Curare 1942 eingeführt

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1 Muskelrelaxanzien Martin Jöhr Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16 Curare 1942 eingeführt Awareness Überhang Mask + airway Griffith Johnson Seite 1

2 % Scores Chirurgische Bedingungen 70 Laparoskopische Chirurgie Videoaufzeichnung 60 Moderate Blockade 50 (TOF 1-2) Tiefe Blockade (PTC 1-2) Leiden Bedingungen ( surgical rating scale ) Martini CH et al. Br J Anaesth (2014) 112: Intubation ohne Relaxanzien Danish Anaesthesia Database 25 Institutionen; Jan Dez Intubationsnarkosen (27,2% ohne R) Schwierige Intubation 5,1% (mehrere Versuche, Wechsel von Anästhesist oder Technik) Ohne Relaxans alle Odds ratio 1,48 P < 0,0001 Notfall Odds ratio 3,1 P < 0,0001 Weitere Risikofaktoren: NDMR statt Succinylcholin Mann, BMI > 35, Mallampati 3/4, bekannt schwierig Lundstrøm LH et al. Br J Anaesth (2009) 103: Seite 2

3 Intubation ohne Relaxanzien Larynx Heiser 80 Patienten; J Fentanyl 2-3 μg/kg Propofol 2,5-3 mg/kg ++ Atracurium 0,5 mg/kg oder NaCl 0,9% Intubation nach 3 Minuten Bedingungen akzeptabel Mencke T et al. Anesthesiology (2003) 98: Intubation ohne Relaxanzien Rocuronium 0.3 mg/kg Alfentanil 20 μg/kg P < 0,05 Schlechte ITB Nebenwirkungen 75 Kinder 1-24 M 8% Sevofluran bis Tubus PCV 10 cm H 2 O, AF 20 Intubation 90 sec nach Placebo % Devys JM et al. Br J Anaesth (2011) 106: Seite 3

4 Intubation ohne Relaxanzien "Laryngoscopy score" (4-16) 60 Kinder, 2-8 Jahre Sevofluran endtidal 2,7-3,7 % Propofol 0/ 0,5/ 1/ 2/ 3 mg/kg nach 30 sec Laryngoskopie Propofol mg/kg Lerman J et al. Paediatr Anaesth (2009) 19: Grundbegriffe ED 95 => Dosis für 5% Twitch Potenz => Affinität zum Rezeptor Anschlagszeit => Injektion - maximale Blockade Latenzzeit => Injektion - erste Wirkung Dauer => Injektion - 25% Twitch Recovery-Index => Zeit 25% - 75% Twitch 100% 75% 25% Injektion RI Seite 4

5 Große interindividuelle Unterschiede ,1 mg/kg dtc Prozent Blockade Katz RL. Anesthesiology (1967) 28: Vorbemerkungen Physiologie Succinylcholin und NDMR Dosierung und Überwachung Schlussfolgerungen Seite 5

6 Neuromuskuläre Synapse Acetylcholin Ca ++ Nervenendigung synaptischer Spalt kontraktile Elemente Falten ACH Rezeptoren Nervenendigung NT Ve ACH in Vesikeln gelagert <1% rasch freisetzbar >99% Reservevesikel Mobilisierung > 0,5 Hz ACH-Feedback am präsynaptischen Rezeptor SS PM Jeder Nervenimpuls setzt 200 Vesikel frei 1'000'000 Moleküle => 5'000'000 Rezeptoren Feldman S (1996) Seite 6

7 Eisbergphänomen Moleküle Rezeptoren 5-20% offen => Schwelle Eisbergphänomen 5'000'000 Rezeptoren 5-20% offen => Schwelle Zwerchfell größere Sicherheit als die periphere Muskulatur Rezeptorbesetzung 80% Waud BE et al. Anesthesiology (1971) 35: 456 M. tibialis ant. Seite 7

8 Eisbergphänomen Mivacurium 6 mg (4 + 2) Mädchen, 8 Jahre, 31 kg Mivacurium 0,2 mg!! 0,1 ml Rezeptoren 250'000 Molekulargewicht 5 Untereinheiten 2 α-untereinheiten konstante Erneuerung Lebensdauer 4-6 d Seite 8

