und Nachteile der einzelnen Substanzen kennen, um individuell das für den Patienten geeignete Anästhetikum auszuwählen. Isofluran Sevofluran Desfluran Distickstoffmonoxid Xenon H Xe H C C* O C C C C Cl O C C C* O C H + N N O H H * Chiralitätszentren Abb..1 Strukturformeln gängiger Inhalationsanästhetika..1.1 Pharmakokinetik olgende physikochemischen Gesetzmäßigkeiten beeinflussen die Pharmakokinetik der Inhalationsanästhetika. Das Gesetz von Dalton besagt, dass der Druck eines Gas- oder Dampfgemischs gleich der Summe der Partialdrücke der einzelnen Komponenten ist. Beimischung eines remdgases (z.b. eines Inhalationsanästhetikums) vermindert anteilmäßig den Partialdruck der physiologischen Atemgase im Inhalationsgemisch. Verteilt sich ein Anästhetikum in einem Zweiphasensystem, dessen Komponenten unterschiedliche Aggregatzustände haben, z.b. flüssig/gasförmig, dann herrscht im Gleichgewichtszustand in beiden Phasen der gleiche Partialdruck, aber nicht zwingend die gleiche Konzentration. Die Differenz der Partialdrücke eines Gases zwischen den einzelnen Kompartimenten (z.b. Residualvolumen/Blut oder Blut/Gewebe) stellt die treibende Größe der Diffusion dar und nicht die Konzentrationsdifferenz. Das Gesetz von Henry besagt, dass die in einer lüssigkeit physikalisch gelöste Gasmenge direkt proportional dem Partialdruck des Gases in der lüssigkeit ist. Aus der Kombination der beiden Gesetze ergibt sich für das Zweiphasensystem, dass im Gleichgewichtszustand der Partialdruck in der Gasphase (z.b. Inhalationsgemisch) proportional der in der lüssigkeit (z.b. Blut) gelösten Gasmenge ist. Abb..2 Schematische Darstellung der technischen Voraussetzungen für eine kontrollierte Anwendung von Inhalationsanästhetika.

5 .1 Inhalationsanästhetika 243 Tab..1 Physikalische und pharmakologische Eigenschaften von Inhalationsanästhetika Substanz Verteilungskoeffizient 1 MAC 2 (Vol.-%) Siedepunkt 3 ( C) Dampfdruck 4 (mmhg) Metabolisierungsrate (%) Blut/Gas Gewebe/Blut Gehirn ett Halothan 2,3 2, 51 0,8 50, Enfluran 1,8 1,4 36 1,6 56, ,5-8,5 Isofluran 1,4 2,6 45 1,2 48,5 250 < 0,2 Desfluran 0,45 1,3 27 6,0 22, ,02 Sevofluran 0,65 1,7 48 2,0 58, Distickstoffmonoxid 0,47 1,1 2, ,5 Gas 0,004 Xenon 0, ,1 Gas 0 1 bei 37 C 2 MAC = minimale alveoläre Anästhetikakonzentration des Erwachsenen (in reinem Sauerstoff) 3 bei 760 mmhg 4 bei 20 C 5 theoretischer Wert (s.u.) In Tabelle.1 sind die Blut/Gas- und Gewebe/Blut-Verteilungskoeffizienten für Gehirn und ett aufgeführt. Ist die Löslichkeit eines Gases im Blut gut, kann mehr Gas darin gelöst werden und es dauert länger, bis das Blut gesättigt ist. Ein hoher Blut/Gas-Verteilungskoeffizient bedingt somit einen langsamen Anstieg des Partialdrucks im Blut, was mit einer geringeren Steuerbarkeit des Inhalationsanästhetikums einhergeht. Ein hoher Gewebe/Blut-Verteilungskoeffizient führt zu einem langsamen Konzentrationsanstieg im Gewebe. Ein hoher ett/blut-verteilungskoeffizient beruht auf einer Anreicherung in Lipiden und bewirkt bei lang dauernder Anwendung eine Kumulation im ettgewebe. Bei Inhalationsanästhetika korreliert die Tiefe der Narkose direkt mit dem Partialdruck des Inhalationsanästhetikums im Gehirn. Eine mögliche Änderung des Partialdrucks über die Zeit bedeutet ein Vertiefen oder Abflachen der Narkose. Zu Beginn der Narkose, während der Anflutungsphase, ist der Partialdruck des Anästhetikums im Inhalationsgemisch höher als im Blut und Gewebe, beispielsweise im Gehirn. Danach, während der Unterhaltungsphase, nähert sich der Partialdruck in den Geweben mit einer hohen Durchblutung (z.b. Gehirn) dem Partialdruck im Inhalationsgemisch (Alveole) an. In der Abklingphase nach Abstellen der Anästhetikumzufuhr kehrt sich das Verhältnis um, d.h., nun ist der Partialdruck im Gewebe höher als im Inhalationsgemisch. Inhalationsanästhetika zur Anästhesieaufrechterhaltung werden nach erfolgter Intubation über das inspiratorische Gasgemisch zugeführt. rüher war die Zufuhr von rischgas (Sauerstoff/Luft oder Sauerstoff/Distickstoffmonoxid) und des Inhalationsanästhetikums gleich groß oder größer als das Atemminutenvolumen des Patienten (halboffenes System). Heute ist die rischgaszufuhr meist kleiner als das Atemminutenvolumen mit partieller Rückatmung (halbgeschlossenes System). Dementsprechend ist im Exspirationsschenkel des Narkosegeräts ein CO 2 -Absorber obligat ( Abb..2). Eine weitere Reduktion der rischgaszufuhr (Low-low 1,0 L/min, Minimal-low ca. 0,5 L/min) ist sinnvoll, da durch die Rückatmung der Verbrauch von Inhalationsanästhetika reduziert wird und die angefeuchtete und warme Inspirationsluft bei minimalen rischgasflüssen die Lunge des Patienten schont. Schließlich sind intraoperative Wärmeverluste geringer, wenn Low- oder Minimal-low-Verfahren angewandt werden. Soll die Einleitung der Anästhesie, z.b. bei Kindern, mit Inhalationsanästhetika unter Spontanatmung durchgeführt werden, kann Sevofluran verwendet werden. Da zur Einleitung hohe inspiratorische Konzentrationen des Inhalationsanästhetikums über die Maske appliziert werden müssen, kommt es dabei zu einer starken Belastung der Umgebungsluft mit Inhalationsanästhetikum, die durch Absaugsysteme an der Maske reduziert werden kann. Applikation von Inhalationsanästhetika Aufnahme durch die Lunge Da das Einatmen von Inhalationsanästhetika zur Anästhesieeinleitung von Patienten als unangenehm empfunden werden kann, wird die Anästhesie in der Regel intravenös mit einer Kombination aus Hypnotika und Opioiden eingeleitet. Die In der Einleitungsphase hängen die Geschwindigkeit der Aufnahme der Inhalationsanästhetika in die Lunge und der Anstieg des Partialdrucks in den Alveolen vom Partialdruck im Inspirationsgemisch, von der Zufuhr über die Konvektion, d.h.

