Prävention des Mammakarzinoms bei Frauen mit hohem Risiko

Transkript

1 ÜBERSICHTSARTIKEL 184 Welche prophylaktischen Massnahmen können eingesetzt werden? Prävention des Mammakarzinoms bei Frauen mit hohem Risiko Susanne Bucher a, Stefan Aebi b, Andreas Günthert a, Kathrin Schwedler a a Brustzentrum, Luzerner Kantonsspital, Luzern b Tumorzentrum, Luzerner Kantonsspital, Luzern Frauen mit Genmutationen und Überlebende nach Tumoren mit therapeutischer Radiatio der Brustwand haben ein stark erhöhtes Brustkrebsrisiko. Familiäre Prädisposition, insbesondere der Nachweis gewisser Genmutationen, kann das Erkrankungsrisiko bis zu 80% erhöhen. Die prophylaktische bilaterale Mastektomie ist die effektivste Methode, das Brustkrebsrisiko erheblich zu reduzieren. Frauen mit stark erhöhtem Brustkrebsrisiko sollten in Brustzentren beraten werden. Hintergrund In der westlichen Welt beträgt das durchschnittliche Lebenszeit-Erkrankungsrisiko für Brustkrebs etwa 10%. In der Schweiz erkranken jährlich 5500 Frauen und 40 Männer an Brustkrebs; dies entspricht 32% aller Krebsneuerkrankungen bei Frauen [1]. Trotz Rückgang der Inzidenz in den letzten Jahren ist das Mammakarzinom nach wie vor das häufigste Malignom der Frau. Brustkrebs ist eine multifaktorielle Erkrankung, einhergehend mit Interaktionen von Umwelt, Lifestyle, hormonellen und genetischen Faktoren. Welche Gruppen von Frauen mit einem stark erhöhten Brustkrebsrisiko konfrontiert sind, insbesondere aber welche möglichen prophylaktischen Massnahmen eingesetzt werden können, wird in diesem Artikel dargestellt. Ursachen für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko Susanne Bucher Erblich bedingter Brustkrebs Eine familiäre Kumulation von Brustkrebs findet sich in etwa 20% aller Erkrankten. Da jedoch Brustkrebs sehr oft vorkommt, muss einer familiären Häufung nicht automatisch dieselbe Ursache zugrunde liegen. Hereditärer Brustkrebs ist durch ein ungewöhnlich häufiges Auftreten von Brustkrebs und anderen assoziierten Krebsarten bei Familienmitgliedern in oft viel jüngerem Alter als bei der normalen Bevölkerung gekennzeichnet. Zur Erhebung einer möglichen Krebsveranlagung in der Praxis dienen Fragebögen, die von Fachgesellschaften, unter anderem auch von den Schweizerischen Gesellschaften für Medizinische Genetik und Senologie, ausgearbeitet wurden. Der von den schweizerischen Fachgesellschaften entwickelte Fragebogen besteht aus zwei Teilen. Die Patientin beantwortet im ersten Teil selbständig Fragen zum Auftreten von Krebsleiden in der Familie. Im zweiten Teil beurteilt der Arzt an-

2 ÜBERSICHTSARTIKEL 185 hand der Einschlusskriterien der S3-Leitlinien (Tab. 1) oder des Manchester Scoring-Systems, ob eine genetische Beratung angezeigt ist. Die S3-Leitlinien sind durch multidisziplinäre Experten der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Senologie festgelegte Empfehlungen und Statements im Sinne einer Guideline zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Sie basieren auf methodisch hochwertigen Publikationen und bester verfügbarer Evidenz und werden periodisch aktualisiert. Das Manchester Scoring-System ist ein einfach anwendbares Berechnungsmodell, das eine quantitative Vorhersage über das Vorliegen einer BRCA1/2-Genmutation erlaubt. Frauen mit erhöhtem Erkrankungsrisiko oder bereits erkrankte Patientinnen mit Hinweis auf eine genetische Belastung sollten zur genetischen Beratung Brustzentren zugewiesen werden. Dort kann das Erkrankungsrisiko durch standardisierte Prädiktionsmodelle (z.b. BOADICEA, PENN II, Cyrillic, BRCAPRO) berechnet werden. Liegt ein Lebenszeit-Erkrankungsrisiko von mehr als 30% vor oder besteht eine Wahrscheinlichkeit von 10% für das Vorliegen einer Mutation, ist eine genetische Abklärung