vorgelegt von David Rianto Stark aus Hannover

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1 Hypertone Kochsalzlösung bei erhöhtem intrakraniellen Druck aufgrund einer schweren akuten zerebrovaskulären Erkrankung - Untersuchung zu Sicherheit und Effekt - aus der Medizinischen Fakultät / dem Fachbereich Neurologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med. vorgelegt von David Rianto Stark aus Hannover

2 Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Tag der mündlichen Prüfung: Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler Gutachter: Gutachter: PD Dr. Dr. L. Marquardt Prof. Dr. Dr. h.c. S. Schwab

3 Gewidmet M.K. und K.A.

4 Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung Einleitung Zerebrovaskuläre Erkrankungen Definition und Epidemiologie Ischämischer Schlaganfall, intrazerebrale und subarachnoidale Blutungen Intrakranieller Druck Pathophysiologie Hirnödem Therapie des erhöhten intrakraniellen Drucks Hypertone Kochsalzlösung Wirkungsweise Potentielle Nebenwirkungen Einsatzbereiche Fragestellungen der vorliegenden Arbeit Patienten und Methoden Analysierte Patienten Behandlungsgruppe Ein- und Ausschlusskriterien Kontrollgruppe Behandlung und ICP-Monitoring Allgemeine Behandlungsziele ICP-Monitoring, -Krisen und -Therapie Infusionsprotokoll der hypertonen Kochsalzlösung Erfasste klinische Parameter und Bildgebung Erfasste Parameter zu Sicherheit und Effekt Statistische Analyse Ergebnisse Klinische und demographische Daten Demographische Daten Ätiologie Vorerkrankungen Verlauf relevanter Parameter Natrium und Osmolalität Kreatinin und Temperatur... 34

5 4.3 Sicherheitsparameter Elektrolytentgleisungen Nebenwirkungen und Organversagen Effekt der hypertonen Kochsalzlösung Hämodynamische Parameter Intrakranieller Druck ICP-Verlauf und -Krisen Interventionen bei ICP-Krisen Krankenhausmortalität Diskussion Vergleich der demographischen und klinischen Daten Machbarkeit der HS-Therapie Sicherheit der HS-Therapie Effekte der HS-Therapie Limitierungen der Untersuchung Schlussfolgerung und Ausblick Literaturverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Vorveröffentlichung Anhang Danksagung Lebenslauf... 77

6 1 1 Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Bei erhöhtem intrakraniellen Druck (ICP) durch akutes Leberversagen oder Schädelhirntrauma (SHT) wurde die kontinuierliche Gabe hypertoner Kochsalzlösungen (HS) bereits sicher und effektiv zur Osmotherapie eingesetzt. Jedoch besteht für andere Krankheitsbilder bislang keine ausreichende Datenlage. Wir untersuchten dies nun an neurologischen Intensivpatienten mit schweren, nicht-traumatischen zerebrovaskulären Erkrankungen und konsekutiver erheblicher fokaler oder globaler Ödemwirkung. Methoden 100 Patienten mit zerebraler Ischämie (in 2/3 des Versorgungsgebietes der A. cerebri media), intrazerebraler Blutung (> 30 ml) oder Subarachnoidalblutung (WFNS-Score 4) und ICP-Erhöhung wurden in 72 h nach Krankheitsbeginn über durchschnittlich 13 Tage (4-28 Tage) mit kontinuierlicher Infusion hypertoner 3%iger NaCl-Lösung (Ziel-Natriumwerte mmol/l) behandelt (Behandlungsgruppe) und mit einer Kontrollgruppe (n = 115) mit gleichem Krankheitsspektrum und gleicher intensivmedizinischer Standardtherapie verglichen. Bei allen Patienten war eine invasive Beatmung, Analgosedierung und ICP-Messung nötig. Retrospektiv wurden die Mortalität, Anzahl auftretender ICP-Krisen (progrediente Vigilanzminderung oder neu auftretende Anisokorie, erhöhter ICP > 20 mmhg für 20 min), sowie das Auftreten relevanter Nebenwirkungen analysiert. Ergebnisse und Beobachtungen Insgesamt wurden 92 interventionsbedürftige ICP-Krisen bei 50/100 (50%) Patienten in der Behandlungsgruppe gezählt, 17 Patienten (17,0%) verstarben. In der Kontrollgruppe traten 167 ICP-Krisen bei 69/115 (60%) Patienten auf, 34 Patienten (29,6%) verstarben. Hypothetische Nebenwirkungen, die in kausalem

7 2 Zusammenhang mit hypertoner Kochsalzlösung stehen könnten, wie Nieren-, Leber-, Herzversagen, schwere Elektrolytentgleisung, kardiale Arrhythmien, Lungenödem oder Koagulopathie wurden unter kontinuierlicher hypertoner NaCl-Infusion im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht vermehrt beobachtet. Praktische Schlussfolgerungen Die Ergebnisse deuten auf einen möglichen positiven Effekt hypertoner Kochsalzlösung mit Trend zur Reduktion auftretender ICP-Krisen sowie der Mortalität hin, ohne Auftreten relevanter Nebenwirkungen. So ist denkbar, dass durch die antiödematöse Wirkung die Progredienz einer zerebralen Schwellung gemindert werden und sekundäre Schädigungen verhindert werden könnten. Die Aussagekraft der Ergebnisse sowie der Einfluss hypertoner Kochsalzlösung auf das funktionelle Outcome bleiben nun in einer prospektiven, randomisiertkontrollierten Studie zu klären, welche durch die vorliegende Arbeit gerechtfertigt scheint.

8 3 2 Einleitung 2.1 Zerebrovaskuläre Erkrankungen Definition und Epidemiologie Nach der Definition der WHO (1978) handelt es sich bei einem Schlaganfall oder zerebrovaskulärem Ereignis um ein sich rasch entwickelndes Ereignis mit einem akuten fokal-neurologischem Defizit in wechselnder Ausprägung, welches über mindestens 24 anhält oder zum Tode führt und dabei offensichtlich nicht auf eine andere als vaskuläre Ursache zurückzuführen ist (95). Dabei wird unterschieden zwischen einer zerebralen Ischämie (ischämischer Hirninfarkt, ischemic stroke") in Folge einer akuten Durchblutungsstörung des Gehirns, Blutungen in das Hirnparenchym (Hämorrhagie, hämorrhagischer Schlaganfall, brain haemorrhage", intracerebral haemorrhage") oder auch Blutungen in andere intrakranielle Kompartimente, wie Subarachnoidalblutungen (SAB), Subdural- oder Epiduralhämatomen (SDH, EDH). Subarachnoidal blutung 4% Nicht näher klassifiziert 4% Intrazerebrale Blutung 15% Ischämischer Schlaganfall 77% Abb. 1: Anteil der einzelnen Schlaganfalltypen aus dem European Registries of Stroke (EROS) am Beispiel von Deutschland (151)

