Veränderungen. der Blutgerinnung bei Stress und Depression von der Evolution zur Genregulation. Zusammenfassung

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1 2003 Verlag Hans Huber, Bern DOI // Institut für Verhaltenswissenschaft, Eidgenössische Technische Hochschule Zürich und Department of Psychiatry, University of California, San Diego, USA Veränderungen der Blutgerinnung bei Stress und Depression von der Evolution zur Genregulation 682 R. von Känel Zusammenfassung Bei mentalem Stress und einer Depression findet sich ein mehrheitlich über das sympathische Nervensystem vermittelter hyperkoagulabler Zustand, welcher das erhöhte koronare Risiko bei Stress und Depression miterklären könnte. Möglicherweise übt Stress auch über die Genregulation einen Einfluss auf die Gerinnungsaktivität aus. Nicht-selektive -Blocker vermindern prokoagulatorische Veränderungen bei akutem Stress. Die mehrwöchige Therapie mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer vermag die erhöhte Thrombozytenaktivität bei der Depression zu normalisieren. Prospektive Studien müssen zeigen, ob ein Zusammenhang zwischen stress- und depressionsvermittelten Veränderungen der Blutgerinnung und einem erhöhten koronaren Risiko besteht und ob dieser durch therapeutische Maßnahmen günstig beeinflusst wird. Grundzüge der Blutgerinnung und Fibrinolyse Im menschlichen Blut wird kontinuierlich eine geringe Menge Fibrin gebildet und wieder aufgelöst. Eine Störung dieses physiologischen Gleichge- wichts in Richtung eines hyperkoagulablen Zustands erhöht das Thromboserisiko [1]. Abb. 1 zeigt, dass eine kaskadenartige Aktivierung verschiedener Gerinnungsfaktoren unter Mithilfe der negativen Oberfläche aktivierter Thrombozyten zur Bildung eines Aktivatorkomplexes führt, der Prothrombin zu Abbildung 1 Schema der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Intrinsischer Pfad FXII VWF FXI Plättchen FIX FV FVIII FX Prothrombin Fibrinogen Thrombin FVII Fibrin D-dimer Extrinsischer Pfad ATIII Plasmin Plasminogen TAT t-pa PAI-1 Abkürzungen: FVIII, Gerinnungsfaktor VIII; VWF, Von-Willebrand-Faktor; ATIII, Antithrombin III; TAT, Thrombin-/Antithrombin- Komplex; t-pa, tissue-plasminogenaktivator, PAI-1, Plasminogenaktivatorinhibitor 1;, Hemmung.

2 Therapeutische Thrombin konvertiert, welches seinerseits Fibrinogen zu Fibrin, dem Hauptbestandteil eines Blutgerinnsels, umwandelt. Die prokoagulatorische Funktion des Von-Willebrand-Faktors (VWF) ist zweifach. Erstens vermittelt der VWF im Falle eines Gefäßschadens die Adhäsion der Thrombozyten an freiliegende subendotheliale Strukturen und zweitens stabilisiert er den Gerinnungsfaktor VIII. Die Aufgabe des fibrinolytischen Systems besteht darin, gebildetes Fibrin abzubauen. Dabei werden Fibrinabbauprodukte (z. B. das D-dimer) gebildet. Körpereigene Antikoagulanzien wie das Antithrombin III verhindern das Überschießen gewisser Gerinnungsschritte. Der Thrombin/Antithrombin-III- Komplex (TAT) und das D-dimer werden als Hyperkoagulabilitätsmarker bzw. Aktivierungsprodukte der Gerinnungskaskade verstanden; erhöhte Plasmaspiegel weisen darauf hin, dass im Blut vermehrt Thrombin bzw. Fibrin gebildet wurde (vgl. Bestimmung des D-dimers zum Ausschluss von einem thromboembolischen Ereignis in der Akutmedizin) [2]. Hyperkoagulabilität und Koronare Herzkrankheit Ein hyperkoagulabler Zustand, verursacht durch zu viel Gerinnung und/oder zu wenig Fibrinolyse, wurde in epidemiologischen Studien wiederholt mit koronaren Ereignissen assoziiert [3, 4]. Prokoagulatorische und antifibrinolytische Moleküle sowie Hyperkoagulabilitätsmarker werden daher als intermediäre