Neue Aspekte in der Diagnostik

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1 FORTBILDUNG 27 Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom Neue Aspekte in der Diagnostik von PD Dr. med. Nina Ditsch und Prof. Dr. rer. nat. Alfons Meindl Jede achte Frau in Deutschland wird in ihrem Leben mit der Diagnose Mammakarzinom konfrontiert. Dieses stellt die häufigste Krebserkrankung bei Frauen dar. Je nach Alter der Patientin lassen sich mehr als 25 % aller Karzinome auf erbliche Formen zurückführen. Zusammenfassung Patientinnen mit nachgewiesener BRCA 1- oder 2-Mutation können das von den Krankenkassen finanzierte Früherkennungsprogramm sowie prophylaktische Maßnahmen an 15 ausgewählten Zentren im Rahmen des Verbundprojekts des Deutschen Konsortiums für erblichen Brust- und Eierstockkrebs angeboten werden. Bei nachgewiesenem Mammakarzinom gibt es derzeit keine weltweit einheitlichen Empfehlungen zur operativen Therapie. Diese richtet sich aktuell nach dem Standard bei sporadischen Erkrankungsformen. Im Fall der Hochrisiko-Situation ohne bisher nachgewiesene Mutation oder bei anderen nachgewiesenen Mutationen (z. B. CHEK2, PALB2) stehen ebenfalls Früherkennungsmaßnahmen zur Verfügung. Entscheidend dabei ist, dass künftig eine Überdiagnostik mit verfrühter Mammografie aufgrund einer Datenauswertung von über Familien vermieden werden kann. Aktuell ist davon auszugehen, dass ca. 35 % aller familiär gehäuften, d.h. 7,5 % aller Fälle von Brustkrebs, monogen verursacht werden. Davon entfallen wiederum zwei Drittel (ca. 5 %) auf Mutationen im BRCA 1- oder BRCA 2-Gen, ca. 0,5 % auf syndromassoziierte Gene, ca. 0,5 % auf RAD51 [1] und RAD51-Paraloge sowie weitere etwa 1,5 % auf noch unbekannte Gene. Die MRT-Untersuchung hat bei BRCA 1/2-Mutation einen sehr hohen Stellenwert. Populationsbedingte Unterschiede In den vergangenen Jahren wurden weitere Hochrisiko-Gene von unserer eigenen Arbeitsgruppe entdeckt. Interessanterweise konnten dabei populationsbedingte Unterschiede gefunden werden: Im Gegensatz zum Nachweis von Mamma- und Ovarialkarzinomen bei einer Mutation im RAD51C-Gen [2], konnte diese Veränderung in Deutschland auch mit dem alleinigen Auftreten von Mammakarzinomen assoziiert werden. Neuere Daten weisen darauf hin, dass RAD51C-Genmutationen in der Brust eher moderat pentetrant sind, und deswegen als Risikogen Bezeichnung finden sollten. Aufgrund des deutlich erhöhten Risikos für ein Ovarialkarzionom, wird die Untersuchung auf RAD51C innerhalb des Deutschen Konsortiums für erblichen Brust- und Eierstockkrebs einem über 15 universitäre Zentren bundesweit organisierten Verbundprojekt (Adressen: Deutsche Krebshilfe e.v.) auch für BRCA 1/2-negative Familien angeboten. Quelle: N. Ditsch

2 28 FORTBILDUNG Es gibt weitere, hochpenetrante Gene, die jedoch nur in etwa 5 % der familiären Brustkrebserkrankungen (1 % aller Brustkrebsfälle) zu finden. Diese sind meistens mit bestimmten Syndromen assoziiert sind [3]. Es findet sich z.b. eine Mutation im TP53- Gen im Fall des Li-Fraumeni-Syndroms, welches mit Brustkrebs in besonders jungen Jahren und mit anderen malignen Tumoren wie Sarkomen, Hirntumoren und Leukämien assoziiert ist. Eine Mutation im PTEN-Gen, das beim Cowden-Syndrom u. a. zusammen mit einem Schilddrüsenmalignom und Endometriumkarzinom auftritt, ist ebenfalls möglich. Weiterhin sind moderat penetrante und niedrig penetrante Gene identifiziert worden, die in komplexeren Erbgängen wesentlich zum Erkrankungsrisiko beitragen. Kombinierte Wirkung von Niedrigriskovarianten 62,5 % der familiären (12,5 % aller) Brustkrebsfälle werden durch das Zusammenwirken von Genmutationen mit moderater oder niedriger Penetranz verursacht [4,5]. Hierbei spielen unter anderem wiederum heterozygote Mutationen eine Rolle, wie in den Genen PALB2, ATM, BRIP1 oder CHEK2. Die alleinige Auswirkung von Veränderungen in diesen Genen auf das Brustkrebsrisiko ist aber nicht ausreichend. Eine