6 244 Narkose Inhalations- und Injektionsanästhetika die Höhe der alveolären Ventilation (entsprechend dem Tidalvolumen minus dem Totraumvolumen), und von der Löslichkeit im Blut ab. Die Anflutungsgeschwindigkeit der Inhalationsanästhetika in den Alveolen ist umso größer, je höher der inspiratorische Partialdruck ist. Zur schnellen Anflutung nach Narkoseeinleitung wird daher oft der inspiratorische Partialdruck des Inhalationsanästhetikums erhöht. Neben den Partialdrücken im rischgasfluss spielt auch die Höhe des rischgasflusses eine Rolle. Bei niedrigem rischgasfluss steigt der Partialdruck in den Alveolen nur langsam an, bei einem rischgasfluss, der größer ist als das Atemminutenvolumen, entspricht der Partialdruck in den Alveolen rasch dem inspiratorischen Partialdruck. Eine Zunahme des Atemminutenvolumens beschleunigt ebenfalls den Abgleich der Partialdrücke im Inspirationsgemisch und in den Alveolen. Da sich das eingeatmete Inhalationsanästhetikum im Volumen der funktionellen Residualkapazität verteilt, wird die Konzentration initial erniedrigt. Ist die funktionelle Residualkapazität reduziert (z.b. bei Adipositas, Schwangerschaft, Kindern), erhöht sich der alveoläre Partialdruck des Inhalationsanästhetikums somit schneller. Gase, die sehr schnell aus den Alveolen in das Blut aufgenommen werden wie das Distickstoffmonoxid, lassen schneller Gas nachströmen, sodass sich der alveoläre Partialdruck des Gases schneller erhöht (Konzentrationseffekt). Wird ein volatiles Anästhetikum mit Distickstoffmonoxid kombiniert, so bewirkt der Konzentrationseffekt einen Verlust an Verteilungsvolumen in der Alveole und somit eine relativ erhöhte alveoläre Konzentration des volatilen Anästhetikums (Zweitgaseffekt). Die Aufnahme des Inhalationsanästhetikums durch Diffusion ins Blut hält den Gradienten zwischen Inspirationsluft und dem funktionellen Residualvolumen aufrecht, bis der Partialdruck im Blut sich dem Partialdruck im Inspirationsgemisch angenähert hat. Die pro Zeiteinheit diffundierende Menge ist abhängig von der Diffusionskonstanten, proportional zur läche und zum Partialdruckgradienten und umgekehrt proportional zum Quadrat der Diffusionsstrecke. Deshalb nimmt die Diffusionsrate bei einem erhöhten Wassergehalt der Lunge (Stauungslunge, interstitielle Infiltration) ab. Eine Verkleinerung der Alveolaroberfläche (z.b. bei Atelektasen, Pneumothorax, Lobektomie) bedingt theoretisch eine Verringerung der Diffusionsrate, die sich jedoch praktisch nur dann bemerkbar macht, wenn der Blutfluss durch die Lunge so hoch ist, dass eine Äquilibrierung zwischen Alveolarluft und Blut nicht stattfindet. Lungenkrankheiten, wie chronische Bronchitis und Pneumonie, die mit einer Störung des Ventilations/Perfusions-Verhältnisses und damit mit einem erhöhten pulmonalen Shunt einhergehen, führen ebenfalls zu einem erhöhten Gradienten zwischen endexspiratorischem und pulmonalvenösem Partialdruck des Inhalationsanästhetikums. Veränderungen des Herzzeitvolumens beeinflussen die Kinetik des Ausgleichs der Partialdrücke zwischen Alveole und Blut nur geringfügig. Transport mit dem Blut Inhalationsanästhetika werden physikalisch im Plasma und in den Membranlipiden der Blutzellen gelöst. Ihre geringe Plasmaproteinbindung hat keine praktische Bedeutung. Entsprechend der Verteilung des Herzzeitvolumens wird das Inhalationsanästhetikum in sämtliche Organe und Gewebe des Organismus transportiert. In der Anflutungsphase soll der Partialdruck im Blut möglichst rasch ansteigen und mit dem am Narkosebeatmungsgerät eingestellten Partialdruck in ein Gleichgewicht kommen. Nur dann kann am Zielort, dem Gehirn, auch ein rascher Abgleich des Gewebepartialdrucks an den des Inhalationsgemischs erfolgen. Die Geschwindigkeit, mit der bei konstanter Zufuhr des Inhalationsanästhetikums ein Partialdruckausgleich zwischen Inhalationsgemisch und Zielorgan zustande kommt, hängt sowohl vom Blut/Gas-Verteilungskoeffizienten als auch vom Gewebe/Blut-Verteilungskoeffizienten des verwendeten Inhalationsanästhetikums ab. Bei lungengesunden Patienten sind die Partialdrücke im Blut und im Residualvolumen identisch, und damit entspricht der Verlauf des Partialdrucks im arteriellen Blut dem in Abbildung.3. Abb..3 Zeitverlauf des Verhältnisses von Partialdruck in der Alveolarluft und im Inspirationsgemisch für Inhalationsanästhetika. Der Quotient Partialdruck im Residualvolumen (Alveolarluft)/Partialdruck im Inspirationsgemisch steigt umso schneller an, je geringer die Löslichkeit des Inhalationsanästhetikums im Blut ist (nach Yasuda N. et al., 11). Aufnahme ins Gewebe Mit dem Blut wird das Anästhetikum im Körper verteilt. Der maßgebende aktor für die Geschwindigkeit und Menge, mit der Anästhetika in die verschiedenen Gewebe aufgenommen werden, ist deren Durchblutungsrate ( Tab. 1.30).