9 4 Dabei machen die ischämischen Schlaganfälle in den westlichen Industrieländern mit 80-85% (Abb. 1) den größten Anteil aus, gefolgt von den intrazerebralen Blutungen mit einem Anteil von % und den Subarachnoidalblutungen mit ca. 5% (36; 75). Der Schlaganfall ist weltweit für ca. 9% aller Todesfälle verantwortlich und die zweithäufigste Todesursache nach den ischämischen Herzerkrankungen. Zudem zählt er zu den wesentlichen Ursachen dauerhafter Pflegebedürftigkeit (76). Berechnungen des Statistischen Bundesamts zufolge ist der Schlaganfall mit (7,3%) Todesfällen pro Jahr die dritthäufigste Todesursache in Deutschland [Bundesamt, S. (2011). "Todesursachenstatistik. Ursachen der Sterblichkeit."]. Ein Drittel aller überlebenden Patienten können aufgrund von Einschränkungen durch den Schlaganfall ihrer Berufstätigkeit nicht mehr nachgehen, ein weiteres Drittel bleibt dauerhaft pflegebedürftig. Letztlich nur ein Drittel der Patienten, die einen Schlaganfall überleben, bleibt ohne wesentliche Einschränkungen im alltäglichen Leben und im Beruf. Weltweit sind ca. 2-4% der gesamten Gesundheitskosten auf den Schlaganfall zurückzuführen. Allein im ersten Jahr betragen die Kosten in Deutschland für einen Patienten mit Schlaganfall ca Euro (70) Ischämischer Schlaganfall, intrazerebrale und subarachnoidale Blutung Die folgende Abbildung (Abb. 2) zeigt die bildmorphologische Darstellung eines ischämischen Schlaganfalls, einer intrazerebralen Blutung und einer Subarachnoidalblutung mittels Computertomographie (CT). Ursachen des akuten ischämischen Schlaganfalls (AIS) können eine embolische, mikroangiopathische, hämodynamische sowie eine unklare oder auch andere Genese (z.b. Vaskulitis, Dissektion) sein. Embolien gehen hierbei häufig entweder von arteriosklerotischen Veränderungen, bzw. Stenosen hirnversorgender Gefäße aus (arterio-arteriell), oder können kardialer Genese sein. Gerade die kardialembolisch bedingten Schlaganfälle gehen mit größeren Ischämien und schwereren klinischen Verläufen einher. Zur Klassifikation des AIS haben sich die TOAST-Kriterien (1) bewährt. Die Prognose des ischämischen Schlaganfalls hängt von der Lokalisation und der Größe ab. Komplette Mediainfarkte gehen dabei mit einer höheren Mortalität (60-80%)

10 5 einher, als partielle (15-20%) oder lakunäre Syndrome (91; 116). In den letzten Jahren hat sich unter anderem aufgrund der Thrombolysetherapie, mit intravenöser Gabe von rtpa (recombinant tissue plasminogen activator), in der Akutsituation (43), dem frühzeitigen Beginn einer Sekundärprophylaxe (58) und der Dekompressions-OP bei malignem Mediainfarkt (139), die Prognose des ischämischen Schlaganfalls verbessert.

11 6 Die intrazerebralen Blutungen (ICB) machen ca. 2 Millionen der 15 Millionen Schlaganfälle weltweit aus, wobei die Zahl der Krankenhauseinweisungen aufgrund einer ICB in den letzten 10 Jahren um 18% gestiegen ist (103). Man unterscheidet prinzipiell zwischen primären, vorwiegend durch einen arteriellen Hypertonus verursachten und sekundären, durch orale Antikoagulantien bedingten Blutungen. Ursächlich ist in beiden Fällen eine Ruptur eines Gefäßes, das meist degenerative Veränderungen aufgrund eines langjährigen arteriellen Hypertonus oder einer zerebralen Amyloidangiopathie aufweist (104). Als gefürchtetste Komplikation gilt die Nachblutung, die bei fast 40% der Patienten innerhalb von 24 Stunden auftritt (25). Die Prognose hängt von der Größe, der Lokalisation der ICB und dem Alter der Patienten ab. Tiefergelegene Blutungen, Kleinhirnblutungen, sowie ICBs mit einem Volumen > 30 ml haben dabei eine schlechtere Prognose. Dabei liegt die Mortalität bei intrazerebralen Blutungen zwischen 31% innerhalb der ersten Woche und bis zu 59% im ersten Jahr (38). Die Subarachnoidalblutungen (SAB) betreffen generell jede Altersgruppe, bevorzugt aber Patienten zwischen Jahren mit einem höheren Anteil von Frauen (OR 1,6) (89). Auch zeitliche Faktoren spielen eine Rolle, da SABs gehäuft im Winter, Frühling und in den frühen Morgenstunden auftreten (56). Ursache einer SAB ist in 85% der Fälle die Ruptur eines sakkulären Aneurysmas. 10% sind auf nicht-aneurysmatische perimesencephale Blutungen und 5% auf seltene Ursachen zurückzuführen (140; 141). Die meisten Aneurysmen entwickeln sich an Gefäßabzweigungen im Bereich des Circulus arteriosus Willisi an der Schädelbasis (21). SABs sind aufgrund ihrer hohen Mortalität besonders gefürchtet. Schätzungen gehen davon aus, dass ca. 15% der Patienten mit SAB vor Eintreffen in das Krankenhaus und fast 50% der Patienten innerhalb der nächsten 30 Tage versterben. 50% der Überlebenden bleiben mit schweren Einschränkungen, sodass nur 1/3 aller SAB-Patienten ihre ursprünglichen Aktivitäten wieder aufnehmen können (12; 77).

12 7 2.2 Intrakranieller Druck Der intrakranielle Druck (ICP) ist definiert als der Druck innerhalb des knöchernen Schädels, der aufgewendet werden muss, um in horizontaler Körperlage das Heraustreten von Liquor über eine Punktionskanüle aus dem Liquorraum zu verhindern. Der ICP liegt bei gesunden Erwachsenen um die 3-15 mmhg und Kindern um 3-7 mmhg. Als pathologisch gilt ein ICP > 20 mmhg. Umgangssprachlich wird der ICP auch als Hirndruck bezeichnet, obwohl es sich dabei nicht um eine Drucksteigerung des Hirnparenchyms selbst handelt Pathophysiologie Der Raum im knöchernen Schädel (intrakranieller Raum) ist aufgeteilt in 3 Kompartimente, die aus dem Hirngewebe, Blut und Liquor bestehen. Das Gesamtvolumen beträgt bei einem Erwachsenen ca ml, aufgeteilt in ca. 80% Hirnparenchym und je 10% Blut und Liquor. Die Monro-Kellie-Doktrin (64; 85) besagt, dass die Summe aller 3 Kompartimente konstant ist (ICP= p Hirn + p Blut + p Liquor ). Kommt es zu einer Volumenzunahme in einem der Kompartimente, z.b. im Rahmen eines pathologischen Prozesses, so steigt der ICP an sobald die anderen Kompartimente diese Zunahme nicht mehr durch eine Abnahme kompensieren können. Das wichtigste Reservekompartiment stellt der Liquorraum dar. In der Regel halten homöostatische Mechanismen, im Sinne einer Autoregulation, den ICP konstant. Hierbei spielen der CO 2 - Partialdruck und dessen Einfluss auf das arterielle System des Gehirns eine wichtige Rolle. Der Zusammenhang zwischen ICP und intrakraniellem Volumen ist in Abbildung 3 dargestellt. Die Druck-Volumen-Beziehung wird annähernd durch einen exponentiellen Kurvenverlauf beschrieben, mit einem Wendepunkt beim Erwachsenen bei ca mmhg.

