Pharmazeutische Fragestellungen zu Antiinfektiva-Zubereitungen - Plausibel, qualitätsgesichert hergestellt und geprüft

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1 Pharmazeutische Fragestellungen zu Antiinfektiva-Zubereitungen - Plausibel, qualitätsgesichert hergestellt und geprüft University Medical Center, Pharmacy Department Irene Krämer, Julia Reichold, Judith Thiesen

2 Agenda Produktportfolio Antiinfektiva-Zubereitungen Plausibilitätsprüfung Herstellungsanweisung Zubereitung Endproduktkontrolle Validierung Lagerung

3 Antiinfektivazubereitungen Rezepturmäßig, aseptisch hergestellte Zubereitungen Patientenindividuelle Dosierung Chargenmäßig, aseptisch hergestellte Zubereitungen Standarddosierung Standardkonzentration Standardträgerlösung

4 Antiinfektivazubereitungen Antibiotika Antimykotika Virustatika häufig CMR Arzneistoffe aseptische Zubereitung mit Personenschutz

5 Antibiotikazubereitungen Zubereitungen für pädiatrische Patienten z.b. Vancomycin, Linezolid wirtschaftliche Gründe Zubereitungen für die intrathekale Applikation z.b. Vancomycin fachliche Gründe Zubereitungen für die intraokulare Applikation z.b. Cefotaxim fachliche Gründe Zubereitungen für die ambulante Applikation in Elastomerpumpen z.b. Meropenem für CF-Patienten fachliche Gründe

6 Antimykotikazubereitungen Zubereitungen zur i.v. Applikation für erwachsene, pädiatrische Patienten z.b. Ambisome, Echinocandine, Azole Standardzubereitungen, z.b. Caspofungin 70 mg, 50 mg und 35 mg wirtschaftliche Gründe, ZE-Entgelt fachliche Gründe Zubereitungen für die intrathekale Applikation patientenindividuell z.b. Ambisome fachliche Gründe Zubereitungen für die ambulante Applikation selten, fachliche Gründe

7 Vorbereitung zur Anwendung CM/ResAP(2011)1 Punkt 9 bevorzugte Zubereitung in der Apotheke Rekonstitution mit niedrigem Risiko kann auf Station erfolgen Risikobewertung durchzuführen und Festlegung wo die Zubereitung/Vorbereitung erfolgt für Vorbereitung auf Station schriftliche Anweisungen und Training durch Apotheker Höheres Risiko bei kontinuierlicher, verlängerter Infusion mikrobiologische Stabilität physikalisch-chemische Stabilität

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9 Erfolgreiche Plausibilitätsprüfung Vancomycin 5 mg/ml in G5 Ambisome 3 mg/kg ad 500 ml G5 Ambisome intrathekal 0,1-1 mg ad 2 ml G5 Cefotaxim intraokular 0,4 mg/ml Durchstechflasche

10 Herstellungsanweisung 7,8 Geltungsbereich Bezeichnung des Produktes und der Arzneiform; ggf. der Applikationsart (z. B. intrathekal) Aufzählung der Ausgangsmaterialien, Primärpackmittel und Hilfsmittel Beschreibung von Maßnahmen zur Kreuzkontamination und Verwechslungen Beschreibung der einzelnen Prozessschritte Inprozesskontrollen Kennzeichnung Lagerungshinweise Haltbarkeit und Aufbrauchsfrist Angaben zur Verpackung und zum Transport Freigabe und Dokumentation

11 Herstellungsanweisung lip. Amphotericin B

12 Herstellungsanweisung lip. Amphotericin B Vorbereitung des Arbeitsplatzes und Herstellungstechnik

13 Herstellungsanweisung lip. Amphotericin B

14 Herstellungsanweisung lip. Amphotericin B besonderer Umweltgefahren/ Entsorgungshinweis soweit erforderlich Name des Patienten Enthaltene Konservierungsstoffe sind grundsätzlich nach der Art zu deklarieren (Ph. Eur.) Name und Anschrift der abgebenden Apotheke Wirkstoffe nach Art und Menge und sonstige Bestandteile nach der Art Art der Anwendung verwendbar bis unter Angabe von Tag, Monat und Jahr Herstellungsdatum Aufbrauchfrist Inhalt nach Gewicht, Rauminhalt oder Stückzahl Gebrauchsanweisung besonderer Aufbewahrungshinweis soweit erforderlich