9 Extrajunktionale Rezeptoren γ ε kurzlebig fetale Struktur bleibt länger offen junktional extrajunktional Der trophische Einfluss des aktiven motorischen Nerven Leichte "upregulation": Inaktivität, Antikonvulsiva Starke "upregulation": Schwere Verbrennung, Apoplexie normal leichte/ starke "upregulation" Antognini JF et al Curr Opin in Anaesthesiol (1996) 9: Seite 9

10 Curare und Succinylcholin Nichtdepolarisierende Relaxanzien - Fading - posttetanische Fazilitation Kontrolle Mäßiger Block Depolarisierende Relaxanzien - Succinylcholin Kontrolle Mäßiger Block Vorbemerkungen Physiologie Succinylcholin und NDMR Dosierung und Überwachung Schlussfolgerungen Seite 10

11 Succinylcholin 3 Minuten Succinylcholin Anschlagszeit Wirkungsdauer Nebenwirkungen Verminderte Aktivität Atypische Cholinesterase Seite 11

12 Komplikationen von Succinylcholin Hyperkaliämie Alle neuromuskulären Erkrankungen mit Lähmungen Verbrennung, Tetanus Rhabdomyolyse und/oder MH Muskelschmerzen, Herzrhythmusstörungen Hirn-, Augen-, Magendruckanstieg Myotone Reaktion, Masseterspasmus Stellenwert von Succinylcholin Geburtshilfe Ileus und voller Magen Erwachsene elektiv? Kinder elektiv Seite 12

13 Rocuronium für die Sectio ungenügend schlecht 6 mg/kg Thiopental + 0,6 mg/kg Rocuronium 80 Sekunden warten => 90% gute oder exzellente Intubationsbedingungen gut exzellent Abouleish E et al. Br J Anaesth (1994) 73: Succinylcholin oder Rocuronium? Succinylcholin 1,0 mg/kg Rocuronium 0,6 mg/kg 180 Notfallpatienten Thusis Propofol 1,5 mg/kg, Fentanyl 2 μg/kg Später intubiert Bedingungen schlechter Sluga M et al. Anesth Analg (2005) 101: Seite 13

14 Succinylcholin oder Rocuronium? Metaanalyse; 37 Studien, Patienten, RSI Rocuronium vs Succinylcholin Succinylcholin besser RR 0,86 (n= 2 290) Einleiten mit Propofol Succinylcholin besser RR 0,88 (n= 1 180) Rocuronium 1,2 mg/kg kein statistischer Unterschied (?) Perry JJ et al. Cochrane Database Syst Rev (2008) CD Optimale Dosis Succinylcholin Succinylcholin mg/kg ohne 0,3 0,5 1,0 1,5 2,0 excellent good poor failed 180 Patienten Propofol 2 mg/kg Fentanyl 2 μg/kg Intubation nach 60 sec 1,5 mg/kg 0% 20% 40% 60% 80% 100% Naguib M et al. Anesth Analg (2006) 102: Seite 14

15 Minuten bis erster Twitch High dose Rocuronium: 2,0 mg/kg Rocuronium mg/kg 0,4 0,8 1,2 excellent good 1,6 poor 2,0 60 Patienten; J Thiopental 4 mg/kg Alfentanil 10 μg/kg Intubation nach 60 sec ED 95 2,38 mg/kg 0% 20% 40% 60% 80% 100% Heier T et al. Anesth Analg (2000) 90: High dose Rocuronium: 2,0 mg/kg (80-160) (35-105) ,4 0,8 1,2 1,6 2,0 Rocuronium mg/kg Heier T et al. Anesth Analg (2000) 90: Seite 15

16 Minuten bis TOF > 0,9 Sugammadex (Bridion ) Sugammadex enkapsuliert Rocuronium äquimolare Dosierung ( 1mg Roc 4 mg Sug) beginnende Erholung (TOF) 2 mg/kg profunder Block (1-3 im PTC) 4 mg/kg totaler Block 16 mg/kg Rocuronium kurz dank Sugammadex Patienten, J Rocuronium 1,0 oder 1,2 mg/kg ,2 mg/kg Rocuronium nach 3 Minuten Sugammadex gegeben 1:19 TOF > 0,9 mg/kg Pühringer FK et al. Anesthesiology (2008) 109: Seite 16