Endpunkte für beispielsweise einen akuten Myokardinfarkt angesehen. Dieser Zusammenhang wurde insbesondere für das Fibrinogen [5], den Plasminogenaktivatorinhibitor 1 (PAI-1) [6] und das D-dimer [7] gezeigt. Pathophysiologisch wird angenommen, dass ein hyperkoagulabler Zustand sowohl die Ausbildung eines koronaren Thrombus nach Ruptur einer arteriosklerotischen Plaque [8] als auch das Fortschreiten einer Plaque durch Fibrinablagerungen in der Gefäßwand begünstigt [9]. Die Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, dass psychosoziale Faktoren einen substanziellen Beitrag der rund 50% nicht durch etablierte kardiovaskuläre Risikofaktoren bedingten koronaren Ereignisse zu erklären vermögen [10]. Die Beeinflussung der Hämostase in Richtung erhöhter Gerinnungsneigung des Blutes wird als ein plausibler Mechanismus diskutiert, über den psychosoziale Faktoren (z. B. akuter und chronischer Stress, Depression) zu einer koronaren Herzkrankheit (KHK) beitragen könnten [2, 10]. Evolutionsgeschichtliche Aspekte Bereits 1914 hielt Walter B. Cannon fest, dass eine beschleunigte Blutgerinnung unter akutem Stress (fight-flight response) unsere Vorfahren mit einem Überlebensvorteil ausgestattet hat [11]. Ein Blutverlust beim Geburtsvorgang oder erlitten durch eine Verletzung im Kampf mit einem wilden Tier mag bei Individuen mit einem bestimmten genetischen Repertoire relativ geringer ausgefallen sein. Die Selektion dieses Erbguts (survival of the fittest) könnte erklären, warum wir heutzutage auch bei gesunden Probanden unter akutem Stress eine vermehrte Fibrinbildung finden. Für das pathogenetische Verständnis dieser Veränderungen von Bedeutung ist die Tatsache, dass wir heute entgegen unserer Urahnen mit länger andauernden Stresssituationen konfrontiert sind. Eine chronisch erhöhte Gerinnungsneigung des Blutes im Zusammenhang mit einer Belastung am Arbeitsplatz [2] oder mit der Pflege eines demenzkranken Angehörigen [12] sowie im Rahmen einer depressiven Störung [13] scheint daher nicht mehr einen Überlebensvorteil als vielmehr einen Überlebensnachteil darzustellen. Diese Annahme unterstützend konnte gezeigt werden, dass chronischer Stress [14, 15] und ein Zustand depressiver Verstimmung [16] dazu führen können, dass die an sich physiologischen prokoagulatorischen Veränderungen unter akutem Stress verstärkt ausfallen. Historische Aspekte Die wissenschaftliche Theorie, dass Stress beziehungsweise eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems (SNS) über Katecholamine vermittelt die Abläufe der Blutgerinnung zu beeinflussen vermögen, ist genau 100 Jahre alt. Vosburgh & Richards berichteten bereits 1903 über eine beschleunigte Gerinnung des Vollblutes bei Hunden, denen sie in einem wissenschaftlichen Experiment Adrenalin in die Bauchhöhle injiziert hatten [17]. Beim Menschen wurde erstmals 1911 über eine verkürzte Gerinnungszeit des Vollbluts nach subkutaner Injektion von Adrenalin berichtet [18]. Das erste eigentliche «Stressexperiment» wurde 1914 von Cannon & Mendenhall durchgeführt, die bei durch bellende Hunde verängstigten Katzen eine beschleunigte Blutgerinnung fanden [11]. Naturalistische Studien aus den 40er, 50er und 60er Jahren des letzten Jahrhunderts berichten über eine Beschleunigung sowohl der Blutgerinnung als auch der Fibrinolyse bei verschiedenen Stressoren (z.b. anstehende Operation, Blutspende oder Examen), welche mit negativen Affekten wie Ängstlichkeit, Anspannung und Unsicherheit einhergingen [2]. Über eine beschleunigte Blutgerinnung wurde auch in den ersten Studien von Friedman & Rosenman 1959 zum Typ-A-Verhalten (coronary prone behavior pattern) [19] und im Zusammenhang mit während einer Psychotherapiestunde provozierten Gefühlen von Ärger und Feindseligkeit berichtet 683