Kombination mit Niedrigrisikovarianten ist erforderlich, um zur Erkrankung zu führen (polygener Erbgang). Beispielhaft ist das Risikogen FGFR2 ( fibroblast growth factor receptor 2 ) zu nennen [6,7]. TOX3, MAP3K1, LSP1 und weitere sind ebenfalls identifiziert und gehen mit einer Risikoerhöhung für die Entwicklung eines Mammakarzinoms einher [7]. In Fällen, in denen bisher keine Mutation nachweisbar ist, wird das rechnerische Risiko aus der Stammbaumerstellung ausschlaggebend sein (lebenslanges Risiko von 30 % oder Heterozygotenrisiko von 20 %). Neue technologische Entwicklungen, wie die Exom-Sequenzierung [8], erlauben künftig vermutlich eine zeitnahe Identifizierung und Charakterisierung weiterer Gene. Tumorsupressorgene BRCA 1 und 2 Als Hauptvertreter der hoch penetranten Gene gelten BRCA 1 und 2 [9]. Als klassische Tumorsuppressor- Gene spielen sie eine wichtige Rolle in zentralen Reparaturvorgängen der DNA, so dass eine Mutation zum Funktionsverlust und konsekutiver genomischer Instabilität führen kann. Zur vollständigen Inaktivierung kommt es durch Verlust des zweiten Wildtyp-Allels in einer einzelnen Zelle des Mamma- oder Ovarialgewebes. Dies kann im Tumor durch einen Verlust der Heterozygotie nachgewiesen werden. Die meisten BRCA-Veränderungen können anlässlich einer Sequenzierung des Gesamtgens eindeutig kategorisiert werden. In einigen Fällen werden auch unklare Varianten (UV) nachgewiesen [10], die einer weiteren Charakterisierung bedürfen. Das BRCA 1-Gen liegt auf dem Chromosom 17q21 [11]. Der Nachweis einer BRCA 1-Mutation in einer Familie mit hoher Belastung geht mit einem Lebenszeitrisiko von 60 bis 80 % einher, an einem Mammakarzinom zu erkranken. Das Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, steigt auf 45 bis 65 % an. Das mittlere Erkrankungsalter der Patientinnen mit BRCA 1-Mutation liegt mit Mitte bis Ende 40 Jahre um ein bis zwei Lebensdekaden niedriger als bei vorliegender BRCA 2-Mutation oder sporadischen Fällen [12,13]. Zudem sind bestimmte pathologische Merkmale typisch, wie ein schlechterer Differenzierungsgrad (hohes Grading, G3), geringere Tubulinformationen, p27 (Kip1)-Proteinanteile sowie Cyclin E-Expressionen. Über zwei Drittel der Tumoren sind triple-negativ [14]. Im Gegensatz zu den sporadischen Formen mit Zuordnung in 1 % zum histopathologisch medullärem Typ machen BRCA 1-positive Formen 5 bis 10 % der histologischen Subtypen aus [14,15]. Kontralaterale Karzinome treten mit einer Häufigkeit von bis zu 44 % im Gegensatz zu familiären Fällen ohne Nachweis einer Mutation mit 17 % oder sporadischen Formen [16] nach einem medianen Zeitintervall von 5,2 Jahren auf; Tumoren nach ER-negativem Primärbefund in der Regel früher als nach ER-positivem Befund [14]. Das BRCA 2-Gen liegt auf Chromosom 13q13. Bei bestehender BRCA 2-Mutation in einer Risikofamilie ist die lebenslange Erkrankungswahrscheinlichkeit mit 70 bis 80 % für das Mamma-,und bis zu 25 % für das Ovarialkarzinom im Vergleich zur BRCA 1-Mutation etwas geringer. Frauen mit vorliegender BRCA 2-Mutation weisen durchschnittlich ein höheres Lebensalter auf als BRCA 1-Mutationsträgerinnen [17]. BRCA 2-Tumoren sind im Gegensatz zu BRCA 1-Mammakarzinomen eher den sporadisch auftretenden Karzinomen ähnlich. Der Hormonrezeptor-Status ist überdurchschnittlich häufig positiv. Kontralaterale Karzinome treten ähnlich wie bei BRCA 1-Mutationen häufiger im Gegensatz zu familiären Fällen ohne Nachweis einer Mutation im BRCA 1/2-Gen bzw. sporadischen Fällen und nach einem medianen Zeitraum von 5,0 Jahren auf [14,16]. Weitere Risiken bei BRCA-Mutation Die Datenlage zur Inzidenz weiterer assoziierter Karzinome bei BRCA 1/2-Mutationsträgern ist immer noch uneinheitlich. Bisherige Daten lassen darauf schließen, dass die Inzidenz für Pankreaskarzinome bei BRCA 2-Mutationsträgern verdoppelt ist und für BRCA 1-Mutation gering erhöht [18,19]. Prostatakarzinome kommen gehäuft in Familien mit BRCA 2-Mutation vor.