empfohlen [2, 3]. Wünscht die Betroffene die genetische Abklärung, wird eine Kostengutsprache bei der Krankenkasse eingeholt. Bei nachgewiesener Genmutation werden die Kosten der prophylaktischen Operationen bzw. der intensivierten Überwachung von den Krankenkassen übernommen. Ungefähr 10% aller Brustkrebsfälle können auf eine spezifische Genmutation zurückgeführt werden. Am häufigsten sind BRCA1- oder BRCA2-Genmutationen, das sogenannte «hereditäre Brust- und Eierstockkrebssyndrom» (HBOC). Hereditäres Brust- und Eierstockkrebssyndrom 25% aller hereditären und 5% aller Brustkrebsfälle sind auf eine BRCA1/2-Genmutation zurückzuführen. Diese Gene sind entscheidend für die homologe Rekombination als Mechanismus der Reparatur von Schäden der DNA. Die Vererbung erfolgt autosomal dominant. Somit haben Nachkommen ein 50%iges Risiko, Träger einer solchen Mutation zu sein. Die Penetranz bei populationsbasierten Studien liegt bei 45 65%, bei betroffenen Familien ist sie jedoch deutlich höher. Dies weist auf modifizierende Faktoren wie Lifestyle-Effekte hin. Die Prävalenz variiert beträchtlich unter ethnischen Gruppen und geografischen Gebieten. Populationsspezifische Mutationen finden sich zum Beispiel unter aschkenasischen Juden in vielen europäischen Ländern [2] wurde das RAD51C-Gen identifiziert. Dieses Gen ist in Mamma- und Ovarialkarzinom prädisponierten Familien in 1,5 4% mit moderater oder hoher Penetranz mutiert. Da diese Mutation selten auftritt und die verfügbaren Daten zur Penetranz nicht genügend sind, gehört diese Genmutation nicht zur Routinediagnostik [2]. Obwohl ein Anteil von BRCA1- und -2-negativen Hochrisikofamilien wahrscheinlich Mutationen in hochpenetranten, noch nicht identifizierten Genen haben, ist die Kombination von moderat bis niedrig penetranten Genvarianten wahrscheinlich für die Mehrheit der Krebsfälle verantwortlich. Dies trifft für ungefähr 50% aller vererbten und in 20% aller Brustkrebsfälle zu. Beispiele für Genvarianten mit moderat erhöhtem Risiko sind ATM, CHEK2, BRIP1, PALB2. Genvarianten mit gering erhöhtem Risiko können den Ausbruch der Krankheit bei BRCA-Mutationen beeinflussen. Eine Untersuchung dieser Gene ist gegenwärtig routinemässig nicht indiziert [2]. Tabelle 1: S3-Leitlinien-Empfehlung zur Beratung und Gentest [49]. Eine multidisziplinäre Beratung und genetische Testung sollen in speziellen Zentren angeboten werden, wenn in einer Linie der Familie mindestens 3 Frauen an Brustkrebs erkrankt sind mindestens 2 Frauen an Brustkrebs erkrankt sind, davon 1 vor dem 51. Lebensjahr mindestens 1 Frau an Brustkrebs und 1 Frau an Eierstockkrebs erkrankt sind mindestens 2 Frauen an Eierstockkrebs erkrankt sind mindestens 1 Frau an Brust- und Eierstockkrebs erkrankt ist mindestens 1 Frau mit 35 Jahren oder jünger an Brustkrebs erkrankt ist mindestens 1 Frau mit 50 Jahren oder jünger an bilateralem Brustkrebs erkrankt ist mindestens 1 Mann an Brustkrebs und eine Frau an Brustoder Eierstockkrebs erkrankt sind. Klinische Eigenschaften von BRCA1/2- assoziiertem Brustkrebs Das Lebenszeit-Erkrankungsrisiko für Brustkrebs liegt bei nachgewiesener BRCA1-Mutation bei 50 80%, bei einer BRCA2-Mutation bei 40 70% [4]. Die Krankheit manifestiert sich ungefähr 20 Jahre früher als beim sporadischen Brustkrebs. BRCA1-Mutationsträgerinnen entwickeln in bis zu 75% wenig differenzierte, Rezeptor-negative Karzinome (sog. triple-negatives Mammakarzinom). Da bei 10 20% der Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom eine BRCA1-Mutation vorliegt, ist bei diesen Patientinnen mit einem Erkran kungsalter unter 50 Jahren eine genetische Beratung empfohlen. Die Karzinome von BRCA2-Genmutationsträgerinnen hingegen sind heterogen und häufig Rezeptor-positiv, HER2-negativ [5].