7 .1 Inhalationsanästhetika 245 Gehirn und Rückenmark gehören mit einer Durchblutung von 55 ml/100 g pro Minute zu den am besten perfundierten Organen. Sie erhalten pro Gramm Gewebe in der Zeiteinheit 10- bis 20-mal mehr Blut als die Muskulatur, die den größten Teil der Körpermasse ausmacht. Aufgrund dieser hohen Durchblutung nimmt das Gehirn das Anästhetikum während der Einleitung besonders rasch auf, bis es nach ca. 15 Minuten zum Partialdruckausgleich mit dem Blut kommt. Dies gilt auch für alle anderen gut durchbluteten Organe wie Herz, Leber und Niere. Bis es zur Aufsättigung des schlechter durchbluteten Gewebes (z.b. Muskulatur) kommt, vergehen hingegen Stunden. Die Durchblutung des ettgewebes beträgt nur 1 ml/100 g pro Minute. Auch stark lipidlösliche Anästhetika wie Halothan werden daher im ettgewebe viel langsamer als im Gehirn aufgenommen. Eine Äquilibration zwischen dem Partialdruck des Blutes und des ettgewebes wird unter klinischen Bedingungen vermutlich nicht erreicht, da die Durchblutung des ettgewebes gering ist, die Inhalationsanästhetika im ettgewebe extrem gut löslich sind und das ettkompartiment relativ groß ist. Die Anreicherung der Inhalationsanästhetika im ettgewebe kann durch Rückdiffusion aus diesem großen Speicher bei adipösen Patienten nach langer Narkose die Aufwachphase verlängern. Im Gehirn stellt die Blut-Hirn-Schranke für das Eindringen der Inhalationsanästhetika kein Hindernis dar; auch die am wenigsten lipidlöslichen Anästhetika, nämlich Distickstoffmonoxid, Desfluran und Sevofluran, verfügen noch über eine ausreichende Penetrationsfähigkeit. Wirkverlusts von Anästhetika zu beschreiben, ist der Begriff der kontextsensitiven Halbwertszeit eingeführt worden. Man versteht darunter die Zeit, in der die Konzentration des Anästhetikums nach Stoppen der Applikation um 50% abgesunken ist in Relation zur Infusionsdauer (vgl. Abb..). ür Inhalationsanästhetika entspricht das Abfallen der Konzentration auf 50% nicht der Erholung von der Medikamentenwirkung (z.b. Aufwachen), sodass für Inhalationsanästhetika die bedeutsame Konzentrationsabfallzeit ( relevant decrement time ) verwendet wird ( Abb..4). Um zu bestimmen, welcher Konzentrationsabfall relevant ist, müssen auch pharmakodynamische Modelle, d.h. Beziehungen zwischen Konzentration am Wirkort und der Wirkung, berücksichtigt werden. So haben in Abbildung.4 Desfluran und Sevofluran einen vergleichbar schnellen Wirkverlust unter der Annahme, dass ein Konzentrationsabfall um 80% ausreicht, bis der Patient erwacht. Nimmt man an, dass ein Konzentrationsabfall um 0% für den gleichen Effekt notwendig ist, benötigt Sevofluran in Abhängigkeit von der Dauer der Applikation deutlich länger als Desfluran, bis der Wirkverlust eintritt. Einige volatile Anästhetika werden metabolisiert, wobei dieser Prozess nur für die Elimination von Halothan mit einem Anteil von 20% relevant ist ( Tab..1). ür die anderen Inhalationsanästhetika sind der Metabolismus und andere Wege der Ausscheidung, wie z.b. Diffusion über die Haut, ohne Relevanz. Pulmonale und nichtpulmonale Elimination Nach Beendigung der Zufuhr werden die Inhalationsanästhetika größtenteils unverändert über die Lunge abgeatmet. ür die pulmonale Elimination gelten dieselben Gesetzmäßigkeiten wie für die Anflutungsphase. Je niedriger der rischgasfluss ist, umso langsamer ist die pulmonale Elimination. In der Anflutungsphase lässt sich der Partialdruck des Inhalationsanästhetikums im zugeführten Gasgemisch temporär erhöhen, um so einen rascheren Anstieg des Partialdrucks in den Alveolen zu erreichen. In der Phase der pulmonalen Elimination besteht diese Möglichkeit nicht. Auch ist hier eine Erhöhung des Atemminutenvolumens problematischer als in der Anflutungsphase, da die damit einhergehende Hypokapnie den Anreiz zur Spontanatmung abschwächt. Weil am Ende der Anästhesie in verschiedenen Geweben unterschiedliche Partialdrücke vorliegen, kommt es nach Beendigung der Anästhetikazufuhr zur Umverteilung in Kompartimente mit ursprünglich niedrigem Partialdruck wie Skelettmuskulatur und ettgewebe. Die volatilen Anästhetika, bei denen es zu einem raschen Anstieg des Gewebepartialdrucks kommt, haben auch die rascheste Elimination. Allerdings scheint hier Desfluran dem Sevofluran überlegen zu sein. Um die Geschwindigkeit des Abb..4 Bedeutsame Konzentrationsabfallzeit zum Erreichen einer 80-prozentigen und 0-prozentigen Abnahme des alveolären Partialdrucks. Unter der Voraussetzung, dass eine 80-prozentige Abnahme des alveolären Partialdrucks notwendig ist, damit der Patient erwacht, ist die Aufwachzeit nur für Isofluran von der vorausgegangenen Anästhesiedauer abhängig, nicht jedoch für Sevofluran und Desfluran (linke Abbildung). alls der alveoläre Partialdruck um 0% gesenkt werden muss, verzögert sich das Erwachen nach Isofluran und Sevofluran mit zunehmender Dauer der vorangegangenen Anästhesie, während das Erwachen aus einer Desfluran-Anästhesie kaum beeinträchtigt ist (rechte Abbildung; modifiziert nach J. M. Bailey).