17 Rocuronium/Sugammadex 1 Duchenne 2 Steinert 2 Spinale Muskelatrophie Myasthenia gravis 1 De Boer HD et al. Paediatr Anaesth (2009) 19: Stewart PA et al. Rev Esp Anesthesiol Reanim (2013) 60: Steroidkörper und Benzylisochinoline gestern heute morgen? dtc Atracurium (Tracrium R ) - Metocurin Cisatracurium (Nimbex R ) Doxacurium Mivacurium (Mivacron R ) Pancuronium Pipecuronium Rocuronium (Esmeron R ) Vecuronium Seite 17

18 Steroidkörper und Benzylisochinoline Atracurium Rocuronium Benzylisochinolin Aminosteroid Anschlagszeit 3-5 min 1-2 min Wirkungsdauer min min Recovery-Index 15 min 15 min Elimination organunabhängig Leber 70% peripher Niere 30% Rocuronium + Seite 18

19 Atracurium + + Hofmann sche Elimination (August Wilhelm von Hofmann 1818) H H + - N - CH 2 - CH - R - N CH 2 = CH - R H H H H 2 O OH - Atracurium wird instabil, sobald es in die Blutbahn injiziert wird Seite 19

20 Atracurium wird instabil, sobald es in die Blutbahn injiziert wird Hofmann'sche Elimination Acrylat und Laudanosin ZNS-Stimulation Hebt den MAC von Halothan um 30% beim Kaninchen Weckeffekt im EEG beim Hund Hohe Konzentrationen Krampfpotentiale Messbare Effekte bei Menschen Klinische Relevanz nicht gezeigt Aufspaltung von quaternären Stickstoffverbindungen in stark alkalischem Milieu ATR bei physiologischem ph % ECV Verteilungsvolumen Kinder Schwangere Elimination, Leberfunktion Alte Menschen Säuglinge Kinder Seite 20

21 Rocuronium ist eine langwirkende Substanz 100 Minuten 75 Kinder Säuglinge Minuten Minuten Woelfel SK et al. Paediatr Anaesth (1994) 4: Rocuronium ist eine langwirkende Substanz Minuten 600 μg/kg Rocuronium Alter in Monaten Woelfel SK et al. Paediatr Anaesth (1994) 4: Seite 21

22 Minuten Atracurium: der "Goldstandard" Neugeborene Säuglinge Kinder (n = 6) (n = 6) (n = 6) Anschlagszeit 0,9+0,1 1,0+0,1 1,4+0,1 (95% Blockade) Dauer 28,7+1,9 35,9+2,5 33,7+1,2 (25% Erholung) Meakin G et al. Br J Anaesth (1988) 60: Rocuronium bei Schwangeren ,6 mg/kg Propofol, Fentanyl, Lachgas 3.2 Kontrolle Postpartal RI nach Neostigmin Dauer 25% 31.1 Pühringer FK et al. Anesth Analg (1997) 84: Seite 22

23 Minuten % ECV Verteilungsvolumen Kinder Schwangere Elimination, Leberfunktion Alte Menschen Säuglinge Kinder Rocuronium bei alten Patienten ,6 mg/kg; Fentanyl, Lachgas 13 < 60J (n=20) > 70J (n=20) RI Dauer 25% Dauer 90% Matteo RS et al. Anesth Analg (1993) 77: Seite 23

24 Rocuronium bei alten Patienten Repetition 18 (12-36) 30 (12-66) Sevofluran/Remifentanil Rocuronium 1,0 mg/kg initial 0,2 mg/kg repetiert Zeit bis erster Twitch im PTC Initialdosis < 60 J >70 J 31(21-45) 51 (27-100) Minuten Tokyo Furuya T et al. Anaesth Anaesthesiol Scand (2012) 56: Rocuronium und Niereninsuffizienz 0,6 mg/kg; Isofluran gesund niereninsuffizient RI Dauer 25% Dauer 90% Cooper RA et al. Br J Anaesth (1993) 71: Seite 24