3 ÜBERSICHTSARTIKEL 186 Männer haben vor allem bei Vorliegen einer BRCA2- Genmutation ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Lebenszeit-Erkrankungsrisiko liegt hier bei 5 10% [6]. BRCA-assoziierte weitere maligne Neoplasien BRCA-Mutationsträgerinnen tragen auch ein hohes Ovarialkarzinomrisiko. Das Lebenszeit-Erkrankungsrisiko liegt bei nachgewiesener BRCA1-Mutation bei 40 50%, bei einer BRCA2-Mutation bei 10 25% [3]. Anlässlich der genetischen Beratung fliesst auch dieses erhöhte Risiko in die Planung mit ein. Weitere assoziierte Krebsarten finden sich in der Tabelle 2. Andere Krebssyndrome mit stark erhöhtem Brustkrebsrisiko Weitere seltene hereditäre Krebssyndrome, die mit eine m hohen Erkrankungsrisiko für Brustkrebs einhergehen, sind das Li-Fraumeni-, das Cowden-, das Peutz- Jeghers- und das hereditäre diffuse Gastric- Cancer-Syndrom (Tab. 2). Andere Ursachen für ein stark erhöhtes Brustkrebsrisiko Überlebende nach Tumoren mit therapeutischer Radiatio der Brustwand (z.b. Morbus Hodgkin) gehören ebenfalls zu den Hochrisikopatientinnen [7]. In der Praxis wird häufig nicht beachtet, diese Patientinnen entweder in intensivierte Früherkennungsprogramme einzuschliessen oder mit ihnen risikoreduzierende Massnahmen zu diskutieren. Risikoreduzierende Chirurgie bei gesunden Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko Das Ziel von prophylaktischen Operationen ist die Senkung des Krebserkrankungs- und Sterberisikos. Die Mastektomie und die Salpingo-Oophorektomie sind die wirksamsten präventiven Massnahmen, um sowohl das Brust- als auch das Eierstockkrebsrisiko erheblich zu reduzieren. Diese Operationen können aber mit chirurgischen Komplikationen, psychischer oder sexueller Beeinträchtigung einhergehen. Es ist daher unerlässlich, in mehreren Gesprächen mit der Patientin die Vor- und Nachteile solcher Eingriffe gegeneinander abzuwägen. Prophylaktische bilaterale Mastektomie Die Indikation für eine prophylaktische bilaterale Mast ek tomie besteht für Frauen mit nachgewiesener BRCA1/2-Mutation, für Frauen nach Radiotherapie unter Einschluss der Brust, zum Beispiel des Mediastinums bei Hodgkin-Lymphom, und für Frauen mit Li-Fraumeni-, Cowden- oder hereditär diffusem Magenkrebs- (CDH1-)Syndrom [8, 9]. Letztere müssen jedoch im Kontext der möglicherweise bereits vorhandenen assoziierten Krebsarten betrachtet werden. Sowohl retrospektive als auch prospektive Studien konnten zeigen, dass die prophylaktische bilaterale Mastektomie bei Hochrisikopatientinnen das Brustkrebsrisiko um mindestens 95% senkt [10 13]. Allerdings besteht für die prophylaktische bilaterale Mastektomie ohne prophylaktische Salpingo-Oophorektomie Tabelle 2: Erbliche Krebssyndrome mit erhöhtem Brustkrebsrisiko [50]. Gen Syndrome Lebenszeitrisiko Andere assoziierte maligne Neoplasien BRCA1 BRCA2 HBOC 50 80% 40 70% Ovarialkarzinom Prostatakarzinom Pankreaskarzinom Biliäre Karzinome Melanome TP53 Li-Fraumeni ~50% Sarkome Hirntumoren Nebennierenrinden- Karzinome Leukämien Lungentumoren PTEN Cowden ~25% Nichtmedulläres Schilddrüsenkarzinom Endometriumkarzinom Urologische Karzinome (v.a. Niere) CDH1 Hereditary diffuse gastric cancer syndrome ~40 50% (invasiv lobuläre Karzinome) Magenkarzinom Kolorektale Karzinome STK11 Peutz-Jeghers ~45 50% Gastrointestinale Karzinome Pankreaskarzinom Endometriumkarzinom Keimstrang-Stromatumoren des Ovars Weitere Eigenschaften Pathognomonische Hautläsionen Makrozephalie Benigne Brust- und Schilddrüsentumoren Gastrointestinale Polyposis Hyperöstrogenismus Melanotische Pigmentflecken der Haut/Schleimhäute

4 ÜBERSICHTSARTIKEL 187 bis anhin keine Evidenz für einen Überlebensvorteil. Möglicherweise steht dies in Zusammenhang mit dem besseren Überleben nach Brustkrebs in den letzten Jahren aufgrund der Früherkennung und der besseren Systemtherapien [14, 15]. Bei der Mastektomie werden die einfache Mastektomie, die hautsparende Mastektomie und die Brustwarzen-erhaltende Mastektomie unterschieden. Diese Techniken differieren in der chirurgischen Radikalität. Ob die onkologische Sicherheit damit beeinträchtigt wird, ist nicht eindeutig geklärt. Ältere Studien weisen darauf hin, dass die hautsparende Mastektomie mit eine r höheren Brustkrebserkrankungsrate einhergeht [10, 11, 13]; neuere Studien hingegen konnten dies nicht bestätigen [16 18]. Der grosse Vorteil der Brustwarzenerhaltenden Mastektomie ist das bessere kosmetische Resultat, der Nachteil liegt in einer höheren Komplikationsrate aufgrund der technisch