Herzinsuffizienz- Ätiologie, Diagnostik, Therapie Unterschiede zwischen Männern und Frauen

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Klara Kurzmann
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chirurgie: höhere Frühsterblichkeit jüngerer Frauen- nach ACVB % of patients

rates of w om en, men ( =1) 2,5 2 1,5 1 0,5 Sterblichkeit Frauen women men 0 <

1 Herzinsuffizienz- Ätiologie, Diagnostik, Therapie Unterschiede zwischen Männern und Frauen Elke Lehmkuhl Charite, CCR und DHZB, Berlin GU in der Kardio-logie/- chirurgie: höhere Frühsterblichkeit jüngerer Frauen- nach ACVB % of patients Frauenanteil Patienten, women men mortality rates of w om en, men ( =1) 2,5 2 1,5 1 0,5 Sterblichkeit Frauen women men 0 < >80 age groups JACC, < >80 all age groups

2 Gibt es Geschlechterunterschiede bei Herzinsuffizienz? Epidemiologie und Risikofaktoren Klinische Manifestation und Prognose Pathophysiologie Therapieantwort Was bleibt zu tun? Geschlechterunterschiede bei HI? - Prävalenz Heart failure affects about 10 % of the population above 70 years in western societies Rate per 1, Women Men Kannel & Belanger, Am Heart J, 1991

3 Geschlechterunterschiede bei HI? - Risikofaktoren Risk of CHF for selected risk factors Männer (braun) vs Frauen (grün) AP = Angina pectoris; DM = Diabetes mellitus; HTN = Hypertension; LVH = links ventrikuläre Hypertrophie; MI = Myokardinfarkt; VHD = valvuläre Herzerkrankung Levy et al. JAMA 275: , 1996 Gibt es Geschlechterunterschiede bei Herzinsuffizienz? Epidemiologie und Risikofaktoren- ja Klinische Manifestation und Prognose- ja Pathophysiologie Therapieantwort Was bleibt zu tun?

% mit HI sterben innerhalb von 2 Jahren > 50 % mit schwerer HI sterben innerhalb 1 Jahres 2 Jahres-Überleben (behandelt) : 85 u. 95 % Pat.

4 Geschlechterunterschiede bei HI? - Prognose Bevölkerungsbasierte vs klinischestudiendaten Überleben in der Realität Überleben in klinischen Studien Bisoprolol bei HI 50% Best trial 50 % mit HI sterben innerhalb von 2 Jahren > 50 % mit schwerer HI sterben innerhalb 1 Jahres 2 Jahres-Überleben (behandelt) : 85 u. 95 % Pat.: mittleres Alter 65 J., ca. 25 % Frauen, wenige Komorbiditäten, Basistherapie nach Leitlinien 50 % 2-Jahres Überleben- zuwenig für eine so häufige Erkrankung Geschlechterunterschiede bei HI? - systolische Dysfunktion EuroHeart Failure Survey Frauen Männer Cleland et al, EHJ, 2003

5 Geschlechterunterschiede bei HI? - systolische Dysfunktion EuroHeart Failure Survey Men have predominantly systolic dysfunction (LVEF < 55 %) - in women, heart failure with normal systolic (pump-)function but impaired diastolic distensibility is dominant: diastolic HF 14,0 Distribution of cardiac function - LVEF 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 Women, n= 2048 Men, n=3249 < % of patients Männer Frauen Cleland et al, EHJ, 2003, Myocytenuntergang und Hypertrophie in alternden männl., nicht in weibl. Herzen 110 gesunde Herzen, gewonnen durch Autopsien, Histologische Analysen und Isolatierung von Myozyten Number of myocyte nuclei Myocyte diameter Olivetti et al, JACC 1995

6 Geschlechterunterschiede bei HI? - terminale Herzinsuffizienz, Apoptose female DCM (x800) male ICM (x800) Apotose bei terminaler Herzinsuffizienz in männlichen Herzen signifikant ausgeprägter als in weiblichen Guerra et al, Circ Res.1999 Östrogenrezeptor alpha (ER a) im menschlichen Herzen A D B E C F