13 8 ICP Liquor Blut Parenchym Volumen Abb. 3: Verhältnis intrakranieller Druck zu intrakraniellem Volumen (Kurve) und Darstellung der intrakraniellen Kompartimente (Kreisdiagramm) Die Bestimmung des ICP wird genutzt um den zerebralen Perfusionsdruck (CPP) und damit auch den zerebralen Blutfluss (CBF) abschätzen zu können (83; 84). Der CBF korreliert wiederum mit der zerebralen Sauerstoffaufnahme (CMRO 2 ). Dabei wird der CPP mit Hilfe des mittleren arteriellen Drucks (MAP) und des ICP berechnet. Zur Bestimmung des CBF wird der zerebale venöse Gefäßwiderstand (CVR) mit einbezogen. Berechnet werden die Werte dabei anhand der folgenden Formeln: CPP = MAP ICP CBF = CPP / CVR CBF CMRO 2 Als Grenze zur Gewährleistung einer ausreichenden Hirndurchblutung werden dabei Werte von > mmhg angesehen (20). Bei Zunahme des Volumens aufgrund eines perifokalen Ödems beim ischämischen Schlaganfall und intrazerebraler Blutung oder eines generalisierten Hirnödems bei Subarachnoidalblutung, wird der Liquor zuerst in den kraniellen Subarachnoidalraum, die Seitenventrikel und zuletzt in den spinalen Subarachnoidalraum verdrängt. Ist dieser Mechanismus letztlich erschöpft, kommt es zur Kompression der ersten kleineren Gefäße und der

14 9 zerebrale Blutfluss (CBF) sinkt ab. Ab einem ICP von mmhg wird der arterielle Druck im Circulus arteriosus Willisi erreicht und es kommt zu einer globalen Hirnischämie und in Folge zum Hirntod, sollte dieser Druck über mehr als 30 Minuten persistieren. Tabelle 1 zeigt die als typisch beschriebenen Symptome bei progredientem ICP-Anstieg auf. Tab. 1: Symptomatik bei steigendem ICP ICP [mmhg] Symptomatik bei akuter Drucksteigerung Kopfschmerz und Somnolenz, Übelkeit und Erbrechen im Schwall, Psychosyndrom Sopor bis Koma Koma mit Cheyne-Stokes-Atmung, Pupillomotorikstörung (weit und lichtstarr), Strecksynergismen, Atemlähmung > 50 Hirntod nach 30 Minuten Hirnödem Im Rahmen zerebraler Läsionen, wie dem AIS, der ICB und der SAB kann es zu einem Anstieg des ICP kommen. Ursache können zum einen primäre Masseneffekte sein, wie bei der ICB oder SAB durch zusätzliches Blut in einem der Kompartimente (2.2.1). Darüber hinaus spielt aber auch ein sich potentiell entwickelndes perifokales oder globales Hirnödem eine große Rolle. Am Beispiel einer ICB mit perifokalem Ödem und der Berechnung des Volumens einer Kugel über die Formel: V = 4/3 * π * r³ zeigt sich, dass eine Zunahme des Radius um 50% zu einer Zunahme des Volumens von ca. 400% führt (Abb. 4). Ursachen des Ödems können vasogen durch die gestörte Blut-Hirnschranke (4), zytotoxisch durch Abbauvorgänge der Zellen mit Nekrose und Apoptose (6), interstitiell durch Übertritt von Liquor und Flüssigkeit über die BHS in das Hirnparenchym (7), häufig aber auch ein Mischbild sein. Verstärkt werden können diese Prozesse durch eine weitere Akkumulation osmotisch wirksamer Partikel im Interstitium, aufgrund Entzündungs- und Stoffwechselprozesse im Rahmen der zugrundeliegenden Erkrankung (90). Zusätzlich negativ auf das Ödem wirken sich eine Hypovolämie und Hypoosmolalität aus, wie sie zum Beispiel beim zerebralen Salzverlustsyndrom bei SAB auftreten können.

15 10 Abb. 4: Berechnung der Zunahme des Volumens bei perifokalem Ödem Therapie des erhöhten intrakraniellen Drucks Es gilt als Ziel der Therapie den CPP > mmhg zu halten und einen ICP > 20 mmhg zu verhindern (117). Alle Patienten mit Zeichen des erhöhten ICP sollten auf einer speziellen neurologischen oder neurochirurgischen Intensivstation behandelt werden (29). Zur Therapieüberwachung ist generell ein erweitertes und funktionelles Neuromonitoring von Beginn an erforderlich, da eine rein klinisch-neurologische Beurteilung bei einem Großteil der Patienten aufgrund einer Analgosedierung und künstlichen Beatmung nicht möglich ist. Der Goldstandard des invasiven Neuromonitorings ist nach wie vor ein kontinuierliches ICP-Monitoring mittels externer Ventrikeldrainage (EVD) oder intrazerebraler Parenchymsonde (115), sowie regelmäßige CCT- Kontrolluntersuchungen. Daneben sollten auch kontinuierliche Berechnungen des CPP durchgeführt werden (8). Zu den von den Fachgesellschaften (12; 27; 53) empfohlenen konservativen Maßnahmen bei erhöhtem ICP zählen eine tiefe Analgosedierung, die Osmotherapie (u.a. Mannitol, hypertone Kochsalzlösung, Glycerosteril), die kurzfristige Hyperventilation, die Hypothermie, eine Therapie mit Glukokortikoiden, sowie als ultima ratio die Barbiturat-Narkose. Ansatzpunkt, bzw. gewünschter Effekt sind insbesondere eine antiödematöse Wirkung auf das perifokale oder globale Hirnödem und damit Reduktion des erhöhten ICP.

16 11 Als invasive Maßnahmen werden je nach Krankheitsbild eine Liquordrainage, eine Dekompressionskraniektomie bei jungen Patienten mit malignem Mediainfarkt (139) und ggf. eine Evakuation und Extirpation einer akuten raumfordernden Läsion empfohlen. Dabei sollte bei letzterem eine gut erreichbare Läsion, wie z.b. ein Subdural-, Epiduralhämatom oder eine Kleinhirnblutung vorliegen und Anzeichen für ein Bulbärhirnsyndrom fehlen (82). Zudem gibt es Empfehlungen für verschiedene intensivmedizinische Basismaßnahmen für Schlaganfallpatienten mit Zeichen eines erhöhten ICP, die sich von Berichten und Beobachtungen von Patienten mit Schädel-Hirn- Traumata ableiten, aber an Patienten mit Schlaganfall bisher nicht ausreichend untersucht wurden. Hierzu zählen die 30 -Oberkörperhochlagerung (109; 117), die Vermeidung von hohen endexspiratorischen Beatmungsdrücken (PEEP) > 8-10 cmh 2 0 und Bauchlagerung (41; 42), eine kurzzeitige hyperoxische Beatmung, ein Anämieausgleich nach konservativem Transfusionsregime bei Hb-Abfall, sowie wie bereits erwähnt die Aufrechterhaltung eines zerebralen Perfusionsdruckes (CPP) von > 60-70mmHg (117). Darüber hinaus werden, wie bei anderen intensivmedizinisch zu behandelnden Erkrankungen, eine Normothermie < 35 C (30), eine Normoglykämie, ein stabiler ausgeglichener Elektrolyt- und Wasserhaushalt sowie normale Kreatinin- und Harnstoffwerte empfohlen. Aufgrund der verschiedenen Therapieoptionen ist die Nutzung eines Stufenschemas sinnvoll (59). Bei fehlender OP-Indikation und Zeichens eines erhöhten ICP sollten erst allgemeine konservative Maßnahmen erfolgen. Zeigt sich darunter weiterhin einer erhöhter ICP ist das Anlegen einer Ventrikeldrainage sinnvoll. Reicht diese nicht aus, erfolgt eine moderate Hyperventilation und Osmotherapie. Die nächste Eskalationsstufe stellt eine forcierte Hyperventilation mit zerebraler Oximetrie dar und als ultimata ratio eine Barbituratnarkose. Ggf. muss dann auch eine Dekompressionsoperation überdacht werden.