anspruchsvollen Operation. Nekrosen der Mamille treten in etwa 5% auf. Geeignet für diese Technik sind junge Nichtraucherinnen ohne Makromastie. Prinzipiell sollte die prophylaktische Mastektomie nicht vor dem 25. Altersjahr durchgeführt werden [19]. Die Wahrscheinlichkeit für ein okkultes Mammakarzinom bei der prophylaktischen Mastektomie liegt bei etwa 5%. Da diese Rate gering ist, besteht keine Indikation für eine Lymphknotenbiopsie. Die Zufriedenheit der Patientinnen nach prophylaktischer bilateraler Mastektomie ist mit 80% hoch. Das Bewusstsein, dass das Brustkrebsrisiko deutlich kleiner wird, scheint das psychische Befinden positiv zu beeinflussen. Beeinträchtigt ist aber die Wahrnehmung des Körperbildes und der Weiblichkeit sowie die Sexualität [20, 21]. Prophylaktische bilaterale Salpingo Oophorektomie Da BRCA1/2-Mutationsträgerinnen auch ein hohes Erkrankungsrisiko für ein Ovarialkarzinom haben, empfehlen internationale Guidelines, die beidseitige Entfernung der Ovarien und der Tuben mit diesen Betroffenen zu diskutieren. Das Erkrankungsrisiko kann damit um 97% und die Gesamtmortalität um 75% reduziert werden [22, 14]. Ob sich dadurch, wie in älteren Studien vermutet, auch das Risiko des Mammakarzinoms erheblich reduziert, Tabelle 3: Multimodales Früherkennungsprogramm AGO [51]. Art der Brustuntersuchung Beginn der Untersuchung Kontrollintervall Ärztliche Tastuntersuchung 25 Jahre Halbjährlich Ultraschall 25 Jahre Halbjährlich Mammographie 40 Jahre Ein- bis zweijährlich Kernspintomographie 25 Jahre Jährlich ist unsicher [23]. Ein leicht protektiver Effekt scheint sich bei den prämenopausalen Frauen abzuzeichnen. Andere Studien beobachteten nur bei den BRCA2- Mutationsträgerinnen eine Brustkrebsrisikoreduktion. Dies wäre aufgrund der meist Rezeptor-positiven Karzinome bei dieser Population erklärbar [22]. Da für das Ovarialkarzinom kein effektives Screening existiert und die Überlebensprognose weniger günstig ist, ist die bilaterale Salpingo-Oophorektomie trotz unsicherem Nutzen bezüglich Brustkrebs nach Abschluss der Familienplanung sehr empfohlen [1, 3, 7, 9]. Intensivierte Früherkennung als Alternative Hochrisikopatientinnen, die sich nicht einer prophylaktischen Operation unterziehen möchten, sollten in ein strukturiertes intensives Screeningprogramm eingeschlossen werden. Dieses berücksichtigt die höhere Brustdichte bei jungen Frauen und deren höhere Anfälligkeit für eine strahleninduzierte Karzinogenese aufgrund der mutierten Gene für die DNA-Reparatur. Regelmässige Mammographien sollten daher nicht vor dem Alter von 40 Jahren durchgeführt werden. Eine wichtige Bedeutung in der Überwachung haben die Magnetresonanztomographie (MRI) und die Mammasonographie. Guidelines empfehlen, mit diesen beiden Bildgebungen ab dem 25. Altersjahr zu beginnen (Tab. 3). Risikoreduzierende Chirurgie bei bereits erkrankten Hochrisikopatientinnen Das Hauptziel der Behandlung von Patientinnen mit hereditärem Brustkrebs ist die Reduktion der Wahrscheinlichkeit, an der Ersterkrankung zu sterben. Ein weiteres wichtiges Ziel ist, ein Zweitkarzinom und dessen Morbidität und Mortalität zu verhindern. Dementsprechend stellt sich die Frage, ob die brusterhaltende Therapie für diese Patientinnen adäquat ist und ob eine prophylaktische kontralaterale Mastektomie zusätzliche Vorteile bringen kann. Die Mastektomie der erkrankten Brust scheint bei BRCA-Mutationsträgerinnen im Vergleich zur brusterhaltenden Therapie keinen Überlebensvorteil zu bringen. Es gibt jedoch Hinweise, dass vor allem das Risiko eines neuen primären Mammakarzinoms, aber auch das Risiko eines Lokalrezidivs bei brusterhaltender Therapie erhöht sind [24, 25]. Die Diskussion einer gleichzeitigen prophylaktischen Mastektomie der Gegenseite sollte im Kontext der Erkrankung betrachtet werden. In die Entscheidungsfindung muss die Prognose der Ersterkrankung miteinfliessen. Das Risiko für ein kontralaterales Mamma-