3 FORTBILDUNG 29 Die Prognose in diesen Fällen scheint sogar schlechter zu sein als bei sporadischen Formen [20]. Daher ist eine PSA-Bestimmung ab dem 50. Lebensjahr wahrscheinlich sinnvoll [21]. Wichtig ist, dass hier die Häufigkeit assoziierter Tumoren noch stärker von populationsspezifischen Modifiern (Niedrigrisikovarianten) abhängig ist, und deswegen Ergebnisse aus anderen Populationen nicht ohne weiteres übertragbar sind. Die vorliegenden Daten zum Kolonkarzinom reichen nicht aus, um spezielle Früherkennungsprogramme für BRCA 1/2-Mutationsträger zu empfehlen. Interdisziplinär beraten und betreuen Entsprechend den S3-Leitlinien für Brustzentren wird bei Hochrisiko-Patientinnen und/oder deren Verwandten die Betreuung an spezialisierten Zentren empfohlen. Voraussetzung ist die Identifikation dieser Patienten durch enge Kooperation mit allen niedergelassenen Kolleginnen und Kollegen. Nach telefonischer Anmeldung erfolgt dann die Vorstellung in der Spezialsprechstunde des jeweiligen Zentrums. Hierbei werden nach Erstellung des individuellen Stammbaum- und Risiko-Profils (Berechnung des Lebenszeit-Heterozygotenrisikos mithilfe des Cyrillic Software-Programms) der genetische Hintergrund für eine Erblichkeit sowie mögliche klinische Konsequenzen dargelegt. Innerhalb des interdisziplinären Beratungs- und Betreuungskonzepts wird Betroffenen und Ratsuchenden aus Hochrisiko-Familien gleichermaßen eine psychologische Betreuung durch Experten für familiäre Krebserkrankungen angeboten. Ein psychodiagnostisches Screening mittels standardisiertem Fragebogen dient der Erkennung hoher Belastungsscores bereits vor der Beratung. In der Regelversorgung wird eine genetische Diagnostik der BRCA 1/2- Beginn Ende MRT Mammografie Sonografie Alter 25 Jahre oder 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie mindestens bis 50., längstens bis 70. Lebensjahr einmal Gene nach den aktualisierten Einschlusskriterien des Deutschen Konsortiums für familiären Brust- und Eierstockkrebs folgenden Patientinnen bzw. Ratsuchenden angeboten: 1. bei Erkrankungen von genau zwei Familienmitgliedern an Mammakarzinom, wenn eine Person im Alter von 51 Jahren oder früher erkrankt ist, 2. bei altersunabhängiger Erkrankung von drei Familienmitgliedern an Mammakarzinom, 3. bei Erkrankungen sowohl an Mamma-, als auch Ovarialkarzinom in der Familie, 4. bei Erkrankung an einseitigem Mammakarzinom eines Familienmitglieds bis zum Alter von 36 Jahren, 5. bei Erkrankung an beidseitigem Mammakarzinom, wobei in mindestens einem Fall die Erkrankung vor dem 51. Lebensjahr stattgefunden hat, 6. bei Erkrankung derselben Frau an Mamma- und Ovarialkarzinom, 7. bei Erkrankung eines Mannes an Mammakarzinom und alle 1 bis 2 Jahre ab dem 40. Lebensjahr in Abhängigkeit von MRT und Sonografie sowie Drüsenparenchym- Dichte zweimal (nach MRT) Tab. 1: Früherkennungsmaßnahmen für BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen nach Empfehlungen des Deutschen Konsortiums für erblichen Brust- und Eierstockkrebs (2013) Beginn Ende MRT Mammografie Sonografie Alter 30 Jahre oder 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie bis 50. Lebensjahr, danach Regelversorgung einmal alle 1 bis 2 Jahre ab dem 40. Lebensjahr in Abhängigkeit von MRT und Sonografie sowie Drüsenparenchym-Dichte