3 [20]. Eine aktivierte Fibrinolyse wurde nach einem Luftangriff im Zweiten Weltkrieg [21] und induziert durch einen ängstlich-agitierten Zustand während einer Hypnose [22] gefunden. In diesem Zusammenhang erwähnenswert ist, dass die psychogene Purpura und die mit ihr verwandten Christusmale bei Heiligen möglicherweise auf eine stressbedingte bzw. autosuggestive Aktivierung des kutanen tissue- Plasminogenaktivators (t-pa) zurückgehen [23]. Im Zuge der Suche nach einer Substanz zur Anhebung des «antihämophilen» Gerinnungsfaktors VIII bei Patienten mit einer Hämophilie A und vor der Entdeckung des Vasopressins zu diesem Zwecke, berichteten in den 60er und 70er Jahren des vorigen Jahrhunderts mehrere Autoren, dass infundiertes Adrenalin die Gerinnungsaktivität des FVIII im Plasma von normal 100% auf durchschnittlich 200% ansteigen ließ [24]. Eine unspezifische «Stimulation» des Gehirns durch eine Pneumoenzephalografie beim Menschen [25] und spezifischer durch Elektroden, die beim Hund an verschiedenen Stellen des limbischen Systems platziert wurden [26], bewirkten einen ähnlichen Anstieg des FVIII im peripheren Blut. Letztere Beobachtungen weisen darauf hin, dass zentralnervöse Prozesse neben den nachfolgend diskutierten peripheren katecholaminergen und durch adrenerge Rezeptoren vermittelte Mechanismen an der Regulation der Blutgerinnung beteiligt sind. Akuter Stress und Veränderungen der Blutgerinnung und Fibrinolyse Tabelle 1 zeigt eine Zusammenfassung der Veränderungen der Blutgerinnung und Fibrinolyse mit mentalem Stress und der Depression, welche über Einzelbeobachtungen hinausgehen [2, 27]. In Übereinstimmung mit den Auswirkungen von Infusionen mit Katecholaminen führt akuter Stress zu einer gleichzeitigen Aktivierung der Blutgerinnung und Fibrinolyse bzw. einem Anstieg von Molekülen im Plasma, die zum einen prokoagulatorische (z. B. Fibrinogen, VWF, Thrombozyten) und zum anderen profibrinolytische (t-pa) Eigenschaften besitzen. Trotz der gleichzeitigen, innerhalb weniger Minuten ver- mittelten und gleich starken Aktivierung der Gerinnung und Fibrinolyse um je etwa 200% [24] resultiert in Übereinstimmung mit dem vorangehend ausgeführten Evolutionsparadigma ein hyperkoagulabler Zustand, welcher sich in einem Anstieg des TAT und des D-dimers zeigt [28]. Bei gesunden Probanden erscheinen diese Veränderungen verhältnismäßig harmlos. Hingegen kommt es bei Patienten mit einer arteriosklerotischen Erkrankung durch akuten mentalen Stress [29 33] und Infusionen mit Adrenergika [34, 35] zu einer relativ verstärkten Zunahme der Gerinnung beziehungsweise verminderten Aktivierung der Fibrinolyse, am ehesten aufgrund der eingeschränkten antikoagulatorischen Eigenschaften des dysfunktionalen Endothels. Pathogenetisch ebenfalls von Bedeutung ist die Beobachtung, dass eine stressverursachte Hyperkoagulabilität im Gegensatz zu den hämodynamischen Veränderungen eine längere Erholungszeit benötigt. In zwei Studien waren das Fibrinogen und das D-dimer 45 Min. beziehungsweise 14 Min. nach Beendigung eines akuten mentalen Stressors gegenüber dem Ruhewert nach wie vor erhöht, wohingegen Blutdruck und Puls zum Ruhewert zurückgekehrt waren [15, 16]. Neuroendokrine Mechanismen Unter akutem Stress vermittelt das SNS eine Freisetzung von Adrenalin aus dem Nebennierenmark und von Noradrenalin aus sympathischen Nervenendigungen in die Blutbahn [36]. Es wurde gezeigt, dass Katecholamine über eine Stimulierung von 2-adrenergen vaskulären