5 ÜBERSICHTSARTIKEL 188 karzinom ist bei Mutationsträgerinnen erheblich. Das kumulative Risiko für ein kontralaterales Mammakarzinom 25 Jahre nach Ersterkrankung beträgt bei der BRCA1-Mutation ungefähr 45%, bei der BRCA2-Mutation 35% [26, 27]. Ein junges Alter bei Ersterkrankung und betroffene Verwandte ersten Grades jünger als 50 Jahre bei der Erstdiagnose beeinflussen das Erkrankungsrisiko ebenfalls negativ. Einen protektiven Effekt scheint Tamoxifen, eine beidseitige Ovarektomie und ein höheres Alter bei Ersterkrankung zu haben [28]. Das Erkrankungsrisiko für ein kontralaterales Mammakarzinom kann durch die prophylaktische kontralaterale Mastektomie gesenkt werden [29]. Ob diese auch das brustkrebsspezifische und das Gesamtüberleben verbessert, ist unsicher. Eine retrospektive Studie zeigte eine signifikante Reduktion der Mortalität nach langem Follow-up. Es ist möglich, dass sich der Überlebensvorteil erst in der zweiten Dekade nach der Ersterkrankung abzeichnet [30]. Eine weitere aktuelle Studie konnte ebenfalls einen Überlebensvorteil, vor allem bei der jungen Patientin (<40 Jahren) und bei Patientinnen mit weniger aggressiven Primärtumoren, aufzeigen [31]. Andere Studien konnten jedoch keinen Überlebensvorteil nachweisen [32, 33]. Zusammenfassend scheint es zumindest eine Subgruppe von Patientinnen zu geben, die durchaus von einem aggressiveren chirurgischen Vorgehen mit beidsei tiger Mastektomie profitieren können: Dies sind junge Patientinnen, die keine Ovarektomie und keine endokrine Therapie mit Tamoxifen erhalten. Pharmakotherapie als Primärprävention bei Patientinnen mit hohem Erkrankungsrisiko Selektive Modulatoren des Östrogenrezeptors Selektive Modulatoren des Östrogenrezeptors (SERMs) wie Tamoxifen, Raloxifen, Arzoxifen und Lasofoxifen binden den Östrogenrezeptor und wirken gewebespezifisch als reine oder partielle Östrogenantagonisten. Tamoxifen und Raloxifen senkten bei ca. fünfjähriger Therapie die Inzidenz des Mammakarzinoms. In neun randomisierten Studien betrug die relative Risikoreduktion 42% in den ersten, 25% in den folgenden fünf Jahren. Tamoxifen reduzierte nur das Auftreten Östrogenrezeptor-positiver Karzinome. Die absolute Risikoreduktion war selbstverständlich abhängig vom zugrundeliegenden Erkrankungsrisiko und betrug nach zehn Jahren Beobachtung im Durchschnitt der neun Studien etwa 2% [34]. Patientinnen mit Keimbahnmutationen in BRCA1 oder BRCA2 wurden in der Primärpräventionsstudie NSABP P-1 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, Prevention-1) untersucht [35]: Tamoxifen minderte das Erkrankungsrisiko bei Patientinnen mit Mutationen in BRCA2 (Risikoverhältnis 0,38) [36]. Dass Mammakarzinome bei Mutation von BRCA1 meist keine Östrogenrezeptoren exprimieren, solche mit Mutationen in BRCA2 hingegen mit derselben Wahrscheinlichkeit wie sporadische Karzinome, kann diese Beobachtung erklären. Für das ähnlich wirksame Raloxifen, das in randomisierten Studien (z.b. STAR) untersucht wurde, liegt keine Analyse vor für die Wirkung bei Frauen mit vererbten Mutationen in BRCA1 und BRCA2. Dasselbe gilt für Lasofoxifen und Arzoxifen. Aktuelle Richtlinien, zum Beispiel des National Comprehensive Cancer Networks oder der European Society for Medical Oncology geben keine Empfehlung zur Chemoprophylaxe bei gesunden Frauen mit Mutationen in BRCA1 oder BRCA2 [37, 38]. Gesunde Frauen aus Familien, die eine Häufung von Mammakarzinomen, aber keine Mutationen in BRCA1 oder BRCA2 aufweisen, können vermutlich von einer prophylaktischen Therapie mit selektiven Östrogenrezeptormodulatoren profitieren [39]. Aromatasehemmer Aromatasehemmer wie Exemestan und Anastrozol sind wirksam in der Primärprophylaxe nach der Menopause [40, 41]. Exemestan reduzierte das relative Risiko eines Mammakarzinoms um 65% (von 0,55%/Jahr auf 0,19%/Jahr), Anastrozol um 53% (von knapp 0,5%/ Jahr auf 0,2%/Jahr). Die Wirkung beschränkte sich auf Östrogenrezeptor-positive Karzinome. In beiden Studien unterschieden sich die unerwünschten Wirkungen des Verums nur wenig von Plazebo. Es liegen bisher keine Studienresultate vor, die den Wert der Aromatasehemmer bei Frauen mit nachgewiesener BRCA1/2- Mutation dokumentieren. Jedoch könnte in Analogie zu Tamoxifen der Einsatz bei postmenopausalen Frauen mit nachgewiesener BRCA2-Mutation sinnvoll sein. Andere Pharmaka Epidemiologische Daten zeigten, dass Diabetikerinnen unter Metformin seltener an einem Mammakarzinom erkrankten als Patientinnen, die ohne Metformin behandelt wurden [42, 43]. Mindestens eine randomisierte kontrollierte Studie untersuchte die primäre Prävention des Mammakarzinoms bei adipösen Frauen; es ist zu erwarten, dass künftige Resultate auf Patientinnen mit hohem Erkrankungsrisiko anwendbar sein werden [44]. Trotzdem kann man Metformin als Primärprävention noch nicht empfehlen. Keine der bisher untersuchten chemopräventiven Therapien kann die Gesamtsterblichkeit senken; die Phar-