einmal (nach MRT), ggfs. zweimal Tab. 2: Früherkennungsmaßnahmen für Risikopatientinnen ohne Nachweis einer pathogenen Mutation in einem Hochrisikogen* nach Empfehlungen des Deutschen Konsortiums für erblichen Brust- und Eierstockkrebs (2013) (*in den seltenen Fällen mit Vorliegen einer Mutation in den für Brustkrebs moderat penetranten Genen RAD51C, RAD51D, CHEK2 und PALB2 wird diese Früherkennung analog empfohlen) mindestens ein/e weitere/r Erkrankte/r an Brust- oder Eierstockkrebs, 8. bei Erkrankung von mindestens zwei Frauen an Ovarialkarzinom. Ursprünglich wurde als Einschlusskriterium eine 10-prozentige Mutationswahrscheinlichkeit (größter Wert des Konfidenzintervalls) vorgegeben. Jetzt werden in definierten Ausnahmefällen auch Personen untersucht, bei denen die Mutationswahrscheinlichkeit nur 5 bis 10 % beträgt. Das Deutsche Konsortium bietet darüber hinaus begleitende wissenschaftliche Projekte an, um auf Basis statistisch gesicherter Daten modifizierte Einschlusskriterien festzulegen. Frauen mit triple-negativem Mammakarzinom im Alter zwischen 36 und 51 Jahren [22], Familien mit singulärem Ovarialkarzinom sowie Familien mit singulärem männlichen Mammakarzinom (BRCA 2) wird der genetische Test aktuell innerhalb wissenschaftlicher Studien angeboten. Die Notwendigkeit einer weiteren Validierung gilt für die genetische Testung der selten mutierten Gene, z. B. RAD51C und CHEK2.

4 30 FORTBILDUNG Quelle: N. Ditsch Deren Mutationshäufigkeit in der deutschen Population und die klinische Konsequenz werden in bereits laufenden Studien validiert, weitere Gene demnächst folgen. Indikation zum Früherkennungsprogramm Sind die Voraussetzungen gemäß der aufgeführten Einschlusskriterien erfüllt, wird dem Indexpatienten (erkranktes Familienmitglied) der genetische Test angeboten und das Ergebnis zeitnah (Fast-Track im Fall einer Konsequenz für die operative oder Chemo-Therapie mit Testung innerhalb einer Woche) mitgeteilt. Nach deutschem Gendiagnostikgesetz (GenDG) ist es nicht erlaubt, das Testergebnis dem behandelnden Gynäkologen oder Hausarzt zu übermitteln. Nur die getestete oder von ihr autorisierte Person erhält den schriftlichen Befund. Das Ergebnis wird mündlich erläutert. Das Testergebnis kann den Index belasten, falls eine eindeutige Mutation in BRCA 1/2 oder einem anderen Risikogen vorliegt. Früherkennungsbzw. prophylaktische Maßnahmen sind dann indiziert. Beide Leistungen werden von den Krankenkassen übernommen. Den weiteren, nicht erkrankten Familienmitgliedern wird die prädiktive Testung auf diese Mutation angeboten. Unklarheit besteht, wenn keine Mutation beim Index nachweisbar ist. In dieser Situation verbleibt das berechnete Stammbaumrisiko. Angeboten werden Früherkennungsmaßnahmen, prophylaktische Maßnahmen sind hier nicht indiziert. Kann die in der Familie nachgewiesene BRCA 1- oder BRCA 2-Mutation für die gesunde Ratsuchende ausgeschlossen Abb. 1: Für die Durchführung der Mammopgrafie bei Mutation im BRCA 1/2-Gen ist die Drüsenparenchym-Dichte (ACR-Wert) ausschlaggebend. werden, besteht für sie lediglich noch das Erkrankungsrisiko der Allgemeinbevölkerung und keine Indikation zum gesonderten Früherkennungsprogramm. Sekundäre Prävention Die meisten Patientinnen mit einer genetischen Disposition für die Entwicklung eines Mammakarzinoms