17 Hypertone Kochsalzlösung Als hypertone Kochsalzlösung (HS) wird eine Lösung mit einem Natriumgehalt bezeichnet, der höher ist als der einer physiologischen Kochsalzlösung und damit > 0,9%. Natrium macht mit ca. 90% den größten Anteil der extrazellulären Elektrolyte im menschlichen Körper aus und ist für die Aufrechterhaltung eines osmotischen Gleichgewichts und zahlreiche physiologische Prozesse im menschlichen Körper unentbehrlich. Im klinischen Einsatz findet man hypertone Kochsalzlösung in Konzentrationen von 1,7% bis 30% und in verschiedenen Zusammensetzungen, meist mit Kolloidosmotika (Dextrane, Hydroxyethylstärke), um einen möglichen additiven Effekt und eine längere Wirkdauer zu erzielen (Tab. 2). Tab. 2: Vergleich hyperosmolarer Lösungen n. Natriumgehalt und Osmolalität, angelehnt an (52; 128) Natrium (mmol/l) Osmolalität (mosm/kg) Ringer Laktat Mannitol 10% Mannitol 20% Mannitol 25% NaCl 0,9% NaCl 1,7% NaCl 3% NaCl 7,5% NaCl 10% NaCl 23% NaCl 30% NaCl 7,5% / 6% Dextran NaCl 7,2% / 6% HES( 200/0,6) Wirkungsweise Der im Vordergrund stehende Effekt hypertoner Kochsalzlösungen (HS) ist bedingt durch osmotische Veränderungen, die zu einer Flüssigkeitsverschiebung aus dem intrazellulären Raum in das Interstitium und den intravasalen Raum führen (94; 107).Dieser Effekt ist abhängig von einer

18 13 intakten Blut-Hirn-Schranke, dem Reflexionskoeffizienten (RK) und dem bestehenden osmotischen Gradienten. Der Reflexionskoeffizient mit einem Wert von 0 1 (0 = diffundiert frei, 1 = wird am effektivsten zurückgehalten) gibt an, wie gut die Permeabilität einer Substanz durch die Gefäßwand ist (40). Dieser Wert beträgt für HS 1, daher kommt es zu einer Flüssigkeitsverschiebung vom Interstitium und Intrazellularraum in den Intravasalraum, welche theoretisch noch effektiver als bei der am häufigsten eingesetzten osmotischen Substanz Mannitol (RK 0,9) ist (108; 155). Verstärkt wird dieser Effekt durch die Natrium-Kalium-ATPase (87), die aktiv Natrium- Ionen im Austausch gegen Kalium-Ionen aus der Zelle transportiert. Im klinischen Alltag ist die osmotische Wirkung vor allem bei Hypovolämie oder dem Hirnödem von entscheidender Bedeutung. Hämodynamisch führt HS zu einer Erhöhung des MAP, einerseits durch Volumenexpansion (86), andererseits durch einen Anstieg der kardialen Auswurfleistung über einen Anstieg der Vor- und eine Abnahme der Nachlast. Eine Erhöhung des MAP wirkt sich positiv auf den CPP, die Organdurchblutung und Sauerstoffversorgung aus. Vor allem bei zerebralen Läsionen mit gestörter Autoregulation kann dies relevant sein. Darüber hinaus wird die kardiale Funktion positiv beeinflusst, u.a. durch einen osmotisch bedingten Rückgang der Kardiomyozyten und Rekonstitution des Membranpotentials (28; 94; 135). Rheologisch kommt es zu einer deutlichen Verbesserung der Mikrozirkulation (44; 154) und damit einer Steigerung des CBF mit verbesserter Sauerstoffversorgung (121). Hierbei spielen insbesondere eine Senkung der Viskosität und des Gefäßwiderstands über die osmotische Wirkung eine Rolle (81; 114; 153). Diese Vorgänge sind relevant bei drohender sekundärer zerebraler Ischämie durch Hirnödem mit ICP-Erhöhung oder Vasospasmen bei SAB (80; 120). Außerhalb der osmotischen Wirkung der HS werden unter anderem Auswirkungen auf das Immunsystem beschrieben, welche über verschiedene Mechanismen zu einer Begrenzung der Entzündungsreaktion (150). Wahrscheinlich begrenzt HS auch die neuronale Hyperexzitation, die im

19 14 Rahmen einer zerebralen Läsion entstehen kann, durch Verhinderung einer pathologischen Glutamatfreisetzung (138). Diese Vorgänge könnten neben dem osmotischen zu weiteren positiven Effekten bei einer Hirnläsion und zur Neuroprotektion beitragen. Tab. 3: Effekte der HS (128) Haupteffekte hypertoner Kochsalzlösung 1. Anstieg von MAP, CPP, CBF und Oxygenierung mit konsekutiv ICP-Abfall 2. Verbesserung der rheologischen Eigenschaften 3. Verbesserte Herzleistung 4. Begrenzung der Entzündung durch Immunmodulation 5. Begrenzung der neuronalen Exzitation Potentielle Nebenwirkungen In der Literatur werden verschiedene potentielle Nebenwirkungen unter einer Therapie mit HS diskutiert, die in Tab. 4 dargestellt sind. Generell bestehen keine genau definierten Höchstwerte für die Natriumwerte und Osmolalität unter HS-Therapie. Nebenwirkungen nach Überschreiten des von den Leitlinien empfohlenen Grenzwertes der Osmolalität von 320 mosmol/kg konnten hauptsächlich bei Mannitol (32), jedoch nicht bei HS beobachtet werden (14; 16; 31; 34). Es existieren nur sehr wenige Studien, die als primäre Endpunkte explizit unerwünschte Nebenwirkungen untersucht haben (128). In den bisher dazu erschienenen Pilot- und randomisiert-kontrollierten Studien zeigte die Therapie mit HS keine signifikanten Nebenwirkungen (79; 143). Einige theoretische Überlegungen gehen von einer Wirktoleranz nach längerer Therapie (18; 45) und von einem Reboundphänomen durch Umkehr des osmotischen Gradienten und Schädigung der Zona occludens (129) mit konsekutivem intrazellulärem Ödem, ICP-Anstieg (31) und folgender klinischer Verschlechterung aus. Eine klinische Relevanz dieser Hypothese ist bislang noch nicht bestätigt (13; 88). Dennoch wird nach kontinuierlicher HS-Therapie allgemein ein langsames Ausschleichen über 1-2 Tagen empfohlen (92). Bei Patienten mit SHT und Therapie mit 20%iger HS hatte sich in quantitativen CCT-Analysen eine zur Läsion ipsilaterale Volumenzunahme und kontralaterale Volumenabnahme gezeigt (74), wobei eine klinische Relevanz