6 ÜBERSICHTSARTIKEL 189 Korrespondenz: Dr. med. Susanne Bucher Luzerner Kantonsspital Spitalstrasse CH-6000 Luzern susanne.bucher[at]luks.ch Das Wichtigste für die Praxis makotherapie ist gegenüber chirurgischen Therapien weniger wichtig, und im Gespräch mit der betroffenen Frau sind ihre Vorteile gegenüber den unerwünschten Arzneiwirkungen sorgfältig abzuwägen. Zur Erfassung einer möglichen Krebsveranlagung gibt es spezielle Frage bögen, die auch in der hausärztlichen, insbesondere aber in der frauenärztlichen Praxis angewendet werden können. Diese sind auf der Website der Krebsliga Schweiz unter der Rubrik «verschiedene Dokumente» abrufbar [48]. Frauen mit familiärer Brustkrebsbelastung sollten einem Brustzentrum zur genetischen Beratung zugewiesen werden. Ungefähr 10% aller Brustkrebsfälle können auf eine spezifische Genmutation zurückgeführt werden. Prophylaktische Operationen sind sehr effektiv: Die prophylaktische bilaterale Mastektomie senkt bei Hochrisikopatientinnen das Brustkrebsrisiko um mindestens 95%; die prophylaktische bilaterale Adnexektomie kann das Ovarialkarzinom-Erkrankungsrisiko auf 3% senken. Prophylaktische operative Massnahmen sollten nur bei nachgewiesener Genmutation oder bei Langzeitüberlebenden mit Status nach Radiotherapie der Thoraxwand vorgenommen werden. Wer trägt die Kosten: Für die Übernahme der Kosten der genetischen Abklärung muss bei der Krankenkasse eine Kostengutsprache eingeholt werden; bei nachgewiesener Genmutation werden die Kosten der prophylaktischen Operationen bzw. intensivierten Überwachung von der Krankenkasse getragen; bei Vorliegen einer Hochrisikosituation (Lebenszeit-Erkrankungsrisiko 30% bzw. Wahrscheinlichkeit einer Genmutation >10%) ohne genetische Abklärung übernimmt die Krankenkasse die Kosten der intensivierten Früherkennung. Es gibt Hinweise, dass an Brustkrebs erkrankte junge Frauen (<40 Jahren) mit einer nachgewiesenen Genmutation von einem aggres siveren chirurgischen Vorgehen mit prophylaktischer Mastektomie der Gegenseite und Mastektomie der betroffenen Seite profitieren können. Bei Patientinnen unter 50 Jahren mit einem sogenannten triple-negativen Mammakarzinom wird auch bei negativer Familienanamnese eine genetische Beratung empfohlen. Als Alternative zu prophylaktischen Eingriffen gibt es intensivierte Überwachungsprogramme mit dem Ziel der Früherkennung. Keine der bisher untersuchten chemopräventiven Therapien kann die Gesamtsterblichkeit senken. Pharmakotherapie zur Prävention eines kontralateralen Mammakarzinoms Tamoxifen Seit Jahren ist bekannt, dass Tamoxifen als adjuvante Therapie das Risiko eines zweiten, kontralateralen Mammakarzinoms zu senken vermag: Eine 5 Jahre dauernde Therapie reduziert bei Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs das relative Risiko um 38%, absolut vermindert sich das Risiko eines kontralateralen Karzinoms von 9,8 auf 6,5% über 15 Jahre. Frauen mit Östrogenrezeptor-negativen Mammakarzinomen haben keinen Nutzen [45]. Bei Patientinnen mit bekannten Mutationen in BRCA1 und BRCA2 senkt Tamo xifen ebenfalls das Risiko von Zweitkarzinomen: Eine nicht-randomisierte Untersuchung aus Australien liess vermuten, dass Tamoxifen das Risiko eines kontralateralen Mammakarzinom reduzierte, sowohl bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-negativen wie auch Östrogenrezeptor-positiven Primärtumoren [46]. Die Diskrepanz zu den Beobachtungen der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) ist nicht einfach zu erklären [45]. Präklinische Modelle weisen auf eine Hormon-sensible Frühphase in der Entwicklung der BRCA1-mutierten Östrogenrezeptor-negativen Mammakarzinome hin. Eine randomisierte Studie wäre nötig, um den Nutzen von Tamoxifen bei Frauen mit Östrogenrezeptor-negativem BRCA1-assoziiertem Mammakarzinom zu belegen. Aromatasehemmer Aromatasehemmer sind nur bei Patientinnen in der Postmenopause wirksam. Dort senken sie das Risiko eines kontralateralen Zweitkarzinoms stärker als Tamoxifen [47]. Erkenntnisse zu Hochrisikopatientinnen mit Mutationen in BRCA1 oder BRCA2 liegen nicht vor. Andere adjuvante Therapien Adjuvante Chemotherapien und die Immuntherapie mit Trastuzumab lassen das Risiko eines kontralateralen Mammakarzinoms weitgehend unbeeinflusst. Disclosure statement Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert. Titelbild Cornelius20 Dreamstime.com Literatur Die vollständige nummerierte Literaturliste finden Sie als Anhang des Online-Artikels unter