8 246 Narkose Inhalations- und Injektionsanästhetika.1.2 Pharmakodynamik Die Wirkpotenz von Anästhetika steigt mit ihrer Lipophilie (Lipidtheorie von Meyer, 18, und Overton, 101). Die Wirkung von Anästhetika im ZNS ist jedoch durch ihre Lipidlöslichkeit und damit durch ihre Anreicherung in Lipidmembranen der Zellen und deren Expansion alleine nicht zu erklären. Die Stereoselektivität der Wirkung von Anästhetika an ligandenaktivierten Ionenkanälen, vor allem der Aktivierung des inhibitorischen γ-aminobuttersäure(gaba A )- und des Glycinrezeptors, spricht für die Bedeutung dieser Wechselwirkung mit Ionenkanalproteinen. Möglicherweise wirken Inhalationsanästhetika, insbesondere Xenon, auch über die Inhibition exzitatorischer Neurotransmittersysteme. (z.b. liegt der MAC-Wert für Isofluran mit 6 Monaten bei 1,87 Vol.-% und mit 64 Jahren bei 1,05 Vol.-%). Hyperthermie, chronischer Alkoholabusus und Medikamente, die die Catecholaminkonzentration im ZNS steigern (z.b. trizyklische Antidepressiva, Cocain oder Amphetamine) erhöhen den MAC- Wert. Da die MAC-Bestimmung für einen definierten Schmerzreiz nicht alle klinischen Situationen widerspiegelt, gibt es auch MAC-Bestimmungen für das Befolgen von verbalen Kommandos, für die endotracheale Intubation oder für die adrenerge Reaktion auf die Hautinzision. In Abbildung.6 sind die MAC-Werte für verschiedene starke Reize dargestellt, die ver- MAC-Wert Inhalationsanästhetika sind unterschiedlich potent, da z.b. der Ersatz von Chlor oder Brom durch luor die Wirkpotenz eines Inhalationsanästhetikums abschwächt, weshalb z.b. Sevofluran und Desfluran höher dosiert werden müssen als Isofluran. Um die Wirkung von Inhalationsanästhetika vergleichbar zu machen, wurde der sogenannte MAC-Wert definiert. Die minimale alveoläre Konzentration (MAC) eines Anästhetikums ist die Konzentration im Verteilungsgleichgewicht (konstante Zufuhr für mindestens 15 Minuten), bei der 50% der Patienten keine Abwehrreaktion mehr auf einen definierten Schmerzreiz (z.b. Hautinzision) zeigen ( Tab..1 und Abb..5). Je höher der MAC-Wert eines Inhalationsanästhetikums, desto geringer ist seine Wirkungsstärke. Der Verlauf der Konzentrations-Wirkungs-Kurve für ein Inhalationsanästhetikum wie z.b. Halothan ist sehr steil ( Abb..5). Bereits eine Erhöhung der alveolären Konzentration um 10%, d.h. auf den 1,1-fachen MAC-Wert (bei Halothan ist dies gleichbedeutend mit einer Steigerung von 0,75 auf 0,83 Vol.- %), bewirkt, dass in einem Kollektiv von ursprünglich 50% schmerzempfindenden Patienten nunmehr keiner mehr auf den Schmerzreiz reagiert. Synergistische Effekte (z.b. durch Opioidgabe, Sedativa, Neuroleptika oder α 2 -Agonisten) können anhand des Ausmaßes der Linksverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve quantifiziert werden. Im Extremfall werden dadurch die MAC-Werte so weit nach links verschoben, dass die amnestische Wirkung des Inhalationsanästhetikums nicht mehr erreicht wird, wodurch sich der Patient an Teile einer Operation erinnern könnte (Awareness, explizite Erinnerung), ohne dass es zu sichtbaren autonomen Reaktionen kommt. Intraoperative Wachheit kann jedoch, auch wenn sie nicht bewusst erinnert wird, zu Störungen in der Verarbeitung des noxischen Reizes bis hin zu Angstneurosen führen (implizite Erinnerung). Der MAC-Wert eines Inhalationsanästhetikums kann auch durch Hypothermie und Schwangerschaft erniedrigt sein. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt der MAC-Wert ebenfalls ab Abb..5 Bestimmung der minimalen alveolären Anästhetikakonzentration (MAC). Der obere Teil des Diagramms gibt die Reaktion von Patienten in Narkose wieder. Die senkrechten Striche über der Horizontalen bedeuten positive Schmerzreaktion auf eine Testinzision (jeder Strich ist ein Patient); Striche nach unten bedeuten demgegenüber keine Reaktion. Gruppe A = Halothan-Sauerstoff-Gemisch Gruppe B = Halothan-Sauerstoff-Gemisch nach Vorbehandlung mit Morphin (8 15 mg s.c., ca. 0 min vor der Inzision) Gruppe C = Halothan in einem Gemisch aus 30 Vol.-% Sauerstoff und 70 Vol.-% Distickstoffmonoxid Im unteren Teil des Diagramms ist der prozentuale Anteil der Patienten mit einer positiven Reaktion auf den Schmerzreiz in Abhängigkeit von der angewendeten Halothankonzentration dargestellt. Ausgehend von der niedrigsten Anästhetikakonzentration in der entsprechenden Versuchsgruppe (A, B bzw. C) ist jeweils für mindestens vier Patienten mit einheitlicher Reaktion auf den Schmerzreiz der Mittelwert der Halothan-Konzentration berechnet und im Diagramm eingetragen (modifiziert nach E. I. Eger bzw. L. Quasha).