entscheiden sich für die sekundäre Prävention mittels intensivierter Mammadiagnostik. Nach aktueller Datenauswertung des Konsortiums von über Familien ist in diesem Jahr die aktuelle Empfehlung hierzu für BRCA 1- und 2-Mutationträgerinnen auch für Frauen ohne BRCA 1- und 2-Mutation, aber mit familiärer Belastung und damit bestehenden Risiken, angepasst worden. Tab. 1 und Tab. 2 demonstrieren die Unterschiede im Früherkennungsprogramm für diese Gruppen, wobei auch die seltener auftretenden Mutationen in RAD51C, RAD51D, CHEK2 und PALB2 erstmals berücksichtigt sind. Da die Anzahl entdeckter Karzinome bei alleiniger Durchführung einer Mammografie gering ist, sollte diese bei allen Frauen im Früherkennungsprogramm im Alter unter 40 Jahren nur noch in Einzelfällen sowie nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden. In diesen Fällen ist eine Mammografie z.b. gerechtfertigt, wenn die MRT- oder sonografische Untersuchung nicht möglich oder nur eingeschränkt beurteilbar ist, oder wenn unklare, kontrollbedürftige Befunde (Mikrokalk) vorliegen, außerdem natürlich leitliniengerecht bei Nachsorge im Z. n. Mammakarzinom. Wegen der höheren Sensitivität im dichten Gewebe und der geringeren Strahlendosis sollte bei Hochrisiko- Patientinnen und bei jüngeren Frauen ausschließlich die volldigitale Mammografie alle ein bis zwei Jahre, in Abhängigkeit von der Beurteilbarkeit der anderen Untersuchungsverfahren und der Drüsenparenchym-Dichte, eingesetzt werden (Abb. 1) [23].

5 FORTBILDUNG 31 Aufgrund der bekannten Häufung eines duktalen Karzinoma in situ (DCIS) bei BRCA 2-Mutationsträgerinnen wird in diesen Fällen die Indikation zur Mammografie großzügiger zu stellen sein als bei BRCA 1- Mutation. Sofern möglich, ist eine Untersuchung nach MRT zu empfehlen, um dessen Ergebnisse in die Entscheidung für die Notwendigkeit der Mammografie mit einfließen zu lassen. In Abhängigkeit der Risikokonstellation und der Vorbefunde, kann eine Mammografie auch nur in einer Ebene (MLO) durchgeführt werden. Die MRT ist nach aktueller Datenlage und den Erfahrungen des Konsortiums das derzeit wichtigste Verfahren zur Früherkennung von Brustkrebs bei Risikopatientinnen. Über 90 % der im Früherkennungsprogramm mittels multimodaler Bildgebung detektierten Karzinome sind mittels MRT erkennbar. Die Sonografie behält zur Spezifitätserhöhung vor allem kernspintomografischer Befunde weiterhin ihren Stellenwert [24]. Sie sollte nach MRT als second look -Sonografie erfolgen. Bei BRCA 1- und BRCA 2-Mutation ist die Sonografie weiterhin halb empfohlen. Die kumulativen Sensitivitäten von Mammografie, Sonografie und MRT betrugen in den acht größten Studien zur intensivierten Mammadiagnostik 35, 40 und 82 %, wobei mehr als 33 % der Karzinome ausschließlich mithilfe der Kernspintomografie entdeckt wurden [26]. In neueren Studien konnte gezeigt werden, dass DCIS in der MRT doppelt so häufig diagnostiziert werden können als in der Mammografie [25,26,27]. Zusätzlich können auch vermehrt Vorstadien (ADH) nachgewiesen werden. Warner et al. (2011a) konnten zeigen, dass der e Einsatz der MRT-Untersuchung bei Hochrisiko-Patientinnen die Inzidenz von fortgeschrittenen Mammakarzinom-Stadien (II bis IV) signifikant reduzierte [28]. Für alle bildgebenden Verfahren konnte gezeigt werden, dass