15 Herstellungsanweisung lip. Amphotericin B

16 Herstellungsprotokoll Bezeichnung des Arzneimittels 7,8 Darreichungsform 7,8 Namen des Patienten und des verschreibenden Arztes od. Zahnarztes 7 Angabe der Herstellungsanweisung (BAK) Verwendete Waagentypen (BAK) Herstellungsdatum 7,8 oder Chargenbezeichnung 8 Aufbrauchsfrist 7,8 Verwendbarkeitsdatum 8

17 Herstellungsprotokoll die Art und Menge der Ausgangsstoffe und deren Chargenbezeichnungen oder Prüfnummern 7,8 Dokumentation der Einwaagen 7,8 Herstellungsparameter 7,8 Ergebnisse der Inprozesskontrollen 7,8 Gesamtausbeute; Gesamtmenge und Anzahl der abgefüllten Gebinde 8 der Name 7 / die Unterschrift der Person 8, die das Arzneimittel hergestellt hat Freigabe durch den Apotheker

18 Herstellungsprotokoll lip. Amphothericin B

19 Herstellungsprotokoll lip. Amphothericin B

20 Herstellungsprotokoll Cefotaxim 1 mg/ 0,4 ml

21 Herstellungsprotokoll Cefotaxim 1 mg/ 0,4 ml 200 ml

22 Herstellungsprotokoll Cefotaxim 1 mg/ 0,4 ml

23 Herstellungsprotokoll Cefotaxim 1 mg/ 0,4 ml Apotheke der Universitätmedizin Mainz Langenbeckstr. 1; Mainz; Tele: 06131/ Cefotaxim 1 mg / 0,4 ml Lösung zur intraokularen Injektion Inhalt: 2 ml 1ml Lsg. enth.:cefotaxim-na 2,62 mg entsprechen 2,5 mg Cefotaxim in BSS- Lsg Haltbarkeit nach Auftauen: 24 h bei RT oder 5 Tage bei 5 C. Nicht wieder einfrieren! Nach Anbruch zum sofortigen Verbrauch bestimmt. Sonstige Bestandteile & Infos s. Intranet/Apotheke/Eigenherstellung Verschreibungspflichtig! Für Kinder unzugänglich aufbewahren! verwendbar bis: Ch. B.: Verschreibungspflichtig/ Apothekenpflichtig Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren Verwendungszweck bei nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln Anwendung der DIVI-Norm wenn möglich

24 Herstellungsprotokoll Vancomycin 5 mg/ml

25 Halbautomatisierte Herstellung Neocare MedOC Spritzenbefüller Plümatex SF022

26 Halbautomatisierte Herstellung BBK Spritzenetikettiermaschine

27 Intrathekale Zubereitungen Verwendung von originalverschlossene Substanz-Flaschen und statt Luer- Lock-Spritzen Luer-Spritzen Die Zubereitung erfolgt prinzipiell mit frisch gewechselten Handschuhen. Mehrere i. th.-zubereitungen können in Serie hergestellt werden. Die Spritzen werden aufgepeelt und dem Zubereiter in die Hand gereicht. Die Zubereitung wird unter der LAF in eine spezielle Tüte eingepackt, die von außen etikettiert und dann wieder in die dafür vorgesehene Folie verpackt wird. Für die Mikrobiologie (Sterilkontrollen) wird je eine aerobe und eine anaerobe Blutkulturflasche mit je einer frischen 10 ml bzw. 3 ml Luer-Lock- Spritze und je einer frischen Kanüle 1x 8 ml und 1x 2 ml der entsprechenden Substanz überführt. Die Zubereitung ist mikrobiell 24 Stunden haltbar.