9 .1 Inhalationsanästhetika 247 deutlichen, dass sich für verschiedene Noxen unterschiedliche MAC-Werte ergeben. Die Kenntnis dieser unterschiedlichen MAC-Werte ist für die adäquate Steuerung der Anästhesie wichtig. Der MAC-Wert beschreibt die Unterdrückung einer motorischen Antwort auf einen definierten Schmerzreiz durch Inhalationsanästhetika. Da Untersuchungen an dezerebrierten Ratten gezeigt haben, dass der MAC-Wert unverändert bleibt, unabhängig davon, ob eine Verbindung zwischen Gehirn und Rückenmark besteht, ist das Konzept des MAC-Wertes nicht unkritisch zu sehen. Die Inhibition einer motorischen Antwort durch Inhalationsanästhetika scheint eher über die Unterdrückung von Motoneuronen auf spinaler Ebene vermittelt zu sein (GABA A - und Glycinrezeptoren) als, wie bisher angenommen, auf zentraler Ebene. Wirkung auf das zentrale Nervensystem Durch Inhalationsanästhetika wird die unktion des ZNS reversibel verändert. Diese unktionsänderungen gehen mit einer Amnesie, einem Verlust des Bewusstseins und einer Herabsetzung von Abwehr- und luchtreflexen sowie von autonomen Reaktionen einher. Bei einer für eine Operation ausreichenden Narkosetiefe sollte der Patient nicht mehr erweckbar sein, wobei das Ausmaß der Einschränkung der Aktivität des ZNS bestimmt wird vom Partialdruck des inhalativen Anästhetikums. Die Wirkung der Inhalationsanästhetika auf den cerebralen Metabolismus spiegeln sich in veränderten requenzen und Amplituden des Elektroencephalogramms (EEG) wider. Mit steigenden Konzentrationen verringern sich die requenzen im EEG, bis es über das Burst-Suppression -Muster zur Nulllinie im EEG kommt, was mit einer totalen Suppression des funktionellen cerebralen Metabolismus korreliert. Durch die Kopplung von cerebraler Durchblutung und Metabolismus reduzieren niedrige Konzentrationen volatiler Anästhetika, insbesondere Sevofluran, die cerebrale Durchblutung und das cerebrale Blutvolumen. Mit höheren Konzentrationen wirken Inhalationsanästhetika direkt dilatierend auf cerebrale Widerstandsgefäße, wodurch die cerebrale Durchblutung wieder ansteigt, obwohl der cerebrale Metabolismus weiter reduziert wird. Daraus ergibt sich, dass höhere Konzentrationen der Inhalationsanästhetika das cerebrale Blutvolumen und somit den intrakraniellen Druck erhöhen können, wobei dies für Sevofluran am wenigsten zutrifft. In höheren Konzentrationen heben Inhalationsanästhetika darüber hinaus die zerebrovaskuläre Autoregulation auf, während die CO 2 -Reaktivität cerebraler Gefäße erhalten bleibt. Abb..6 Darstellung der MAC-Werte für Isofluran unter verschiedenen Reizen Der obere Teil des Diagramms gibt die Reaktion von Patienten unter Isofluran-Narkose wieder. Die senkrechten Striche über der Horizontalen bedeuten positive Schmerzreaktion auf einen Stimulus (jeder Strich ist ein Patient); Striche nach unten bedeuten demgegenüber keine Reaktion. Im unteren Teil des Diagramms ist die Wahrscheinlichkeit für eine fehlende Reaktion auf einen Stimulus (z.b. Intubation, Hautschnitt) in Anhängigkeit von der Isofluran-Konzentration dargestellt. ür verschieden starke Reize ergeben sich unterschiedliche MAC-Werte (modifiziert nach A. M. Zbinden).

10 248 Narkose Inhalations- und Injektionsanästhetika Alle Anästhetika scheinen in Phasen starker Konzentrationsänderungen (Ein- und Ausleitung) im EEG Veränderungen zu induzieren, die einem cerebralen Krampfanfall ähneln. Hierbei könnte ein vorübergehendes Ungleichgewicht zwischen inhibitorischen und exzitatorischen Neuronenverbänden eine Rolle zu spielen. Dies konnte insbesondere für das Inhalationsanästhetikum Enfluran gezeigt werden. Einen Zusammenhang zwischen diesen EEG-Veränderungen und einem postoperativen cerebralen Schaden konnte bisher nicht nachgewiesen werden..1.3 Halogenierte Kohlenwasserstoffe ür Isofluran, Desfluran und Sevofluran konnte tierexperimentell und klinisch ein kardioprotektiver Effekt vor und während kardiochirurgischer Eingriffe nachgewiesen werden (Präkonditionierung), wobei die Öffnung ATP-abhängiger mitochondrialer Kaliumkanäle durch diese Inhalationsanästhetika eine zentrale Rolle spielt. Alle halogenierten Kohlenwasserstoffe wirken muskelrelaxierend und verstärken so die Wirkung nichtdepolarisierender Muskelrelaxantien. Diese Interaktion spielt aber bei dem heute üblichen Monitoring der neuromuskulären unktion (Relaxometrie) für den Ablauf der Narkose nur noch eine untergeordnete Rolle. Lediglich bei Schwangeren mit Gestosen, die mit Magnesium behandelt werden, mag diese Interaktion zu einer unerwünschten Wirkungsverlängerung der Muskelrelaxation führen. Bei Kontakt von volatilen Anästhetika mit dem CO 2 -absorbierenden Atemkalk (der in allen Rückatmungssystemen verwendet werden muss) können verschiedene Abbauprodukte mit organtoxischem Potential gebildet werden, insbesondere wenn der Atemkalk trocken ist, ein niedriger rischgasfluss eingestellt ist, der Atemkalk sehr warm und die Konzentration des Inhalationsanästhetikums sehr hoch ist. Alle halogenierten Kohlenwasserstoffe können mit dem Atemkalk Kohlenmonoxid bilden, während für Sevofluran noch zusätzlich die Bildung des Vinylethers Compound A nachgewiesen wurde (s.u.). Daher sind Kohlendioxid-Absorber entwickelt worden, die stabil gegenüber halogenierten Inhalationsanästhetika sind (z.b. Calciumhydroxidkalk). Maligne Hyperthermie ist eine metabolische Myopathie, die einen seltenen Narkosezwischenfall bei genetisch prädisponierten Patienten (autosomal-dominant) darstellt und durch Inhalationsanästhetika und depolarisierende Muskelrelaxantien ausgelöst werden kann. Die genaue Ätiologie, Pathophysiologie, Symptome und Therapie der malignen Hyperthermie werden in Kapitel besprochen. Halothan Halothan (luothane ) ist ein mit Brom, Chlor und luor halogeniertes Alkan. Bis zu 20% der während einer Narkose in den Körper aufgenommenen Halothanmenge wird in der Leber metabolisiert. Produkte des oxidativen Halothanmetabolismus (Trifluoracetylchlorid, Trifluoressigsäure) binden sich an die Zellmembran der Hepatozyten und werden als Antigen erkannt. Unter ungünstigen