20 15 nicht geklärt wurde. Generell könnte bei Störung der Blut-Hirn-Schranke das Risiko einer intraparenchymatösen Volumenzunahme durch den Einstrom der osmotisch wirksamen Substanz bestehen (150). Tab. 4: Hypothetische Nebenwirkungen hypertoner Kochsalzlösung angelehnt an (150) Hypothetische Nebenwirkungen hypertoner Kochsalzlösung 1. Herzversagen und Herzrhythmusstörungen 2. transienter Blutdruckabfall 3. Hypervolämie 4. Reboundphänomene mit Zunahme des Hirnödems 5. Epileptische Anfälle 6. Zentrale pontine Mylinolyse 7. akutes Nierenversagen und hyperonkotische Hämolyse 8. Hyperchlorämische Azidose 9. Koagulopathie 10. Erhöhte Infektneigung 11. Venenreizung und -sklerose Eine der gefürchtetsten Komplikationen stellt die zentrale pontine Myelinolyse (ZPM) dar (52). Diese kann zum Beispiel bei zu raschem Ausgleich einer Hyponatriämie oder bei Mangelernährten auftreten (150). Im Rahmen einer HS- Therapie wurde bisher kein einziger Fall beschrieben. Selbst in MRT- Aufnahmen bei Patienten unter Therapie mit 23,4%iger HS (69), bei Natriumwerten bis 171 mmol/l (65) oder in Autopsieberichten (142) fanden sich keine Hinweise auf eine ZPM. Ein kausaler Zusammenhang zwischen hypertoner Kochsalzlösung und akutem Nierenversagen konnte bislang nicht belegt werden. Viel diskutiert als Nebenwirkungen einer HS-Therapie ist das hyperosmolare Nierenversagen (71), welches bisher aber nur im Rahmen der Therapie mit Mannitol beobachtet wurde (93; 146). Unter kontinuierlicher Infusion 3%iger Kochsalzlösung zeigten sich erst ab Natriumwerten > 155 mmol/l eine Erhöhung der Retentionsparameter, ohne Hinweise auf ein manifestes Nierenversagen (39).

21 16 Unter Applikation von Bolusgaben der HS kann es zu einem kurzzeigen Blutdruckabfall kommen (19; 66). Weitere möglich Folgen sind ein akutes Herzversagen (129) und Lungenödem (47) durch eine zu rasche Volumenexpansion, vor allem im Rahmen einer Schocktherapie. Bei kontinuierlicher HS-Infusion bei SAB wurde dies nicht berichtet (131). Da Natrium-Ionen auch eine wichtige Rolle spielen bei der Entstehung und Weiterleitung von Erregungen in Nervenzellen über Aktionspotentiale, können sowohl bei einer Hypo- als auch Hypernatriämie relevante Herzrhythmusstörungen auftreten (46), sodass regelmäßige EKG-Kontrollen nötig sind. Weiterhin kann es durch Verdünnungseffekte zu Koagulopathien (50; 105) und damit erhöhten Blutungsneigung kommen. Wiederum scheint die klinische Relevanz vernachlässigbar (150). Bezüglich des ph-status und der Elektrolyte gilt es diese engmaschig zu kontrollieren, da es zum Auftreten einer hyperchlorämischen Azidose (71; 143) und einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie (68; 130) kommen kann Einsatzbereiche Bereits Anfang des 20. Jahrhunderts wurde hypertone Kochsalzlösung therapeutisch eingesetzt (132) wurde dabei erstmals die Abnahme des Hirnvolumens unter HS beobachtet (149). Aber erst seit den 1980er Jahren stieg dann das weitere wissenschaftliche Interesse. Zu den aktuellen Haupteinsatzgebieten der HS-Therapie gehören die Hyponatriämie, der hypovolämische Schock und die Therapie des erhöhten ICP. Tabelle 5 gibt einen Überblick über die klinischen Einsatzgebiete der HS, angelehnt an Johnson et al. (60). Die meisten wissenschaftlichen Arbeiten gibt es zu Einsatz der HS bei Volumenmangelschock oder Schädelhirntrauma. Bezüglich des Einsatzes bei zerebraler Ischämie oder intrazerebraler Blutung ist die Studienlage noch unzureichend.

22 17 Tab. 5: Klinische Einsatzgebiet der hypertonen Kochsalzlösung Oral Verbrennungen Orthostatische Hypotonie Zystische Fibrose Verschiedenartig parenteral Intravenös Varizenverödung Applikation ins Fruchtwasser bei Spätabort Leishmaniose Hyponatriämie Flüssigkeitssubstitution im Notfall Zereberale Läsionen und Hirnödem Es ist bekannt, dass der schnelle Volumenersatz beim hypovolämischen Schock das Überleben der Patienten verbessert (106). Beim hämorrhagischen und evtl. auch beim kardiogenen Schock besteht eine günstige Beeinflussung der hypotonen Kreislaufsituation durch HS (97; 128). Dabei kam in den meisten Fällen 7,5%ige HS kombiniert mit Dextran zum Einsatz, da hier gezeigt werden konnte, dass es innerhalb weniger Minuten nach Infusionsbeginn zu einer Vergrößerung des Intravasalvolumens kam (111). Zu anderen Schockformen, wie dem septischen Schock, gibt es keine eindeutigen Aussagen. Bei zerebralen Läsionen spielt, wie bereits unter und erläutert, die Entwicklung eines Hirnödems mit konsekutivem ICP-Anstieg eine wesentliche Rolle für das Outcome der Patienten. Neben den erwähnten konservativen und invasiven Maßnahmen stellt die Behandlung mit hyperosmolaren Lösungen eine der wichtigsten Maßnahmen dar (15). Dabei gilt seit langem Mannitol als Goldstandard der antiödematösen Therapie (96). Aufgrund berichteter und zum Teil schwerer Nebenwirkungen (s ) unter Mannitol, sowie einem günstigeren Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil für HS, wird diese zunehmend als Alternative in den Leitlinien (23; 27; 35) empfohlen. Dabei gibt es bisher lediglich für Patienten mit SHT und Leberversagen ausreichende Evidenz, sodass hier der Einsatz kontinuierlicher 3%ger HS empfohlen wird (128). Bei Patienten mit AIS und ICB und ICP-Erhöhung wurde HS eingesetzt und zeigte Vorteile gegenüber Mannitol (61; 92). Auch konnte gezeigt werden, dass es zu

23 18 einer signifikanten Reduktion des Ödems bei spontaner ICB unter kontinuierlicher 3%iger HS kam (145) und es günstige Effekte auf drohende ICP-Krisen gab (92). Welche Dosierung, Zusammensetzung, Applikationsart und -dauer zu einer optimalen ICP-Senkung führen ist jedoch unklar. Bei der SAB konnte in kleineren Studien (54; 112), wie auch randomisiert-kontrollierten Studien im Vergleich zu Mannitol (11; 48) eine signifikante ICP-Reduktion durch HS gezeigt werden. Zudem ergaben sich Hinweise auf positive Effekte auf den CBF, CPP und die zerebrale Sauerstoffaufnahme durch HS (5; 136). Aber auch hier liegen keine ausreichenden Daten vor, um definitive Aussagen zu Outcome oder Überleben der Patienten zu treffen. 2.4 Fragestellungen der vorliegenden Arbeit Einer der wichtigen Gründe für die hohe Morbidität und Mortalität bei Patienten mit schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung ist die Progression eines perifokalen oder globalen Hirnödems mit konsekutiver ICP-Erhöhung, Einschränkung der zerebralen Blut-, Sauerstoff- und Nährstoffversorgung und daraus resultierender sekundärer Hirnschädigung. Die adäquate Behandlung des Hirnödems bleibt weiterhin eine entscheidende Herausforderung. In den meisten Fällen wird als Therapie der ersten Wahl die Entscheidung zugunsten einer Osmotherapie getroffen (27). Dabei stellt Mannitol die bevorzugt eingesetzte osmotisch wirksame Substanz dar, um eine Abnahme des Hirnödems herbeizuführen und damit den erhöhten ICP zu senken (31; 148). Jedoch werden unter Mannitol zum Teil schwere Nebenwirkungen beschrieben (63; 67). Dagegen liegen vermehrt positive Daten zu HS als eine Alternative zu Mannitol bei der Behandlung des Hirnödems vor (72). Im Vordergrund steht dabei der osmotische Effekt der HS mit konsekutiver parenchymatöser Volumenabnahme und dadurch Senkung des ICP, Verbesserung des CPP und der zerebralen Sauerstoffaufnahme (s ). Dies ist vor allem bei Patienten mit SAB, aber weniger bei Patienten mit AIS und ICB untersucht worden. Bisher gibt es zudem nur wenige Daten bezüglich der Durchführbarkeit, Sicherheit und Effekte einer frühen, kontinuierlichen Therapie mit hypertoner Kochsalzlösung bei Patienten mit AIS, ICB und SAB.