Rezeptoren zu einer Freisetzung von im Endothelium gespeicherten FVIII, VWF und t-pa in die Zirkulation führen [24]. Adrenalin und Noradrenalin vermögen in vivo ebenfalls die Thrombozyten über 2-adrenerge Rezeptoren zu aktivieren [24]. Über einen Effekt auf die (hepatische) Clearance scheinen adrenerge Mechanismen zudem in noch nicht abschließend geklärter Weise die Fibrinolyse und Fibrinbildung zu beeinflussen [24, 35]. Die Ansprechbarkeit des 2-adrenergen Rezeptors (receptor sensitivity) und das Ausmaß des Anstiegs von Noradrenalin im Blut vermochten in unserer Studie bis zu 60% der Varianz des Throm- Tabelle 1 Veränderungen der Gerinnung und Fibrinolyse bei Stress und Depression Akuter Stress Chronischer Stress Depression 684 Fibrinogen erhöht erhöht erhöht Gerinnungsfaktor VII erhöht Von-Willebrand-Faktor erhöht Tissue-Plasminogenaktivator erhöht erniedrigt Plasminogenaktivatorinhibitor 1 unverändert erhöht Thrombozytenaktivität erhöht erhöht Thrombin/Antithrombin-III-Komplex erhöht unverändert D-dimer erhöht erhöht

4 Therapeutische binanstiegs unter akutem Stress zu erklären [28]. Bemerkenswert ist die Tatsache, dass eine alleinige Stimulierung des 2-adrenergen Rezeptors für die Bildung von Fibrin nicht ausreicht und es hierzu offenbar auch der 2-adrenergen Aktivierung der Thrombozyten bedarf [35]. Chronischer Stress und Veränderungen der Blutgerinnung und Fibrinolyse Im Gegensatz zu akutem Stress führt chronischer Stress zu einer verminderten fibrinolytischen Kapazität, die sich in einem Abfall des t-pa und einem Anstieg des PAI-1 zeigt [2]. Wie bei akutem Stress findet sich unter chronischem Stress eine Erhöhung des Fibrinogens [2] und des D-dimers [37], so dass insgesamt ein hyperkoagulabler Zustand resultiert (Tab. 1). Durchwegs unveränderte TAT-Plasmaspiegel bei chronischem Stress erklären sich am ehesten durch die kurze Halbwertszeit des TAT von wenigen Minuten gegenüber derjenigen von bis zu zwei Tagen für das D-dimer, so dass eine stressbedingte Erhöhung des D-dimers eher nachweisbar wird [37]. Die Studien, welche Veränderungen der Blutgerinnung und Fibrinolyse mit chronischem Stress berichten, lassen sich in die Bereiche niedriger sozioökonomischer Status [2], Stress am Arbeitsplatz (job strain) [2] und psychische Belastung durch die Betreuung eines an M. Alzheimer erkrankten Ehepartners (Alzheimer caregiving) [14, 16, 38] unterteilen. Während die Erhöhung des Fibrinogens im Zusammenhang mit belastenden sozialen Bedingungen (z. B. niedriges Einkommen, ungenügende Schulbildung) überwiegend durch etablierte kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Rauchen oder Übergewicht vermittelt wird, sind die Zusammenhänge zwischen hyperkoagulablen Veränderungen und Stress am Arbeitsplatz weitgehend unabhängig vom Gesundheitsverhalten [2]. Eine abgeschwächte Fibrinolyse wurde beispielsweise bei Arbeitnehmern gezeigt, die unter hohen Anforderungen durch die Arbeit (job demands) litten (39) oder sich durch ein Überengagement (overcommitment) bei der Arbeit verausgabten (40). Alzheimer caregiver zeigten signifikant höhere D-dimer-Werte als gleichaltrige und gleichgeschlechtliche nicht-pflegende Kontrollprobanden, kontrolliert für etablierte kardiovaskuläre Risikofaktoren und Medikamenteneinnahme [16]. Zudem fanden wir bei Alzheimer caregivern einen unabhängigen Zusammenhang zwischen der Anzahl negativer Lebensereignisse in den vier Wochen vor der Blutentnahme und dem D-dimer [38]. Eine anhaltende Belastung am Arbeitsplatz kann zu einem Zustand starker Erschöpfung (vital exhaustion) führen, welcher mit einem erhöhten koronaren Risiko einhergeht [41, 42]. Erschöpfte Individuen zeigen eine verminderte fibrinolytische Aktivität, indem die PAI-1-Plasmaspiegel sowohl am Morgen als auch im diurnalen Verlauf gegenüber nicht erschöpften Individuen erhöht sind [43]. Wir konnten kürzlich zeigen, dass erschöpfte Individuen mit dem 5G/5G-Genotyp des PAI-1-4G/5G-Gen-Polymorphismus höhere PAI-1-Spiegel im Plasma haben als nicht-erschöpfte Individuen mit dem 5G/5G-Genotyp. Erschöpfte und nicht-erschöpfte Individuen unterschieden sich andererseits nicht signifikant in ihren PAI-1-Werten, wenn sie Träger des 4G/4Gbeziehungsweise des 4G/5G-Genotyps waren [44]. Diese Beobachtung unterstützt die These einer Interaktion zwischen psychosozialen Riskofaktoren für eine KHK und der Regulation von Genen, welche Moleküle exprimieren, die am arteriosklerotischen Prozess beteiligt sind. Untersuchungen zum Wechselspiel zwischen Erbgut und Umwelt werden unser Verständnis für die Bedeutung psychosozialer Faktoren bei Herz-Kreislauf-Krankheiten in der Zukunft womöglich vertiefen. Neuroendokrine Mechanismen: Chronischer Stress führt über eine Stimulation vaskulärer 1-adrenerger Rezeptoren zu einer verminderten endothelialen Freisetzung von t-pa [2]. Eine Herunterregulierung des 2-adrenergen Rezeptors durch chronischen Stress könnte zudem für eine relativ verminderte endotheliale Freisetzung von t-pa bei zusätzlich akutem Stress verantwortlich sein [2]. Hierdurch kommt es über eine Abnahme des zirkulierenden t-pa zu einer verminderten Inaktivierung von zirkulierendem PAI-1 in t-pa/pai-1-komplexen. In Übereinstimmung mit diesen Ausführungen zur Abnahme der fibrinolytischen Kapazität unter chronischem Stress wurde auf der Ebene der Genexpression im Tierversuch gezeigt, dass eine mehrstündige Einschränkung der Bewegungsfreiheit (restraint stress) [45] sowie eine intraperitoneale Injektion nichtselektiver -adrenerger Substanzen [46] nach ein paar Stunden zu einem Anstieg der für PAI-1 codierenden mrna in kardiovaskulären Zellen und anderen Geweben führte. Zudem wurde eine länger andauernde Aktivierung des SNS beziehungsweise eine vermehrte nächtliche Ausscheidung von Adrenalin und Noradrenalin im Urin mit erhöhten morgendlichen Plasmaspiegeln für Fibrinogen und D-dimer assoziiert [47]. Depression und Veränderungen der Blutgerinnung und Fibrinolyse Patienten mit einer klinischen Depression (major depressive disorder) haben erhöhte Fibrinogenspiegel [2] und eine erhöhte Spontanaktivität der Thrombozyten [13] (Tab. 1). Letzteres konnte im Gegensatz zu den meisten Plättchenaggregationsstudien, in sämtlichen bisherigen Untersuchungen mit der sensi- 685

5 686 tiveren Methode der Durchflusszytometrie anhand von zum Beispiel verstärkt exprimiertem P-selectin an der Plättchenoberfläche depressiver Patienten gezeigt werden [48 51]. Interessanterweise zeigten depressive Patienten mit einer KHK aktiviertere Thrombozyten als depressive Patienten ohne KHK [52]. Bei älteren Probanden fanden wir einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der depressiven Verstimmung und dem D-dimer unter akutem mentalem Stress, ohne dass die depressive Stimmung mit der Fibrinbildung unter Ruhebedingungen assoziiert war [16]. Neuroendokrine Mechanismen: Mögliche Erklärungen für eine beschleunigte Gerinnung bei der Depression sind eine erhöhte Aktivität des SNS mit potenzieller Aktivierung der Thrombozyten durch erhöhte Noradrenalin-Plasmaspiegel sowie die bekannte serotoninerge Dysfunktion [2]. Kürzlich wurde gezeigt, dass Blutplättchen depressiver Patienten auf eine Stimulierung mit dem Plättchenagonisten Serotonin rascher und stärker aggregieren als Thrombozyten