25 Wirkdauer 25% (Minuten) Mehr Variabilität im Alter 140 Patienten > 60 Jahre Min Median Max CIS 0,1 ROC 0,6 VEC 0,1 mg/kg Arain SR et al. Acta Anaesthesiol Scand (2005) 49: Steroidkörper und Benzylisochinoline gestern heute morgen? dtc Atracurium (Tracrium R ) - Metocurin Cisatracurium (Nimbex R ) Doxacurium Mivacurium (Mivacron R ) Pancuronium Pipecuronium Rocuronium (Esmeron R ) Vecuronium Seite 25

26 Cisatracurium: Stereo-Isomer Stereoisomere C chirales Zentrum C Strukturisomere gleiche Summenformel andere Strukturformel gleiche Summenformel gleiche Strukturformel andere Anordnung im Raum wie rechte und linke Hände OH- C - C - C OH C - C - C Cisatracurium größere Potenz (ED 95 0,05 mg/kg) Kreislaufstabilität Elimination analog Atracurium Hofmann sche Elimination Atracurium besteht aus 10 Stereoisomeren; Cisatracurium macht 15% aus Seite 26

27 Mivacurium (Mivacron R ) Plasmacholinesterase Abbau durch die Plasmacholinesterase Doppelt so lang wie Succinylcholin, halb so lang wie ATR/ROC Anschlagszeit 2-3 Minuten Verlängerte Wirkung bei Leber- oder Niereninsuffizienz divided dose 0,15 + 0,1 mg/kg Probleme bei atypischer Cholinesterase (Wirkungsdauer) 5 Minuten Seite 27

28 Potenzierung durch Inhalationsanästhesie Mädchen, 4 9/12 Jahre, 19 kg 15 Minuten Mivacurium 0,5 mg/kg/h Sevo 2,4V% Propofol Sevo 2,4V% Bedarf an Relaxanzien z.b. Infusionsrate Mivacurium (%) Sevofluran/Isofluran Kleinkinder Sevofluran/Isofluran Adoleszente TIVA Inhalation Minuten Seite 28

29 Vorbemerkungen Physiologie Succinylcholin und NDMR Dosierung und Überwachung Schlussfolgerungen Relaxometrie oder Klinik? V T 80 Vitalkapazität 70 Train-of-four 70 Tetanus 50 Hz ohne Fade 60 Inspiratorische Kraft 50 Kopfheben 5 sec 50 Handgriff 5 sec 50 Rezeptorbesetzung (%) (Miller RD: Anesthesia 6th ed. (2005)) Klinische Parameter sind sehr empfindlich, aber sie benötigen die Kooperation des Patienten Seite 29

30 "Adäquate Erholung bei TOF-Ratio 0,7" Ali HH et al. Br. J. Anaesth (1975) 47: Vitalkapazität (ml/kg) Inspiratorische Kraft (cm H 2 O) Train-of-four (%) Klinische Erholung und TOF-Ratio % Die TOF-Ratio muss > 0,8 sein , TOF ratio Headlift Headlift for 5 sec. Headlift for 10 sec. Engbaek J et al. Anesthesiology (1989) 71: Seite 30

31 Erholung soll möglichst vollständig sein Mivacuriuminfusion bei 10 Probanden TOF-Ratio Sättigung > 96% 0,7 57 TOF 0,9 => Sehstörungen TOF < 0,75 => Trinken mit 0,8 83 Trinkhalm unmöglich Wechselnde Symptome 1, Greifkraft (%) Kopman AF et al. Anesthesiology (1997) 87: Erholung soll möglichst vollständig sein TOF > 0.9 TOF 0.8 TOF 0.7 TOF 0.6 Ausgangswert 6 7 Atracuriuminfusion 18 gesunde Probanden % Aspirationsereignisse Sundman E et al. (Stockholm) Anesthesiology (2000) 92: Seite 31

32 TOF-Ratio Erholung soll möglichst vollständig sein Rocuroniuminfusion 15 gesunde Probanden Maske => Unterdruck für Atemwegskollaps (Flowreduktion) Unterdruck minimale Restblockade => Kollapsneigung Herbstreit F et al. (Essen) Anesthesiology (2009) 110: Relaxanzienüberhang ist häufig Viby-Mogensen J et al. Anesthesiology (1979) 50: % TOF < TOF Seite 32