24 19 Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, eine solche Therapie mit kontinuierlicher und früher Infusion (< 72 Stunden) 3%iger hypertoner Kochsalzlösung bei Patienten mit schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung im Vergleich mit einer historischen Kontrollgruppe zu untersuchen. Einblicke sollten dabei auch bezüglich der Sicherheit und möglicher Effekte auf den ICP, MAP, CPP und die Krankenhausmortalität gewonnen werden. Abhängig von den Ergebnissen, kann diese Arbeit möglicherweise als Grundlage einer randomisiert-kontrollierten Studie dienen.

25 20 3 Patienten und Methoden 3.1 Analysierte Patienten Behandlungsgruppe Ein- und Ausschlusskriterien Die Behandlungsgruppe war definiert als diejenige Gruppe von Patienten, die als Therapie eine frühe kontinuierliche Infusionstherapie mit hypertoner Kochsalzlösung nach einem festen Infusionsprotokoll (s ) erhielten. Der Patienteneinschluss der Behandlungsgruppe erfolgte über einen Zeitraum von 20 Monaten, beginnend im Mai 2008 bis einschließlich Dezember Hierbei wurden Patienten eingeschlossen, die auf der neurologischen Intensivstation (NLI) des Universitätsklinikums Erlangen mit dem Bild einer schweren zerebrovaskulären Erkrankung, im Sinne eines großen ischämischen Schlaganfalls, einer intrazerebralen Blutung oder einer Subarachnoidalblutung, sowie Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks (ICP) behandelt wurden. Dabei lagen folgende Einschlusskriterien (Tab. 6) vor: (i) intrazerebrale Blutung mit einem Volumen > 30 ml oder akuter ischämischer Schlaganfall mit einer Größe von > 2/3 des Territoriums der Arteria cerebri media (MCA) oder eine schwere Subarachnoidalblutung mit einem WFNS-Score von 4. Weitere zusätzliche Einschlusskriterien waren ein GCS von < 9 bereits bei Aufnahme oder ein GCS < 9 durch eine rasche Verschlechterung des klinischneurologischen Status des Patienten, mit daraus resultierender Notwendigkeit der Intubation und maschinellen Beatmung (ii) sowie eines invasiven ICP- Monitorings. Ausschlusskriterien waren ein Alter < 18 Jahre, eine bestehende Schwangerschaft, klinische und radiologische Zeichen der Herniation bereits bei Aufnahme, sowie Patienten, bei denen keine erweiterten Maßnahmen getroffen werden sollten. Letztendlich mussten alle genannten Einschlusskriterien erfüllt sein und es durfte kein Ausschlusskriterium vorliegen.

26 21 Tab. 6: Liste der Ein- und Ausschlusskriterien Einschlusskriterien (i) schwere zerebrovaskuläre Erkrankung a. ICB mit Volumen > 30 ml b. ischämischer Infarkt in 2/3 des Versorgungsgebietes der MCA c. SAB mit WFNS-Score 4 (ii) invasive Beatmung und Analgosedierung aufgrund a. GCS < 9 bei Aufnahme b. rascher klinisch-neurologischer Verschlechterung mit GCS < 9 (iii) Notwendigkeit eines ICP-Monitoring Ausschlusskriterien (i) Alter < 18 Jahre (ii) Schwangerschaft (iii) Keine erweiterten Maßnahmen erwünscht Kontrollgruppe Die untersuchte Kontrollgruppe (kein HS) setzte sich aus Patienten zusammen, die über einen Zeitraum beginnend im Januar 2007 bis einschließlich April 2008 auf unserer neurologischen Intensivstation mit denselben zugrundeliegenden, schweren zerebrovaskulären Erkrankungen und Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Druckes behandelt wurden. Diese Patienten wurden nach dem gleichen intensivmedizinischen Behandlungsstandard behandelt, mit Ausnahme der fehlenden Behandlung mit hypertoner Kochsalzlösung (HS). Um einen möglichen Selektionsbias zu minimieren, wurden diesen Patienten die gleichen Ein- und Ausschlusskriterien wie der Behandlungsgruppe zugrunde gelegt

27 Behandlung und ICP-Monitoring Alle Patienten wurden grundsätzlich nach den gleichen internen intensivmedizinischen Standards der neurologischen Intensivstation (NLI) des Universitätsklinikums Erlangen (UKE) behandelt. Diese Leitlinien orientieren sich dabei an den Empfehlungen der Fachgesellschaften zur Behandlung von Patienten mit AIS, ICB, SAB und Zeichen des erhöhten intrakraniellen Drucks (s ) Allgemeine Behandlungsziele Die Ziele der allgemeinen intensivmedizinischen Behandlung lagen in der Aufrechterhaltung physiologischer Parameter, wie eine Normoglykämie, eine Normothermie (<37,5 C), eine Normovolämie, einem arteriellen Sauerstoffpartialdruck (pao 2 ) von >75 mmhg und endexpiratorischem CO 2 - Wert zwischen mmhg. Die zur Narkose erforderliche Analgosedierung wurde üblicherweise mit Midazolam und Sufentanil durchgeführt (57). Zum Einsatz kamen gelegentlich auch Propofol und Ketamin. Die Beatmung wurde gemäß Leitlinien durchgeführt (127). Falls notwendig wurden zum Anheben erniedrigter Blutdruckwerte kristalloide Lösungen oder Norepinephrin eingesetzt, um einen arteriellen Mitteldruck (MAP) von 85 mmhg und einen zerebralen Perfusionsdruck (CPP) von mmhg aufrechtzuerhalten. Des Weiteren galten alle weiteren bereits genannten Basismaßnahmen (s ) der Therapie bei Patienten mit erhöhtem ICP, wie 30 -Oberkörperhochlagerung, Vermeidung eines hohen PEEP > 8-10 cmh 2 0, kurzzeitige hyperoxische Beatmung und Anämieausgleich bei Hb-Abfall nach konservativem Transfusionsregime ICP-Monitoring, -Krisen und Therapie Bei allen Patienten erfolgte zudem eine kontinuierliche Überwachung des ICP entweder mit Hilfe einer externen Ventrikeldrainage (VigoMed Medizintechnik GmbH, Würzburg) in die Seitenventrikel oder einer Parenchymsonde (Raumedic AG, Münchberg) in den Frontallappen der geschädigten