nicht-depressiver Kontrollprobanden [53]. Therapeutischer Ausblick Bisher existieren keine longitudinalen Studien zu einem Zusammenhang zwischen den stress- und depressionsvermittelten Veränderungen der Gerinnung und Fibrinolyse und einem erhöhten koronaren Risiko. Daher kann eine evidenzbasierte Empfehlung, die beobachteten Gerinnungsveränderungen mit Medikamenten, Stressmanagement oder Psychotherapie zu behandeln mit dem Ziel, das koronare Risiko zu senken, derzeit nicht abgegeben werden. Immerhin zeigen teils plazebokontrollierte und doppelblinde Studien, dass nicht-selektive -Blocker (z.b. Propranolol) den durch akuten Stress vermittelten Anstieg des FVIII, des VWF und des t-pa in vivo zu blockieren vermögen [24, 35]. Andererseits zeigten ältere Probanden trotz einer Thrombozytenaggregationshemmung, welche für die Studie nicht abgesetzt wurde, unter akutem Stress einen Thrombin- und Fibrinanstieg [33]. Drei bisherige Studien [49, 50, 53], eine davon plazebokontrolliert und doppelblind [53], fanden eine Normalisierung der erhöhten Thrombozytenaktivität bei der Depression nach einer sechswöchigen Therapie mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI), nicht aber mit einem Trizyklikum [53]. Aus diesem Grunde und wegen der epidemiologisch beschriebenen erhöhten Blutungsgefahr beim Gebrauch von SSRI [54, 55] kann empfohlen werden, bei antikoagulierten Patienten unter SSRI die INR stringenter zu überwachen. SSRI reduzieren die Thrombozytenaktivität auch bei nicht-depressiven Patienten mit einer KHK [56]. So muss vorerst offen bleiben, ob der antiaggregatorische Effekt der SSRI bei der Depression über eine Aufhellung der Stimmung, einen intrinsischen pharmakologischen Effekt oder über beide Mechanismen erfolgt [57]. Entsprechend kann über den zukünftigen Stellenwert der SSRI als Substanzklasse zur gezielten Hemmung der Thrombozytenaggregation bei der KHK, mit oder ohne komorbide depressive Störung, nur spekuliert werden. Literatur 1. Gaffney PJ, Edgell TA, Whitton CM. The haemostatic balance Astrup revisited. Haemostasis 1999; 29: von Kanel R, Mills PJ, Fainman C, Dimsdale JE. Effects of psychological stress and psychiatric disorders on blood coagulation and fibrinolysis: a biobehavioral pathway to coronary artery disease? Psychosom Med 2001; 63: Folsom AR. Hemostatic risk factors for atherothrombotic disease: an epidemiologic view. Thromb Haemost 2001; 86: Koenig W. Haemostatic risk factors for cardiovascular diseases. Eur Heart J 1998; 19 Suppl C: C Koenig W. 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6 Therapeutische 16. von Kanel R, Dimsdale JE, Adler KA, Patterson TL, Grant I. Independent association between depressed mood severity and stress procoagulant activity and recovery in the elderly. Psychosom Med 2003; 65: A Vosburgh CH, Richards AN. An experimental study of the sugar content and extra vascular coagulation of the blood after administration of adrenalin. Am J Physiol 1903; 9: von den Velden R. Zur kreislaufanaleptischen und telehämostyptischen Wirkung des Nebennierenextraktes. Münch Med Wschr 1911; 58: Friedman M. Rosenman RH. Association of specific overt behavior pattern with blood and cardiovascular findings. JAMA 1959; 169: Schneider RA, Zangari VM. Variations in clotting time, relative viscosity, and other physiochemical properties of the blood accompanying physical and emotional stress in the normal and hypertensive subject. Psychosom Med 1951; 13: Latner AL. Anxiety as a cause of fibrinolysis. Lancet 1947; 1: Truelove SC. Fibrinolysis and the eosinophil count. 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