Hypothese Healthy heart ER-AB binding protein in ID SR Nucleus Nucleus SR Mechanical

SR Nucleus Nucleus SR compensatory upregulation of ER a Structural Instability S

ER X Src PI3K Akt GSK3β NOS E2 ER Metabolites ER VRZ et al, Nature Reviews 2006 GPRC/

7 Hypothese Healthy heart ER-AB binding protein in ID SR Nucleus Nucleus SR Mechanical overload ER alpha beta-catenin Connexin-43 HF: loss of ER AB binding protein a from ID SR Nucleus Nucleus SR compensatory upregulation of ER a Structural Instability S Mahmoodzadeh, FASEB J, May 2006 Impaired cardiac function E2 OH E2 Ca 2+ HO E2 GF E2 ER X Src PI3K Akt GSK3β NOS E2 ER Metabolites ER VRZ et al, Nature Reviews 2006 GPRC/ GPCR30 E2 X src ER* ras Gαγβ MAPK E2 NR ER ERE SR PPAR Ca 2+ Ca 2+ E2 AP1 SP1 DNA E2 ER SERCA

8 Disequilibrium zwischen dem X- und Y- Chromosom, kardiovaskuläre Gene Selmi-C, Autoimmunity Review 2004 Inadequate suppression of % of the genes of second X- Chromosoms (Carrel L, Nature, 2005) X: ca 1500 Gene Y: ca 78 Gene Geschlechterunterschiede bei HI- Diastolische Herzinsuffizienz Definition: Diastol. Dysfunktion: Symptome und klinische Zeichen einer HI of HF und LVEF > 45 % Prävalenz: ca 50 % der Patienten mit HI 40 % >= 75 Jahre 70 %: Frauen Risikofaktoren: Hypertension, KHE, Diabetes Mechanismen: eingeschränkte Dehnbarkeit, eingeschränkte diastolische Füllung, vermehrte Fibrose? Chatterjee; Am J Cardiol, Redfield et al, JAMA 2003;289:197

Geschlechterunterschiede bei HI- Diastolische

kaum große bevölkerungsbasierte Echostudien 5 HB

,jacc 1999;33:1948 Herzinsuffizienz- Prognose

9 Geschlechterunterschiede bei HI- Diastolische Herzinsuffizienz häufiger bei Frauen bis dato kaum große bevölkerungsbasierte Echostudien 5 HB Lehmkuhl, DHZB Vasan et al.,jacc 1999;33:1948 Geschlechterunterschiede bei HI- Diastolische Herzinsuffizienz- Prognose Systolische HI men Diastolische HI men women women Vasan et al,jacc 1999;33:1948

Geschlechterunterschiede bei HI- Stress induzierte Tako-tsubo Kardiomyopathie bei Frauen

Systolic Dysfunction (EF 29 + 9%) regional wall motion disturbance Massive psychological

Circulation 2005 Gibt es Geschlechterunterschiede bei Herzinsuffizienz?

10 Geschlechterunterschiede bei HI- Stress induzierte Tako-tsubo Kardiomyopathie bei Frauen novel clinical entity Acute chest pain with ST and T Alterations but normal coronaries Systolic Dysfunction (EF %) regional wall motion disturbance Massive psychological stress 40 % need iv catecholamines or IABP Recovery within days, death possible Sharkey, Circulation 2005 Gibt es Geschlechterunterschiede bei Herzinsuffizienz? Epidemiologie und Risikofaktoren- ja! Klinische Manifestation und Prognose- ja! Pathophysiologie- ja Therapieantwort Was bleibt zu tun?

11 Geschlechterunterschiede bei HImedikamentöse Therapie Digitalis Erst die nachträgliche Auswertung (2002) der 1997 publizierten Digoxin-Studie zeigte eine Übersterblichkeit der Frauen! Rathore et al, NEJM 347:1403, 2002 Überlebenskurven in Abhängigkeit von Digitalisdosierung bei Männern Überlebensrate Dig<0.8 Placebo Dig>1,2 ng Rathore, S. S. et al. JAMA 2003;289: Copyright restrictions may apply.