28 23 Hemisphäre. Die operative Anlage dieser Sonden erfolgte durch die Kollegen der Neurochirurgie des UKE. Als ICP-Krisen definiert wurden zum einen eine zunehmende Verschlechterung der Vigilanz, zum anderen eine zwischenzeitlich neu aufgetretene Anisokorie oder ein erhöhter intrakranieller Druck (ICP) von > 20 mmhg über 20 Minuten, mit fehlenden Hinweisen auf drucksteigernde Provokationsfaktoren (Valsalva, hoher PEEP, Kompression der Jugularvenen, Pressen gegen Beatmung, Husten). Behandelt wurden diese ICP-Krisen nach den bestehenden Leitlinien der Fachgesellschaften (12; 24; 27), mit tiefer Analgosedierung, einer Muskelrelaxation mit Cisatracurium und zum Teil wiederholten Bolusgaben von anderen osmotisch wirksamen Substanzen als 3%iger Kochsalzlösung, wie Mannitol (20%, ml), HyperHES (100 ml, 6% Hydroxyethylstärke mit zusätzlich 7,2% NaCl) oder Glycerosteril (10%, 200 ml). Die Wahl des eingesetzten Therapeutikums lag dabei beim behandelnden Arzt. Darüber hinausgehende Interventionen und Eskalationsmaßnahmen, wie eine neurochirurgische Behandlung (EVD, Dekompressions-OP mit Kraniektomie, Hämatomevakuation), eine Hypothermiebehandlung oder auch ein tiefe Sedierung mit Barbituraten (Trapanal), bis hin zu einem 1:1 Burst-Suppression- Muster im Elektroenzephalogramm (EEG), wurden individuell entschieden Infusionsprotokoll der hypertonen Kochsalzlösung Im Folgenden wird das Infusionsprotokoll der Behandlungsgruppe dargestellt. Die kontinuierliche Infusion der hypertonen 3%igen Kochsalzlösung (hergestellt durch die Apotheke des UKE) wurde innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn mittels eines standardmäßig in der Routineversorgung eingesetzten Perfusorsystems (u.a. Alaris GH Plus Spritzenpumpe) und einer initialen Laufrate von 12 ml/h gestartet. Aufgrund der berichteten potentiellen Reizung peripherer Venen bei Natriumkonzentrationen > 2% (110), wurde diese in allen Fällen über einen zentralen Venenkatheter (ZVK) durchgeführt. Angestrebt wurde ein Zielbereich der Natrium-Werte von mmol/l und der Osmolalität von mosm/kg. Es wurden alle 4 Stunden Kontrollen der Natrium-Werte und der Osmolalität durchgeführt und je nach gemessenen

29 24 Werten die Infusionslaufraten am Perfusorsystem so lange angepasst, bis die entsprechenden Zielwerte erreicht wurden. Die Osmolalität wurde mit Hilfe kryoskopischer osmometrischer Methoden (Zentrallabor des UKE) bestimmt. Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion wurden die Natrium- Werte um maximal 10 mmol/l angehoben, angelehnt an frühere Veröffentlichungen, um ein theoretisches Auftreten einer ZPM zu verhindern (9; 33; 126). Die kontinuierliche Infusion wurde solange fortgeführt, bis sich bildmorphologisch (wiederholte CT- oder MRT-Aufnahmen des Neurokraniums) oder klinisch keine Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks oder eines progredienten Ödems mehr fanden. Die anschließende Normalisierung der angehobenen Natriumwerte erfolgte dann in langsamen Schritten, mit täglicher Senkung um 5 mmol/l und über mindestens 48 Stunden, bis normonatriämische Werte von mmol/l erreicht wurden. 3.3 Erfasste klinische Parameter und Bildgebung Der initiale klinische Status wurde entweder durch den erstversorgenden Arzt (Notarzt) vor Ort oder den neurologischen Arzt bei Aufnahme im Krankenhaus mit Hilfe der Glasgow-Coma-Scale (GCS) (133) erfasst, bevor eine Intubation und Sedierung erfolgte. Die maximale Punktzahl der GCS beträgt 15 (volles Bewusstsein), die minimale 3 Punkte (tiefes Koma). Bei 8 Punkten ist von einer sehr schweren Funktionsstörung des Gehirns auszugehen mit Gefahr lebensbedrohlicher Atmungsstörungen, so dass eine endotracheale Intubation erwogen werden sollte (27). Zusätzlich wurde bei Patienten mit AIS und ICB der Schweregrad des neurologischen Defizits bei Aufnahme mit Hilfe der National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) festgehalten, welche anhand von 11 Unterpunkten die neurologischen Ausfälle quantifiziert. Die Maximale erreichbare Punktzahl liegt bei 42, wobei mit steigender Punktzahl die Schwere des neurologischen Defizits zunimmt. Intubierte und analgosedierte Patienten werden mit 38 Punkten bewertet (78). Bei Patienten mit SAB wurde zusätzlich der Schweregrad der Erkrankung mittels der Einteilung der World Federation of Neurologic Surgeons (WFNS) bestimmt. Diese bedient sich der GCS zur Evaluierung der Bewusstseinslage und zusätzlicher fokal neurologischer Defizite. Diese Skala umfasst 5 Grade (Grad I-V), wobei I den leichtesten und V

30 25 den schwersten Grad mit einem tiefem Koma darstellt. Die einzelnen Items der unterschiedlichen Scores sind ausführlich im Anhang dargestellt. Die Einteilung nach der zugrunde liegenden schweren zerebrovaskulären Erkrankung (AIS, ICB, SAB) erfolgte bei jedem Patienten bei Aufnahme in der neurologischen Notfallambulanz durch bildgebende Verfahren, wie eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) des Neurokraniums. Bei Patienten mit SAB wurde die bildmorphologische Ausprägung und Verteilung anhand der Klassifikation nach Fisher (37) bestimmt. Die Beurteilung und Befundung der gewonnen Bilder wurde durch die Abteilung für Neuroradiologie des UKE gewährleistet. Im Verlauf des Aufenthaltes wurden abhängig des klinischen Verlaufs weitere bildmorphologische Kontrollen (CT und MRT) durchgeführt, insbesondere zur Beurteilung des Ödemverlaufs. 3.4 Erfasste Parameter zu Sicherheit und Effekt Die Aufzeichnung der zu bestimmenden klinischen, laborchemischen und biologischen Parameter erfolgte zum Teil mehrfach täglich im Rahmen der ärztlichen und pflegerischen Visiten, beginnend am Tag der Aufnahme bis zur Entlassung von der Intensivstation oder bis zum Zeitpunkt des Versterbens der Patienten. Die Werte des MAP, ICP und CPP (computergestützte kontinuierliche Aufzeichnung über die EVD oder Parenchymsonde) wurden stündlich festgehalten und für den jeweils untersuchten Tag gemittelt. Zur Bestimmung des ICP-Wertes über die EVD wurde diese vor Messung über 5 Minuten geschlossen, um valide Werte zu erhalten. Um Aussagen über mögliche Effekte der frühen kontinuierlichen HS-Infusion treffen zu können, wurde das Auftreten und die Häufigkeit von ICP-Krisen analysiert und mit der Kontrollgruppe verglichen. Weiterhin wurde die Mortalität in beiden Gruppen erfasst und miteinander verglichen.