7 LITERATUR / RÉFÉRENCES Online-Appendix Literatur / Références 1. ey/02/05.html. Krebsinzidenz: Brust. NICER und Bundesamt für Statisik (BFS) 2. Meindl A, Ditsch N, Kast K, Rhiem K, Schmutzler RK. Hereditary breast and ovarian cancer- new genes, new treatments, new concepts. Dtsch Ärztebl Int 2011;108(19): NICE National Institute for Health and Care Excellence. Familial breast cancer. NICE clinical guideline 164, issued June Shiovitz S, Korde LA. Genetics of breast cancer: a topic in evolution. Annals of Oncology 26: , Rhiem K, Schmutzler RK. Impact of prophylactic mastectomy in BRCA 1/2 Mutation Carriers. Breast Care 2014;9: Liede A, Karlan BY, Narod SA. Cancer risks for male carriers of germline mutations in BRCA1 or BRCA2: a review oft the literature. J Clin Oncol 2004;22: AGO-Online-Mamma. Brustkrebsrisiko und Prävention. Avaiable from: 8. Burke EE, Portschy PR, Tuttle TM. Prophylactic mastectomy: who needs it, when and why. J Surg Oncol 2015;111; NCCN Guidelines Version Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. ADDIT Meijers-Heijboer H, van Geel B, van Putten WL, Henzen- Logmans SC, Seynaeve C, Menke-Pluymers MB. Breast Cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with BRCA1 and BRCA1 mutation. N Engl J Med 2001; 345: Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, Neuhausen SL, van't Veer L, Garber JE et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. The PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004; 22: Domchek SM, Friebel TM, Neuhausen SL, Wagner T, Evans G, Isaacs C, et al. Mortality after bilateral salpingooophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective cohor study. Lancet 2006; 7: Hartmann LC, Seller TA, Schaid DJ, Frank TS, Soderberg CL, Sitta DL, et al. Efficacy of bilaterl prophylactic mastecotmy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2001;93: Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, Evans DG, Lynch HAT, Isaacs C, et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality.jama (9): Ingham SL, Sperrin M, Baildam A, Ross GL, Clayton R, Lalloo F, et al. risk-reducing surgery increases survival in BRCA1/2 mutation carriers unaffected at time of family referral. Breast Cancer Res Treat (2013) 142: Yao K, Liederbach E, Tang R, Lei L, Czechura T, Sisco M, et al. Nipple-Sparing mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers: An interim analysis and review oft the literature. Ann Surg Oncol (2015) 22: Peled AW, Irwin CS, Hwang ES, Ewing CA, Alvarado M, Esserman LJ. Total skin-sparing mastectomy in BRCA mutation carriers. Ann Surg Oncol (2014) 21: Reynolds C, Davidson JA, Lindor NM, Glazebrook KN, Jakub JW, Degnim AG, et al. Prophylactic and therapeutic mastectomy in BRCA mutation carriers: Can the nipple be preserved?. Ann Surg Oncol (2011)18: Interdisziplinäre S3 Leitlinie. Brustkrebs-Früherkennung in Deutschland. Albrecht U. Stufe-3-Leitlinie Früherkennung, Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms, den Heijer M, Seynaeve C, Timman R, Duivenvoorden HJ, Vanheusden K, Tilanus-Linthorst M, et al. Body image and psychological distress after prophylactic mastectomy and breast reconstruction in genetically predisposed women: A prospective long-term follow-up study. EJC 48(2012) Frost MH, Slezak JM, Tran NV, Williams CI, Johnson JL, Woods JE, et al. Satisfaction after contralateral prophylactic mastectomy: The significance of mastectomy type, reconstructive complications, and body appearance. J Clin Oncol 2005;23(319: ) 22. Kauff ND, Domcheck SM, Friebel TM, Robson ME, Lee J, Garber JE, et al. Risk reducing salpingo-oophorectomy fort he prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: A multicenter, prospecitve Study. J Clin Oncol 2008;26: Heemskerk-Gerritsen BA, Seynaeve C, Van Asperen CJ, Ausems MG, Collée JM, van Doorn HC, et al. Breast cancer risk after salpingo-oophorectomy in healthy BRCA ½ mutation carriers: Revisiting the evidence for risk reduction. J Natl Cancer Inst (2015) 107(5): djv Kirova YM, Savignoni A, Sigal-Zafrani B, de La Roohefordiere A, Solmon RJ, This P, et al. Is the breastconserving treatment with radiotherapy appropriate in BRCA1/2 mutation carriers? Long-term results and review oft he leiterature. Breast Cancer Res Treat (2010) 120: Pierce LJ, Strawderman M, Narod SA, Oliviotto I, Eisen A, Dawson L, et al. Effect of radiotherapy after breastconserving treatment in women with breast cancer and germline BRCA1/2 mutations. J Clin Oncol 18: Graeser MK, Engel Ch, Rhiem K, Gadzicki D, Bick U, Kast K, et al. Contralateral breast cancer risk in BRCA1 und BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2009;27: Rhiem K, Engel C, Graeser