Narkosebedingungen (z.b. Hyp oxie, Hyperkapnie, Minderperfusion der Leber) können diese Metaboliten vermehrt auftreten und eine gegen die Hepatozyten gerichtete Autoimmunantwort auslösen. Darüber hinaus kann es in seltenen ällen zu einer toxischen Schädigung der Leber kommen (Inzidenz ca. 1 : ), die mit ausgedehnten Nekrosen und hoher Letalität assoziiert ist. Halothan sensibilisiert Myokard und Erregungsleitungssystem des Herzens gegenüber Catecholaminen. Halothan findet in den Industrienationen aus den oben genannten Gründen keine Anwendung mehr, wird aber aufgrund seiner geringen Kosten in der übrigen Welt noch häufig eingesetzt. Enfluran Enfluran (Ethrane ) ist ein mit Chlor und luor halogeniertes Etherderivat. Während die hypnotische und muskelrelaxierende Wirkung gut ausgeprägt ist, ist die analgetische Wirkung gering. Wegen der günstigeren pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften der neueren Inhalationsanästhetika hat Enfluran jedoch an Bedeutung verloren. In Deutschland wurde der Vertrieb im Jahr 2003 eingestellt. Isofluran Isofluran ( Abb..1, orene ) ist ein Strukturisomer des Enflurans und besitzt wie dieses ein Asymmetriezentrum. Das für die Anästhesie verwendete Razemat liegt als klare, farblose lüssigkeit vor, die chemisch sehr stabil ist. Zur Narkose wird ein speziell kalibrierter Verdampfer verwendet. Isofluran hat einen ätherisch stechenden Geruch. Im Gemisch mit Sauerstoff ist Isofluran in dem für anästhesiologische Zwecke benötigten Konzentrationsbereich nicht brennbar. Pharmakokinetik Aufgrund des geringeren Blut/Gas-Verteilungskoeffizienten ( Tab..1) ist die Steuerbarkeit von Isofluran besser als die von Enfluran. So flutet Isofluran bei Narkoseeinleitung schneller an und wird in der Ausleitungsphase schneller wieder pulmonal eliminiert als Enfluran. Isofluran ist chemisch sehr stabil; die Metabolisierungsrate liegt unter 0,2%. Pharmakodynamik Herz-Kreislauf-System: Die negativ inotrope Wirkung von Isofluran ist minimal, weshalb die Hypotonie nach Isofluran überwiegend auf eine Senkung des peripheren Gefäßwiderstandes durch Dilatation der Arteriolen zurückgeführt wird. Es

11 .1 Inhalationsanästhetika 24 wird diskutiert, ob es aufgrund der Vasodilatation intakter Koronararterien bei Patienten mit Koronarsklerose zu einem sogenannten Steal-Phänomen kommen könnte ( Abb. 17.2). Andererseits existieren Hinweise auf eine präkonditionierende (also kardioprotektive) Wirkung von Isofluran. Die Sensibilisierung von Myokard und Erregungsleitungssystem des Herzens gegenüber Catecholaminen ist im Vergleich zu Halothan nur schwach ausgeprägt. Dennoch ist Vorsicht geboten bei Dauermedikation mit nichtselektiven MAO-Hemmern und Isoniazid. Sympathomimetika können ebenfalls ventrikuläre Arrhythmien auslösen. Lunge: Isofluran wirkt dosisabhängig atemdepressiv, bronchodilatierend und schwächt in höheren Konzentrationen die hypoxischbedingte pulmonale Vasokonstriktion ab. ZNS: In Konzentrationen über 0,5 MAC kann Isofluran über eine direkte Dilatation cerebraler Gefäße den intrakraniellen Druck erhöhen und ist daher bei Patienten mit intrakraniellen Raumforderungen kontraindiziert. Gleichzeitig kann die cerebrovaskuläre Autoregulation beeinträchtigt werden. Der cerebrale Metabolismus wird durch Isofluran konzentrationsabhängig reduziert. Leber: Die Lebertoxizität von Isofluran ist gering und die hepatische unktion von Patienten mit chronischer Lebererkrankung wird nicht weiter verschlechtert. Darüber hinaus ist die Konzentration an freigesetzter Trifluoressigsäure deutlich niedriger im Vergleich zu Halothan und Enfluran, weshalb das Risiko einer immunologisch vermittelten Hepatitis gering ist. Verglichen mit Halothan und Enfluran, reduziert Isofluran die Gesamtdurchblutung der Leber weniger. Niere: Wegen der geringen hepatischen Metabolisierung von Isofluran werden pathologische luoridspiegel unter Isofluran nur nach sehr langer Applikation gemessen und beeinträchtigen selbst dann die renale unktion nicht. Die konzentrationsabhängige Einschränkung des renalen Blutflusses (kann um bis zu 80% sinken) unter Isofluran scheint ebenfalls die renale unktion nicht zu beeinflussen. Sonstiges: Es ist unklar, ob Isofluran auf den menschlichen Embryo teratogen wirkt. Isofluran sollte daher nur bei klarer Abwägung des Risikos in der Schwangerschaft eingesetzt werden. ür die Sectio caesarea kann Isofluran verwendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Isofluran in die Muttermilch übertritt. Klinische Anwendung Mit einem MAC von 1,2 Vol.-% ist Isofluran nach Halothan das potenteste Inhalationsanästhetikum. Anders als Halothan und Sevofluran kann es wegen seines stechenden Geruchs nicht zur Inhalationseinleitung bei Kindern verwendet werden. Nach Narkoseeinleitung wird der Isofluran-Verdampfer initial kurzfristig auf 2 3 Vol.-% eingestellt bei einem rischgasfluss von etwa 3 4 L/min. Danach werden die Isoflurankonzentration und der rischgasfluss entsprechend reduziert. Da die analgetische Wirkung von Isofluran gering ist, wird es in Kombination mit Opioiden oder Distickstoffmonoxid verwendet. In Kombination mit Opioiden werden zur Aufrechterhaltung einer für größere chirurgische Eingriffe erforderlichen tiefen Anästhesie 0,5 0,6 MAC Isofluran benötigt, in Kombination mit Distickstoffmonoxid ca. 0,7 MAC. Kontraindikationen Absolut: Überempfindlichkeit gegen Isofluran oder einen anderen halogenierten Kohlenwasserstoff; maligne Hyperthermie; Einnahme von nichtselektiven MAO-Hemmern; erhöhter intrakranieller Druck. Relativ: Kinder unter 2 Jahren; Schwangerschaft und Stillzeit (Mangel an Erfahrung); schwere Leber- oder Nierenschädigung. Desfluran Desfluran (Suprane ), ein weiterer halogenierter Kohlenwasserstoff, unterscheidet sich vom Isofluran dadurch, dass ein Chloratom gegen ein luoratom ausgetauscht wurde ( Abb..1). Es ist ebenfalls chiral und wird als Racemat eingesetzt. Sein niedriger Siedepunkt und sein hoher Dampfdruck machen einen technisch aufwendigen, geheizten Verdampfer erforderlich. Im Gemisch mit Sauerstoff ist Desfluran