die diagnostische Wertigkeit vom Genotyp abhängig ist: BRCA-assoziierte Tumoren haben häufig ein fibroadenomartiges benignes Erscheinungsbild [25], was in der Vergangenheit häufig zu Fehldiagnosen geführt hat. Zudem wissen wir mittlerweile, dass BRCA 1- assoziierte Tumoren ein schnelleres Wachstum aufweisen, welches sich in einer höheren Rate an Intervallkarzinomen äußert. Aus den vorliegenden Daten ergibt sich die MRT-Notwendigkeit als primär diagnostisches Verfahren, an das sich Sonografie und ggf. Mammografie anschließen. Entsprechend der EUSOMA- (EUropean Society Of MAstology) Empfehlungen sollte das Hochrisiko-Screening ausschließlich von akkreditierten Brustzentren durchgeführt werden [29]. Die Anforderungen an die durchführende Untersuchungseinheit sind hoch und werden künftig durch regelmäßige, zufällig ausgewählte zentrale Stichproben-Kontrollen anhand der in der zentralen Datenbank des Deutschen Konsortiums dokumentierten Untersuchungen überprüft. Bei folgenden Ereignissen endet die intensivierte Früherkennung/Nachsorge: 1. Bilaterale therapeutische oder prophylaktische Mastektomie: In diesem Fall wird im Verlauf nochmals ein MRT durchgeführt, um den postoperativen Befund zu dokumentieren. Danach ist zu entscheiden, ob die Diagnostik weitergeführt werden soll. Die Patienten sollten sich einmal zur Nachuntersuchung vorstellen. 2. Systemische Metastasierung: unabhängig davon, ob es sich um Metastasen eines Mammaoder Ovarialkarzinoms handelt. Die weitere Betreuung erfolgt hier gemäß S3-Leitlinie bei metastasierter Situation (Leitlinienprogramm Onkologie, AWMF- Register-Nr.: OL: Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Kurzversion 3.0, Juli 2012; vgl.: tx_szleitlinien/ ol_k_s3 Brustkrebs_Mammakarzinom _Diagnostik_Therapie_Nachsorge_ pdf, letzter Zugriff: 24. Juli 2013). 3. Nichtteilnahme am Programm über einen Zeitraum von mehr als 24 Monaten. Operative Prävention Die Entscheidung für prophylaktische operative Maßnahmen bedeutet die maximal mögliche Risikoreduktion (vgl. S. 44f). Infrage kommen die prophylaktische bilaterale Mastektomie sowie prophylaktische bilaterale Adnexektomie. Über beide Verfahren wird bei vorliegender Mutation im BRCA 1- oder 2-Gen bei Befundmitteilung aufgeklärt. Es sollten mindestens ein weiteres Gespräch zur Aufklärung über alle operativen Möglichkeiten und eine psychologische Mitbetreuung angeboten werden. Durch die prophylaktische Mastektomie kann nach großen Metaanalysen eine Risikoreduktion von etwa 95 % erreicht werden [30]. Eine prospektive Studie konnte nach einer Beobachtungszeit von drei Jahren eine Risikoreduktion von 100 % zeigen [31]. In der Kontrollgruppe ohne Mastektomie hatten 7 % der Frauen ein Mammakarzinom entwickelt. Die Methoden der prophylaktischen Brustoperation schließen neben der kompletten Mastektomie die hautsparende (skin-sparing) Mastektomie bzw. Varianten des Mamillenerhalts oder gesamten Areolakomplexes mit ein. Die beiden letztgenannten Verfahren zeigen zwar plastisch rekonstruktiv vorteilhafte Ergebnisse, sind jedoch bezüglich der onkologischen Sicherheit noch nicht ausreichend evaluiert. Daher kann für sie zum jetzigen Zeitpunkt keine allgemeine Empfehlung ausgesprochen werden, wenn auch eine vertretbare onkologische Sicherheit vorzuliegen scheint [32,33].