28 Intrathekale Zubereitungen Apotheke

29 Umfang der Qualitätskontrolle - Rezeptur ApBetrO 7 (2) Bei einem Rezepturarzneimittel kann von einer analytischen Prüfung abgesehen werden, sofern die Qualität des Arzneimittels durch das Herstellungsverfahren, die organoleptische Prüfung und, soweit vorgesehen, durch die Ergebnisse der Inprozesskontrollen gewährleistet ist. 29

30 Umfang der Qualitätskontrolle - Rezeptur ADKA-Leitlinie (I-9.1): Nicht zerstörende Prüfungen: Prüfung auf korrekte Dokumentation der Herstellung Überprüfung auf Übereinstimmung der eingesetzten Materialien u. des Etiketts mit Herstellungsanweisung und ärztlicher Verordnung Unversehrtheit der Primärbehältnisse, Verwendung des richtigen Primärbehältnisses Organoleptische Prüfung (z. B. Färbung, Klarheit, Partikelfreiheit) Prüfung auf Plausibilität des Gehalts Dichtigkeitsprüfung 30

31 Umfang der Qualitätskontrolle - Defektur ADKA Leitlinie, I-9.2 Prüfung bei defekturmäßiger Herstellung Erstellung einer Prüfanweisung und eines Prüfprotokolls Die Prüfung ist risikoadaptiert durchzuführen und sollte die Überprüfung der Herstellungsdokumentation beinhalten. Die Gehaltsbestimmung kann bei der Verwendung von Fertigarzneimitteln als Ausgangstoffe durch parametrische Freigabe erfolgen. Diese sollte die Sterilitätsprüfung mittels Aliquotmethode und automatisierten Nachweismethoden (Schnellnachweis mit automatisierten Blutkulturflaschensystemen) und mind. 2 Tage Bebrütung umfassen. 31

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33 Umfang der Qualitätskontrolle - Defektur ADKA Leitlinie, I-9.2 Prüfung bei defekturmäßiger Herstellung Erstellung einer Prüfanweisung und eines Prüfprotokolls Die Prüfung ist risikoadaptiert durchzuführen und sollte die Überprüfung der Herstellungsdokumentation beinhalten. Die Gehaltsbestimmung kann bei der Verwendung von Fertigarzneimitteln als Ausgangstoffe durch parametrische Freigabe erfolgen. Diese sollte die Sterilitätsprüfung mittels Aliquotmethode und automatisierten Nachweismethoden (Schnellnachweis mit automatisierten Blutkulturflaschensystemen) und mind. 2 Tage Bebrütung umfassen. 33

34 CFU [ log/m l ] Apotheke Viabilität ausgewählter Keime in Glucose 5% S.aureus P.aeruginosa E.faecium C.albicans h 1 h 3 h 5 h 24 h 48 h 144 h Time period after inoculation Sarakbi, Krämer 2015, Publikation in Vorbereitung 34

35 CFU [ log/ml ] Apotheke Viabilität ausgewählter Keime Vancomycin 5 mg/ml in Glucose 5% S.aureus P.aeruginosa E.faecium C.albicans h 1 h 3 h 5 h 24 h 48 h 144 h Time period after inoculation Sarakbi, Krämer 2015, Publikation in Vorbereitung 35

36 CFU [ log/m l ] Apotheke Viabilität ausgewählter Keime Micafungin 50 mg in NaCl 0,9%, 100 ml S.aureus P.aeruginosa E.faecium C.albicans h 1 h 3 h 5 h 24 h 48 h 144 h Time period after inoculation Sarakbi, Krämer 2015, Publikation in Vorbereitung 36

37 Bactec TM System 37

38 Bactec TM System 38

39 Bactec TM System, Modell

40 Bactec TM System Funktionsprinzip Quelle: Bactec TM Benutzerhandbuch 40

41 Bactec TM System Eignung des Bactec TM Systems zur Sterilitätsprüfung von Parenteralia? 41

42 Auswahl der Keime Staphylococcus aureus, ATCC 6538 gram + fakultativ anaerob Testung mit aeroben u. anaeroben BKFs Pseudomonas aeruginosa, ATCC 9027 gram aerob Testung mit aeroben BKFs Candida albicans, ATCC Testung mit aeroben BKFs 42