33 Relaxanzienüberhang ist häufig 50 % TOF ratio < 0, Pancuronium Atracurium Vecuronium min Berg H. et al. Acta Anaesthesiol Scand (1997) 41: Einzeldosis nur zur Intubation 526 Patienten ATR, VEC oder ROC nur zur Intubation Relaxometrie im Aufwachraum TOF-Ratio < 0,7 <0,9 Alle Patienten (n=526) 16% 45% 239 Patienten > 2h 10% 37% Debaene B et al. Anesthesiology (2003) 98: Seite 33

34 Postoperative respiratorische Komplikationen Überhang => Komplikationen 60% PORC Abdominalchirurgie Pancuronium und TOF < 0,70 0 übrige Patienten Jahre Alter Berg H. et al. Acta Anaesthesiol Scand (1997) 41: Überhang => Komplikationen 1 Jahr Aufwachraum; Patienten nach Narkose 69 krit. resp. Ereignisse (KRE) Atemwegsobstruktion Hypoxämie Dyspnoe Aspiration Reintubation Autoren => TOF-Watch 42 mit KRE* TOF 0,62 42 Kontrollen TOF 0,98 *nur 9,5% TOF > 0,9 Murphy GS et al. Anesth Analg (2008) 107: Seite 34

35 Überhang => Komplikationen Anzahl P < 0, Erwachsene, Rocuronium => 114 ohne Fading im DBS (Accelerometrie TOF < 1,0) 20 μg/kg Neostigmin + Atropin Placebo 10 0 SaO2 < 93 Probleme beim Schlucken TOF 1.0 TOF 0,7 (0,46-0,9) Sauer M et al. Eur J Anaesthesiol (2011) 28: Rostock Relaxans 1 Hz 0,1 Hz TOF PTC TOF DBS quantitatives Monitoring Seite 35

36 Erkennen des Fade (%) Einzelreize und TOF 100% 75% 50% 25% Absolute Zuckungshöhe wird ersetzt durch eine digitale Größe 15% 5% Adäquate Erholung? TOF ungeeignet moderately experienced very experienced Viby-Mogensen J et al. Anesthesiology (1985) 63: <0,3 0,4-0,5 0,6-0,7 >0,7 Train-of-four ratio Seite 36

37 DBS (Double Burst Stimulation) 50 Hz (Abstand 20 msec) DBS (Double Burst Stimulation) 0,78 0,73 nach d'hollander A (1987) 750 msec Seite 37

38 Quantitatives Monitoring TOF- Watch Erwachsene Rocuronium => > 3 im TOF Neostigmin Visuelle / quantitative Relaxometrie Anzeige abgedeckt 0,7 TOF <0, Relaxometrie im Aufwachraum % Murphy GS et al. Anesthesiology (2011) 115: Die verschiedenen Muskelgruppen verhalten sich unterschiedlich langsam schnell empfindlich resistent Adductor pollicis Schlucken oberer Luftweg Levator palpebrae Diaphragma Larynx Orbicularis oculi Seite 38

39 Das Diaphragma ist resistent 0,6 mg/kg Atracurium Diaphragma Adductor pollicis Zeit (Minuten) Nervenstimulator UND klinische Zeichen Einleitung => 1Hz-Twitch Intensive Blockade => PTC Chirurgische Blockade => TOF Erholung => DBS Routinemäßige Gabe von Neostigmin oder Sugammadex ist nicht unbedingt erforderlich quantitatives neuromuskuläres Monitoring zwei gleiche Zuckungen im DBS bei der Verwendung von kurz- oder mittellangwirksamen Relaxanzien + Sicherheitsabstand Seite 39

40 Vorbemerkungen Physiologie Succinylcholin und NDMR Dosierung und Überwachung Schlussfolgerungen Neuerungen und Trends Muskelrelaxanzien ermöglichen die erfolgreiche und atraumatische Intubation. Sie haben wenig Nebenwirkungen; ihre Wirkung kann überwacht und antagonisiert werden. Die Erholung muss möglichst vollständig (TOF >0,9) sein. Das quantitative neuromuskuläre Monitoring ist heute der Standard. Ein Relaxanzienüberhang kommt leider immer noch viel zu häufig vor und führt zu erhöhter Morbidität. Nicht neue Substanzen, sondern bessere Kenntnisse der Anwender werden den Fortschritt bringen. Seite 40