6 32 FORTBILDUNG Die unterschiedlichen Formen des primären oder sekundären Wiederaufbaus mittels Implantaten (mit oder ohne azelluläre Matrixprodukte) oder Eigengewebe sollten mit der Patientin diskutiert und an ihre individuelle Situation angepasst werden [34]. Die prophylaktische Adnexektomie wird mittlerweile ab dem 40. Lebensjahr bei Vorliegen einer BRCA 1- oder 2-Mutation empfohlen [35], da neben einer effektiven Risikoreduktion um bis zu 96 % für das Ovarialkarzinom auch das Mammakarzinom-Risiko mehr als halbiert werden kann [36,37]. Der Eingriff erfolgt meistens laparoskopisch. Eine zusätzliche Hysterektomie bietet keine weitere onkologische Sicherheit. Sie wird lediglich diskutiert, da hier die Möglichkeit einer alleinigen Estrogen-Hormontherapie gegenüber der ansonsten notwendigen Kombination von Estrogen/ Gestagen gegeben ist [38]. Ob eine Übertragung dieser Studiendaten der allgemeinen Population auf Mutationsträgerinnen zulässig ist, bleibt unklar und rechtfertigt nicht die entsprechende Ausweitung der Operation. Eine Hormontherapie nach prophylaktischer Operation ist prinzipiell möglich und kann - bei starken Nebenwirkungen und jungen Patientinnen großzügig bis zum 50. Lebensjahr eingesetzt werden. Chemo-Prävention Chemopräventive Ansätze zeigen bislang keine endgültigen Ergebnisse [39]. Für Tamoxifen konnte bei allerdings hohem Nebenwirkungsprofil in Studien (NSABP P1-Studie = The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, Prevention-1) eine Risikoreduktion für die Entwicklung eines Mammakarzinoms von bis zu 45 % nachgewiesen werden [40]. Die Daten gelten vor allem für BRCA 2-Mutationsträgerinnen. Für BRCA 1-Mutationen gibt es Hinweise aus in vitro-studien, dass Tamoxifen in BRCA 1-depletierten Zellen eher einen unerwünschten agonistischen Effekt haben könnte [41]. Das Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms konnte weder bei BRCA 1- noch BRCA 2-Mutation gesenkt werden. Lebensstil Dem Lebensstil scheint ebenfalls eine hohe Bedeutung zuzukommen. Es liegen mittlerweile Daten vor, die den Nutzen eines gesundheitsfördernden Lebensstils hinsichtlich der Reduktion des Krebsrisikos insbesondere für Hochrisiko-Patientinnen nachweisen [42]. Dabei stehen eine ausgewogene, fettarme Ernährung und der gemäßigte Ausdauersport im Mittelpunkt [43]. Fettreiche Ernährung und Alkoholgenuss waren konstant mit einer Risikoerhöhung assoziiert. Eine Kalorienrestriktion kann zur Verminderung des Erkrankungsrisikos bei BRCA-Mutation führen [44]. Bezüglich sportlicher Aktivitäten zeigte die Studienlage für alle Brustkrebspatientinnen auch im Krankheitsfall eine Verbesserung therapiebedingter Beschwerden sowie einen prognostisch günstigeren Verlauf [45]. Eine Untersuchung des Einflusses sportlicher Aktivität und Ernährung bei Mutation wird an Zentren des Deutschen Konsortiums in Kürze beginnen. Operative Therapie bei vorliegender Mutation Das operative Vorgehen richtet sich aktuell nach dem Standard bei sporadischen Formen [46,47]. Für ipsilaterale Karzinome konnte zwar in kleinen, meist monozentrischen Studien ein erhöhtes Risiko für ein Auftreten bei Mutationsträgerinnen vs. Patientinnen mit sporadischem Mammakarzinom festgestellt werden. Insgesamt zeigte sich aber kein signifikanter Unterschied, der eine Modifikation des klinischen Vorgehens rechtfertigt [48,49]. Derzeit gibt es keine weltweit einheitliche Empfehlung zur operativen Therapie bei nachgewiesenem Mammakarzinom [50]. Die Datenlage für ein kontralaterales Mammakarzinom ist aber eindeutig und weist in fast allen Studien eine zwei- bis dreifache Risikoerhöhung für BRCA-positive Frauen vs. sporadischen Fällen auf [51,52,63]. In diesen Fällen ist deswegen ein prophylaktischer Ansatz kontralateral mit der Patientin zu diskutieren. Die operative Therapie des Ovarialkarzinoms sieht gleichbedeutend zu derjenigen bei sporadischen Formen die Explorativlaparotomie