43 Festlegung Keim-Konzentration Validierung des Bactec-Systems: KBE / Flasche 1,2,3 1 Applebaum,P.C. et al. Enhanced detection of bacteremia with a new BACTEC resin blood culture medium. J. Clin Microbiol. 1983,17: Packungsbeilage BACTEC Peds Plus /F Culture Vials 3 Schurig, Montag (Paul Ehrlich Insitut), Einsatz von BacT/Alert vs. BACTEC für die Sterilitätstestung, November 2009 Fingerprint: unbehandschuht, undesinfiziert: 100 KBE / Finger CIVAS-UMM: 0,05 KBE / Finger (2014: 114 Keime auf 449 Platten = 2245 Finger) Low-level Kontamination: Testlösungen mit 1 KBE / ml Beimpfung der BKF-Flaschen mit 8 ml Probe 8 KBE / Flasche 43

44 Methode Keimsuspensionen (150 KBE / ml) Positivtest Negativtest mit Glucose 5% Inokulation der Testlösungen mit Keimsuspension Keimkonzentration 1 KBE / ml 3 Testlösungen je Keim 44

45 Methode Beimpfung der BKFs mit 8 ml Aliquot Staphylococcus aureus: 3 aerobe u. 3 anaerobe BKF s Pseudomonas aeruginosa: 3 aerobe BKF s Candida albicans: 3 aerobe BKF s Bebrütung der beimpften BKFs bei 35 ± 1 C im Bactec TM Brutschrank, Modell 9240 Dauer: bis zur Keimdetektion, maximal 14 Tage Auswertung: Zeit [h] bis zur Keimdetektion 45

46 Ergebnis Pseudomonas aeruginosa Zeit bis Keimdetektion [ h ] Negativkontrolle aerobe BKFs kein Wachstum Positivkontrolle 15,5 Prüflösungen 1 15,5 2 14,9 3 16,6 Mittelwert 15,6 46

47 Ergebnis Staphylococcus aureus Zeit bis Keimdetektion [ h ] aerobe BKFs anaerobe BKFs Negativkontrolle kein Wachstum kein Wachstum Positivkontrolle 37,9 15,4 Prüflösungen 1 48,7 17,6 2 43,5 18,6 3 37,9 19,3 Mittelwert 43,3 18,5 47

48 Ergebnis Candida albicans Zeit bis Keimdetektion [ h ] Negativkontrolle aerobe BKFs kein Wachstum Positivkontrolle 34,7 Prüflösungen 1 kein Wachstum 2 38,7 3 kein Wachstum Mittelwert 38,7 48

49 Fazit Bactec TM System zur Sterilitätsprüfung von Parenteralia geeignet Ergebnis statistisch nicht valide, dennoch hohe Aussagekraft durch einheitliche Zeiten bis zur Keimdetektion Nachweis von Bakterien innerhalb Quarantänezeit von 48 h 49

50 Umfang der Qualitätskontrolle - Sterilität 50

51 Verwendbarkeit EMEA Note for Guidance on Unpreserved Sterile Products 24 Stunden Regel»Chemical and physical in use stability has been demonstrated for x hours/days at y C. From a microbiological point of view, the product should be used immediately. If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8 C, unless reconstitution / dilution (etc) has taken place in controlled and validated aseptic conditions». wird die Lösung nicht unverzüglich appliziert, unterliegen Dauer und Bedingungen für die Aufbewahrung nach Rekonstitution der Verantwortung des Anwenders (Fachinfos)

52 Haltbarkeit USP <797> Committees best assessment Haltbarkeit (max. Lagerdauer vor Anwendung) bei nachgewiesener physikalisch-chem. Stabilität ohne Sterilitätsprüfung Low risk level CSP RT: max. 48 h, 2-8 C max. 14 d, -20 C max. 45 d Medium risk level CSP RT: max. 30 h, 2-8 C max. 7 (9) d, -20 C max. 45 d Haltbarkeit bei nachgewiesener Sterilität entsprechend der nachgewiesenen physikalisch-chem. Stabilität

53 Weitere Fragen? 53