weder brennbar noch explosiv. Desfluran hat einen stechenden, unangenehmen Geruch; es kann nicht zur inhalativen Narkoseeinleitung verwendet werden, da es zu Husten, Apnoe, erhöhtem Speichelfluss und Laryngospasmus führt. Pharmakokinetik Die Löslichkeit von Desfluran im Blut ist ähnlich gering wie von Distickstoffmonoxid ( Tab..1). Somit ist die Substanz gut steuerbar und erreicht bei der Narkoseeinleitung rasch hohe Partialdrücke im Blut und damit auch am Wirkort, dem Gehirn. Am Ende der Narkose wird Desfluran rasch pulmonal eliminiert. Die Metabolisierungsrate mit 0,02% ist vernachlässigbar gering. Pharmakodynamik Herz-Kreislauf-System: Desfluran vermindert den peripheren Gefäßwiderstand und führt daher in höheren Konzentrationen zum Blutdruckabfall. Ähnlich wie Isofluran ist Desfluran kaum negativ inotrop. Das Myokard wird nicht gegenüber Catecholaminen sensibilisiert. Bei einem raschen Konzentrationsanstieg von Desfluran kann jedoch eine Tachykardie infolge einer Sympathikusaktivierung ausgelöst werden. Dies ist insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu beachten,

12 250 Narkose Inhalations- und Injektionsanästhetika bleibt jedoch bei Komedikation von Opioiden beherrschbar. Andererseits hat Desfluran auch kardioprotektive Eigenschaften (Präkonditionierung). Lunge: Desfluran dämpft den Atemantrieb. Bei Patienten mit Disposition zu Bronchokonstriktion (z.b. Asthma) sollte Desfluran vermieden werden, da es bei diesen Patienten zu Bronchospasmen kommen kann. ZNS: Desfluran hat den stärksten dilatierenden Effekt auf cerebrale Gefäße und führt deshalb in höheren Konzentrationen rasch zu einem Anstieg des cerebralen Blutvolumens und somit auch des intrakraniellen Drucks. Die zerebrovaskuläre Autoregulation ist unter höheren Konzentrationen beeinträchtigt. Leber: Eine immunologisch vermittelte Hepatitis und ein toxischer Leberschaden durch Desfluranmetaboliten sind wegen der niedrigen Metabolisierungsrate und raschen Elimination sehr selten. Der leberarterielle Blutfluss nimmt unter Desfluran konzentrationsabhängig ab. Niere: Der renale Blutfluss nimmt ähnlich wie unter Isofluran ab. Eine Schädigung ist dennoch nicht zu erwarten. Sonstiges: ür Schwangere und für die Anwendung im Bereich der Geburtshilfe liegen nur unzureichende Erfahrungen vor. Es ist unklar, ob Desfluran in die Muttermilch übertritt. In Dosierungen von 4 MAC-Stunden pro Tag könnte Desfluran einen embryotoxischen Effekt haben. Klinische Anwendung Desfluran besitzt die geringste Wirkpotenz aller Inhalationsanästhetika, weswegen hohe inspiratorische Partialdrücke angewendet werden müssen. Um ökonomisch zu arbeiten, sollte Desfluran daher nur mit einem sehr niedrigen rischgasfluss appliziert werden. Dank des niedrigen Blut/Gas-Verteilungskoeffizienten bleibt Desfluran auch bei niedrigem rischgasfluss gut steuerbar. Der MAC-Wert von Desfluran ist stark abhängig vom Alter (mit 1 Jahr bis zu 10 Vol.-%, über 60 Jahre 5,3 Vol.-%). Nach der Narkoseeinleitung werden kurzzeitig hohe inspiratorische Desfluran-Konzentrationen (ca. 1,5 MAC) benötigt, die dann in Kombination mit Opioiden auf 0,4 0,6 MAC reduziert werden können. Zusammen mit Distickstoffmonoxid sind zur Aufrechterhaltung der Narkose 0,7 MAC nötig. Kontraindikationen Absolut: Überempfindlichkeit gegenüber Desfluran oder einem anderen halogenierten Kohlenwasserstoff; maligne Hyperthermie; akute hepatische Porphyrie; erhöhter intrakranieller Druck. Relativ: Koronarsklerose; Asthma pulmonale; Schwangerschaft und Stillzeit (Mangel an Erfahrung). Sevofluran Sevofluran (Sevorane ), ein fluorierter Methylisopropylether, hat im Gegensatz zu den bisher erwähnten Inhalationsanästhetika keinen asymmetrischen Kohlenstoff ( Abb..1). In Deutschland ist Sevofluran seit 15 zugelassen. Da Sevofluran einen relativ angenehmen Geruch besitzt, hat es Halothan für die Inhalationseinleitung bei Kindern abgelöst. Pharmakokinetik Sevofluran ist relativ schlecht im Blut löslich, jedoch im Vergleich zum Desfluran wesentlich stärker lipidlöslich ( Tab..1). Aufgrund seines niedrigen Blut/Gas-Verteilungskoeffizienten flutet es in der Einleitungsphase rasch an. Am Ende der Narkose wird es jedoch im Vergleich zu Desfluran wegen seiner höheren Lipidlöslichkeit langsamer pulmonal eliminiert ( Abb..4). Die Metabolisierungsrate ist mit 3 5% vergleichsweise hoch (hepatisch über Cytochrom P 450 ). Unter anderem wird bei der Metabolisierung luor freigesetzt. Die luorkonzentration im Serum kann nach einer Sevoflurannarkose bis auf μmol/l ansteigen, wobei luor erst ab einer Konzentration von 50 μmol/l im Serum nephrotoxisch ist. Darüber hinaus kann Sevofluran bei Verwendung von Natrium-, Barium- oder Kaliumhydroxid-haltigen CO 2 -Absorbern unter luorwasserstoffabspaltung zu einem Vinylether (Compound A) abgebaut werden, insbesondere bei geringer rischgaszufuhr und trockenem Atemkalk. Obwohl bei Ratten Compound A nephrotoxisch ist, konnte selbst bei Menschen mit vorbestehender Nierenerkrankung nach längerer Sevofluran- Gabe keine weitere Einschränkung der Nierenfunktion beobachtet werden. Pharmakodynamik Herz-Kreislauf-System: Sevofluran hat nur eine geringe vasodilatierende Eigenschaft und zeichnet sich durch eine gute hämodynamische Kreislaufstabilität aus. Es sensibilisiert das Myokard nicht gegenüber Catecholaminen. Eine geringe Erhöhung der Herzfrequenz ist beschrieben worden. Sevofluran hat kardioprotektive Eigenschaften (Präkonditionierung). Lunge: Sevofluran führt zur dosisabhängigen Atemdepression; die Inzidenz von Bronchospasmen ist sehr gering. ZNS: An cerebralen Gefäßen hat Sevofluran einen nur geringen direkt vasodilatierenden Effekt und ist daher für den Einsatz in der Neurochirurgie geeignet. Bei Kleinkindern können postoperativ vorübergehende Agitationszustände auftreten. Da bisher keine negativen Auswirkungen dieser Ereignisse beobachtet werden konnten, ist die klinische Relevanz dieser Zustände möglicherweise gering. Die Häufigkeit und Ausprägung dieser Exzitationen können durch Gabe von Propofol oder Clonidin vor Narkoseausleitung reduziert werden.