mit radikaler Tumorentfernung vor. Systemtherapie Bezüglich der Effektivität einzelner Chemotherapeutika ist die Datenlage hier noch uneinheitlich. Der geringere Anteil von Tubulin-Formationen bei BRCA 1-und BRCA 2-assoziierten Karzinomen weist auf eine verminderte Ansprechrate der Medikamente hin, die dort ihren Angriffspunkt haben. Insbesondere betrifft dies die Taxane (Paclitaxel, Docetaxel), die einen festen Bestandteil in der Chemotherapie von Mammaund Ovarialkarzinomen haben [53,54]. Die klinischen Daten zum Nutzen der Anthrazykline stellen sich positiv dar [119]. Die Substanzklasse der Platinderivate gewinnt durch verbesserte Ansprechraten, durch den Wirkmechanismus der DNA-Crosslinks und Doppelstrangbrüche, verstärkt an Bedeutung [55,56,57]. Eine Studie mit 102 BRCA 1-Trägerinnen zeigte eine mit 83 % signifikant höhere pcr-rate (= pathologische Komplettremission) nach einer Kombinationstherapie mit Cisplatin vs. einer herkömmlichen Behandlung mit Adriamycin und Cyclophosphamid (22 % Ansprechrate) [58]. Bei Mammakarzinomen und nachgewiesener BRCA 1- oder BRCA 2- Mutation werden derzeit Untersuchungen zum Einsatz von Carboplatin im off label Use in Kombination mit leitliniengerechter Systemtherapie (Anthrazycline und Taxane) durchgeführt. Da in der regulären primären Systemtherapie des sporadischen Ovarialkarzinoms bereits die

7 FORTBILDUNG 33 auch bei BRCA 1/2-Mutation hoch wirksamen Taxane und Platinderivate zum Einsatz kommen, erscheint eine spezielle Anpassung der Primärtherapie nicht notwendig. PARP-Inhibitoren auch künftig bedeutsam Dem Einsatz von Poly- (ADP-ribose) Polymerase (PARP)-Inhibitoren [59,60] in der Therapie mutationsassoziierter Mamma- und Ovarialkarzinome und als potenzielle künftige Chemoprävention kommt eine hohe Bedeutung zu. Die Aufgabe dieses Enzymkomplexes ist das Ausschneiden von Basenpaaren, einem Schlüsselelement in der Reparatur von DNA- Einzelstrangbrüchen. Ist PARP inaktiv, sind chromosomale Instabilität, Zellzyklusarrest und resultierende Apoptose die Folge. Eine Phase I-Studie bei Patientinnen mit BRCA-Mutation und Ovarialkarzinom zeigte ein vielversprechendes Ansprechen bei gleichzeitig sehr günstigem Nebenwirkungsprofil [61]. Ebenso stellten Tutt et al. eine Phase II-Studie vor [62], in der BRCA 1/2-Mutationsträgerinnen mit fortgeschrittenem, vorbehandelten Mammakarzinom mit zwei unterschiedlichen Dosierungen des oralen PARP-Inhibitors Olaparib behandelt wurden. In der Intention-to-treat- (ITT) Analyse zeigte sich eine Ansprechrate (nach RECIST-Kriterien) von 41 % und ein medianes progressionsfreies Überleben von 5,7 Monaten bei guter Verträglichkeit. Fazit für die Praxis Die Identifizierung von Personen mit hohem Erkrankungsrisiko für ein hereditäres Mamma- und/oder Ovarialkarzinom, die Feststellung des tatsächlich bestehenden Risikos und eine intensive, risikoadaptierte sowie spezifische Betreuung unter Umsetzung aller in diesem Zusammenhang gewonnen neuen Erkenntnisse sind unabdingbar. Eine optimale Umsetzung im Interesse unserer Patientinnen ist zudem nur durch eine enge Kooperation zwischen den Niederlassungen und den universitären Zentren möglich. Literatur: 1. Meindl A, Hellebrand H et al. 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Nina Ditsch Leitung Tumorrisikosprechstunde erblicher Brust- und Eierstockkrebs Poliklinik und Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Klinikum der Universität München Campus Großhadern Tel.: 089/ , Fax: 089/ fr.genetik@med.uni-muenchen.de Internet: Prof. Dr. rer. nat. Alfons Meindl Leitung Tumorgenetik erblicher Brust- und Eierstockkrebs Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Klinikum der Technischen Universität München Tel.: 089/ PD Dr. med. Nina Ditsch Leitung Tumorrisikosprechstunde erblicher Brust- und Eierstockkrebs Prof. Dr. rer. nat. Alfons Meindl Leitung Tumorgenetik erblicher Brust- und Eierstockkrebs