31 26 Zur Beurteilung der Sicherheit der Therapie mit hypertoner Kochsalzlösung wurde das Auftreten schwerer Elektrolytentgleisungen erfasst und verglichen. Eine schwere Elektrolytentgleisung lag vor, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt wurde: (i) ein Kalium-Wert von < 3 oder > 6 mmol/l, (ii) ein Natriumwert von < 125 mmol/l oder > 165 mmol/l, (iii) eine metabolische Azidose mit ph < 7,2, eine metabolische Alkalose mit ph > 7,55. Weiterhin wurden alle Nebenwirkungen, die theoretisch im Rahmen einer Behandlung mit hypertoner Kochsalzlösung beschrieben wurden, wie Herzrhythmusstörungen, akutes Herz-, Leber- oder Nierenversagen, Lungenödeme, Koagulopathien und eine zentrale pontine Myelinolyse (ZPM) dokumentiert und die Inzidenzen zwischen den beiden Gruppen verglichen. Folgende Parameter wurden dabei erfasst: die Thromboplastinzeit als INR (International Normalized Ratio), die partielle Thromboplastinzeit, das Troponin I, das Kreatinin, der Harnstoff; Transaminasen wurden in aller Regel täglich bestimmt. Ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) wurde jeden zweiten Tag angefertigt. Weitere aufgezeichnete Parameter waren die Körpertemperatur (Ohrthermometer), die Menge der Harnausscheidung, eine Flüssigkeitsbilanzierung, sowie der zentrale Venendruck (ZVD), gemessen über einen zentralen Venenkatheter. Zudem wurden im Rahmen der Routineversorgung auf der Intensivstation 4-stündliche arterielle Blutgasanalysen mit Bestimmung der arteriellen Sauerstoffsättigung (PaO2), der Natrium- und Kaliumwerte, der Osmolatität, Glukose und des ph-wertes durchgeführt. 3.5 Statistische Analyse Alle statistischen Analysen wurden mit SPSS für Windows, Version 16.0 der Firma SPSS Inc., IL Chicago, durchgeführt. Wenn nicht anders angegeben werden die Daten als Mittelwert mit Standardabweichung bzw. Häufigkeits- und Prozentwerte dargestellt. Ab einer Wahrscheinlichkeit von p 0,05 wurde von statistischer Signifikanz ausgegangen. Der Effekt der Behandlung wurde durch den Vergleich der Häufigkeit von ICP-Krisen während des Klinikaufenthalts sowie die Krankenhausmortalität überprüft. Um Unterschiede im zeitlichen

32 27 Verlauf von Natrium, Osmolalität, CPP, ICP, MAP, Temperatur und CVP sowie Interaktionen zwischen den Gruppen zu prüfen, wurden multifaktorielle Varianzanalysen gerechnet (allgemeines lineares Modell). Kontinuierlich verteilte Merkmale (Alter, Dauer des Klinikaufenthalts, Sedierung, Anzahl der ICP-Krisen) wurden einem t-test unterzogen (HS versus kein HS). Kategoriale Merkmale (Patientenmerkmale, unerwartete Ereignisse) wurden im Chi- Quadrat-Test oder Fisher-Test auf Unterschiede zwischen den beiden Gruppen geprüft. Zur Überprüfung der Normalverteilung der Daten wurde der Kolmogorov-Smirnov-Anpassungstest gerechnet. Wenn Variablen nicht normalverteilt waren, wurden nonparametrische Verfahren (Mann-Whitney-U Test) eingesetzt.

33 28 4 Ergebnisse Anhand der angegebenen Ein- und Ausschlusskriterien konnten über einen 20- monatigen Zeitraum von Mai 2008 bis einschließlich Dezember 2009 insgesamt 100 Patienten in die Behandlungsgruppe mit kontinuierlicher Gabe hypertoner Kochsalzlösung eingeschlossen werden. In die Kontrollgruppe konnten retrospektiv von Januar 2007 bis einschließlich April 2008 insgesamt 115 Patienten eingeschlossen werden. Somit ergab sich eine Gesamtzahl von 215 Patienten. 4.1 Klinische und demographische Daten Demographische Daten Bezüglich der Geschlechtsverteilung zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Vergleich der Behandlungs- und Kontrollgruppe (p = 0,679). Wie Tabelle 7 zu entnehmen ist, war in beiden Gruppen der Anteil männlicher Patienten größer im Vergleich zu den weiblichen (56%, bzw. 59,1% versus 44%, bzw. 40,9%). Tab. 7: Geschlechtsverteilung in beiden Gruppen männlich weiblich Geschlecht HS Gruppe (n=100) 56 (56.0%) 44 (44,0%) kein HS Gruppe (n=115) 68 (59.1%) 47 (40.9%) 0,679 p Das Alter in der untersuchten Gesamtkohorte (n = 215) lag in > 98% der Fälle zwischen Jahren (62 ± 13,25 Jahre). Als Altersextremwerte fanden sich in der Behandlungsgruppe 2 sehr junge Patienten mit Alter von 19 und 24 Jahren. In der Kontrollgruppe gab es dagegen einen Patienten mit einem Alter von 94 Jahren (Abb. 5). Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,022) im Vergleich der Altersstruktur der beiden Gruppen. Das durchschnittliche Alter betrug in der Behandlungsgruppe 58,71 ± 13,31 Jahre und in der Kontrollgruppe 62,8 ± 12,95 Jahre. Dieser Unterschied blieb auch

34 29 nach Ausschluss oben genannter Extremwerte (p = 0,023) signifikant. Nach Unterteilung des Alters in Kategorien ( 54, 55-64, 65-74, 75) zeigte sich insbesondere in der Altersgruppe 75 Jahren ein signifikanter Unterschied mit mehr älteren Patienten in der Kontrollgruppe (HS: 10,0% versus kein HS: 21,74%, p = 0,021). Weiterhin fand sich ein statistischer Trend (Abb. 6) zu mehr jüngeren Patienten ( 54 Jahre) in der Behandlungsgruppe (HS: 33,0 versus kein HS: 24,35%, p = 0,060) Median 62 Jahre Häufigkeit [%] Alter [Jahre] Abb. 5: Aufbau der Altersstruktur des gesamten Kollektivs (n = 215) 35 p = 0,06 Häufigkeit [%] p =0, HS kein HS Alter [Jahre] Abb. 6: Vergleich des Aufbaus der Altersstruktur nach Kategorien (HS, kein HS)

35 Ätiologie Bezüglich der zugrunde liegenden Ätiologie (Ischämie, ICB, SAB) konnte im Vergleich beider Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied festgellt werden (Abb. 7). Der größte Teil der Patienten wurde aufgrund einer ICB (HS: 52% versus kein HS 59%, p = 0,34) behandelt, gefolgt von den Ischämien (HS: 29% versus kein HS 24%, p = 0,44) und zuletzt der SAB (HS: 19% versus kein HS 17%, p = 0,72) p = 0,34 Häufigkeit [%] p = 0, p = 0, HS kein HS 0 SAB ICB Ischämie Abb. 7: Verteilung der einzelnen Ätiologien in den beiden Gruppen (HS, kein HS) Vergleicht man den initialen Schweregrad der Erkrankung mit Hilfe der NIHSS und des GCS, wie auch die bildmorphologische Verteilung und Ausprägung (Infarktausdehnung bei AIS, Blutungsvolumen bei ICB, WFNS- und Fisher-Grad bei SAB) zwischen beiden Gruppen, so ergab sich ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied. Im Durchschnitt lag der GCS in beiden Gruppen bei den AIS-Patienten bei 8 (Range 3-9, p = 0,703) und bei den ICB- und SAB- Patienten bei 7 (Range 3-9, p = 0,827 und 0,507). Das durchschnittliche Blutungsvolumen der ICBs lag deutlich über dem Einschlusskriterium von 30 ml (HS: 51,7 ± 27 ml versus kein HS: 50,4 ± 25 ml, p = 0,978). Die detaillierten Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.