M, Zachariae S, Kast K, Kiechle M, et al. The risk of contralateral breast cancer in patients from BRCA 1/2 negative high risk families as compared to patients from BRCA1 or BRCA2 positive families: A retrspective cohort study. Breast Cancer Res 2012;14:R Valachis A, Nearchou AD, Lind P. Surgical management of breast cancer in BRCA-mutation carriers: a systemativ review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat (2014) 144: Lostumbo L, Carbine NE, Wallace J : Prophylactic mastectomy fort he prevention of breast cancer. Cochrane Database Syst Rev (2010) 11:CD Metcalfe K, Gershman S, Ghadirian P, Lynch HAT, Snyder C, Tung N, et al. Contralateral mastectomy and survival after breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations: retrospective analysis. BMJ 2014;348:g226 doi 31. Heemskerk-Gerritsen BA, Rookus MA, Aalfs CM, Ausems MG, Collée JM, Jansen L, et al. Improved overall survival after contralateral risk-reducin mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers with a history of unilateral breast cancer: A propspective analysis. IJC (2015) Brekelmans CT, Tilanus-Linthorst MM, Seynaeve C, vd Ouweland A, Menke-Pluymers MB, Bartels CC, et al. Tumor characteristics, survival and prognostic factors of hereditary breast cancer from BRCA2-, BRCA1- and non- BRCA 1/2 families as compared to sporadic breast cancer cases. Eur J Cancer (2007) 43: Van Sprundel TC, Schmidt MK, Rookus MA, Brohet R, van Asperen CJ, Rutgers EJ, et al. Risk reduction of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer (2005) 93: Cucick J, Sestak I, Bonanni B, Costantino JP, Cummings S, DeCensi A et al.: Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: an updated meta-analysis of individual participant data. Lancet 2013;381: Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, et al.: Tamoxifen for Prevention of breast cancer: report oft he National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998;90: PubMed PMID: SWISS MEDICAL FORUM

8 LITERATUR / RÉFÉRENCES Online-Appendix 36. King MC, Wieand S, Hale K, Lee M, Walsh T, Owens K, et al.: Tamoxifen and Breast Cancer Incidence Among Women With Inherited Mutations in BRCA1 and BRCA2. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. Jama 2001;286: Bevers TB, Ward JH, Arun BK, Colditz GA, Cowan KH, Daly MB, et al.: Breast Cancer Risk Reduction, Version Journal oft he National Comprehensive Cancer Network. 2015;13: Balmana J, Diez O, Rubio IT, Cardoso F: BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 22(Supplement 6): vi31-vi34, Metcalfe KA, Finch A, Poll A, Horsman D, Kim-Sing C, Scott J, et al.: Breast cancer risks in women with a family history of breast or ovarian cancer who have tested negative for BRCA1 or BRCA2 mutation. Br J Cancer. 2009;100: PubMed PMID: Goss PE, Ingle JN, Alés-Martinez JE, Cheung AM, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J et al: Exemestane for Breast-Cancer Prevention in Postmenopausal Women. N Engl J Med 2011;364: Cuzick J, Sestak I, Forbes JF, Dowsett M, Knox J, Cawthorn S et al.: Anastrozole for prevention of breast cancer in highrisk postmenopausal women (IBISII): an international, double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2014;373: Cazzaniga M, Bonanni B, Guerrieri-Gonzaga A, Decensi A. Is it time to test metformin in breast cancer clinical trials? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18: PubMed PMID: Chlebowski RT, McTiernan A, Wactawski-Wende J, Manson JE, Aragaki AK, Rohan T, et al.: Diabetes, metformin, and breast cancer in postmenopausal women. J Clin Oncol. 2012; 30: Anonymous. Metformin hydrochloride vs placebo in overweight or obese patients at elevated risk for breast cancer 2014 (updated December 2014; cited 2015 July 17, 2015). Available from: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG): Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2011;378: Phillips KA, Milne RL, Rookus MA, Daly MB, Antoniou AC, Peock S et al.: Tamoxifen and Risk of Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. J Clin Oncol : Dowsett M, Cuzick J, Ingle J, Coates A, Forbes J, Bliss J, et al.: Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol. 2010; 28: Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms S. 26 AWMF- Register-Nummer: L. Kurzversion 3.0. Juli Avaiable from: Shiovitz S, Korde LA. Genetics of breast cancer: a topic in evolution. Annals of Oncology 26: , AGO-Online-Mamma. Brustkrebsrisiko und Prävention. Avaiable from: SWISS MEDICAL FORUM