13 .1 Inhalationsanästhetika 251 Leber: Da Sevofluran nicht zu Trifluoressigsäure, sondern zu Hexafluorisopropanol abgebaut wird, ist mit einer Hepatotoxizität nicht zu rechnen. Unter Sevofluran nimmt die Leberdurchblutung ähnlich wie bei Desfluran geringfügig ab. Niere: Weder die erhöhte luoridkonzentration, die Bildung von Compound A noch die Abnahme der renalen Perfusion beeinträchtigen die Nierenfunktion unter Sevofluran. Sonstiges: Die Sicherheit von Sevofluran für die Sectio caesarea konnte nachgewiesen werden. ür alle anderen Anwendungen in der Schwangerschaft muss eine Risiko- Nutzen-Abwägung durchgeführt werden. Da nicht bekannt ist, ob Sevofluran in die Muttermilch übertritt, sollte Sevofluran bei stillenden Müttern mit Vorsicht angewendet werden. Es ist unklar, ob Sevofluran teratogene Eigenschaften besitzt. Klinische Anwendung Aufgrund seines angenehmen Geruchs und seiner raschen Anflutung kann Sevofluran zur Einleitung einer Narkose in der Kinderanästhesie verwendet werden. Das Abkling- und Aufwachverhalten ähnelt den Eigenschaften von Desfluran, wobei sich bei längeren Narkosen die Zeit für die Elimination von Sevofluran erhöht (höhere Lipidlöslichkeit). Da Sevofluran eine nur geringe analgetische und hypnotische Wirkpotenz besitzt, wird es mit Opioiden oder Distickstoffmonoxid kombiniert. Der MAC-Wert liegt zwischen dem von Isofluran und Desfluran und nimmt mit zunehmenden Alter ab (< 3 Jahre bei 3,0 Vol.-%, mit 60 Jahren bei 1,6 Vol.-%). Zur Inhalationseinleitung muss der Vapor kurzfristig auf 6 Vol.-% eingestellt werden, zur raschen Anflutung nach intravenöser Einleitung auf 3 4 Vol.-%. Zur Aufrechterhaltung der Narkose wird in Kombination mit Opioiden ein MAC-Wert von 0,5 0,7 und in Kombination mit Distickstoffmonoxid etwa ein MAC-Wert von 0,7 MAC benötigt. Kontraindikationen Absolut: Überempfindlichkeit gegenüber Sevofluran oder einen anderen halogenierten Kohlenwasserstoff, maligne Hyperthermie, akute hepatische Porphyrie. Relativ: eingeschränkte Nierenfunktion; Schwangerschaft und Stillzeit (Mangel an Erfahrung); erhöhter intrakranieller Druck..1.4 Anorganische Inhalationsanästhetika Distickstoffmonoxid Distickstoffmonoxid (N 2 O, historisch auch Stickoxydul oder Lachgas ) ist ca. 1,5-mal schwerer als Luft, geruchlos und für Schleimhäute des Respirationstrakts völlig reizlos ( Abb..1). Im Gegensatz zu den flüssigen, aber leicht verdampfenden halogenierten Kohlenwasserstoffen handelt es sich bei Distickstoffmonoxid um ein Gas. Es ist weder brennbar noch explosiv, vermag aber eine Verbrennung zu unterhalten, da bei Temperaturen über 450 C Sauerstoff freigesetzt wird. Mischungen mit Diethylether sind hoch explosiv und waren früher Anlass zu Unglücksfällen. Pharmakokinetik Aufgrund seiner geringen Löslichkeit im Blut ( Tab..1) flutet Distickstoffmonoxid sehr rasch an und wird nach Beendigung der Zufuhr schnell und vollständig wieder eliminiert. Die Metabolisierung von Distickstoffmonoxid ist mit 0,004% vernachlässigbar gering. Pharmakodynamik Herz-Kreislauf-System: Distickstoffmonoxid erhöht den Sympathikotonus, wirkt negativ inotrop und kann eine vorbestehende pulmonale Hypertonie aggravieren. Lunge: Die Atemfrequenz wird unter Distickstoffmonoxid erhöht. Bei Narkoseausleitung besteht die Gefahr einer Diffusionshypoxie (s.u.). ZNS: Distickstoffmonoxid erhöht den intrakraniellen Druck und ist daher bei Patienten mit erhöhtem intrakraniellem Druck kontraindiziert. Leber und Niere: Parenchymschäden in Leber und Niere treten auch bei längerer Anwendung nicht auf. Sonstiges: Distickstoffmonoxid belastet die Umwelt (Treibhausgas, Abbau der Ozonschicht) und steigert möglicherweise die Abortrate in der rühschwangerschaft von exponiertem Personal. Distickstoffmonoxid oxidiert das Kobaltatom von Vitamin B 12 irreversibel, was zur Störung des Methionin- und olsäurestoffwechsels führt. Hierüber kann eine megaloblastische Anämie oder eine zentrale oder periphere Neuropathie hervorgerufen werden. Aufgrund dieser Problematik sollen Anwendungen von mehr als 6 Stunden Dauer vermieden werden. Bei stark fehlernährten Patienten (z.b. Alkoholmissbrauch) und strengen Vegetariern (Vitamin-B 12 -Mangel) soll Distickstoffmonoxid ganz vermieden werden. Distickstoffmonoxid besitzt durch die Erniedrigung des Methioninspiegels infolge der Vitamin-B 12 -Inaktivierung einen potentiell teratogenen Effekt. Klinische Anwendung Distickstoffmonoxid wirkt gut analgetisch, aber nur schwach narkotisch. Die frühere routinemäßige Anwendung als Analgetikum wird wegen der möglichen Nebenwirkungen und der Entwicklung gut steuerbarer Opioide zunehmend infrage