12 Geschlechterunterschiede bei HImedikamentöse Therapieoptionen- ACEI CONSENSUS NEJM 1987 n=253, F=29% Enalapril 6Mo month mortality reduction: 40 % mortality reduction: no gender specific analyses SOLVDD NEJM 1991 n=2569 F= 20 % Enalapril mortality reduction: 16 % no gender specific analyses SAVE 1992 n=2231 F 35 % Captopril risk reduction: 22% in men, 2% in women Geschlechterunterschiede bei HImedikamentöse Therapieoptionen- ACEI ACEI induzierter Reizhusten Population hazard women/men Enalapril ,4 Lisinopril ,6 Perindopril ,6 Mackay et al, Br. J Clin Pharm. 1999

80% ß-Blockers 135,00 130,00 125,00 120,00 115,00 OR male (%) 110,00 EHJ, 2003, 24: 464, study group on HF 105,00 ß-B AT ACEI

13 Behandlungsrealität ist abhängig vom Land und dem Geschlecht! 100% ACE-inhibitors ACEI use by country ß-B use by country Leitlinien-gerechte Therapie ist häufiger (OR > 1) bei Männern! 80% ß-Blockers 135,00 130,00 125,00 120,00 115,00 OR male (%) 110,00 EHJ, 2003, 24: 464, study group on HF 105,00 ß-B AT ACEI Spiro Geschlechterunterschiede bei HI- Herztransplantation- DHZB Gender Distribution of Donors in HTx Patients n = 1263 m - m n = % n = % m - f f - f f - m n = % n = % DHZB/cw-2003

14 Geschlechterunterschiede bei HI- Status Präsentation zur HTx im DHZB 704 Patienten mit term. HI Vergleich Frauen vs. Männer Frauen: jünger (<40J. 25 vs. 18.5%; > 40J vs. 76.7%) häufiger DCM (70.1 vs. 62.7%) seltener Diabetes (8.7 vs 16.2%) schlechtere Spiroergometrie (VO 2 max 13.9 vs. 15.7) Bettmann et al, unpubl. Geschlechterunterschiede bei HI- Überleben nach HTx Lietz et al., Circ.2001;104[suppl I]:I-177

15 CUM.SURVIVAL CUM.SURVIVAL Geschlechterunterschiede bei HI- Überleben nach HTx im DHZB 1,0,8,6,4 10-Jahres Überleben Frauen (55%) Männer (44%) CUM. SURVIVAL,2 0,0 gender m m-censored f f-censored in days Geschlechterunterschiede bei HI- Überleben nach HTx- DHZB Einfluß von Geschlecht Spender und Empfänger 1,0,8 CUM. SURVIVAL,6,4,2 0,0 10-Jahres Überleben p < 0,05 F-F f -> m(60%) f -> m - censored M-F (47%) m -> f m -> f - censored M-M (45%) m -> m F-M m -> m (42%) - censored f -> f f -> f - censored in days

16 Gibt es Geschlechterunterschiede bei Herzinsuffizienz? Epidemiologie und Risikofaktoren- ja! Klinische Manifestation und Prognose- ja! Pathophysiologie- ja Therapieantwort- ja Was bleibt zu tun? Geschlechterunterschiede bei HI- Zusammenfassung Geschlechterunterschiede bei Herzinsuffizienz finden sich sowohl bei Risikofaktoren als im Krankheitsverlauf. Pathophysiologisch spielen Sexualhormone als auch Hormonrezeptoren eine noch weiter zu untersuchende Rolle. Auch der natürliche Alterungsprozess des Herzens zeigt geschlechtsspezifische Unterschiede zu Ungunsten der Männer. X-Chromosom- mögliche Reserve Medikamentöse Therapieoptionen bei Frauen noch weniger ausgeschöpft als bei Männern. Herztransplantation als invasivste Therapie im Ergebnis noch kontrovers diskutiert.

Gender research requires an interdisciplinary network Pharmakologie Humangenetik Biochemie Praeventivmedizin Public Health Epidemiologie Kulturwissenschaften

17 Gender research requires an interdisciplinary network Pharmakologie Humangenetik Biochemie Praeventivmedizin Public Health Epidemiologie Kulturwissenschaften Innere Medizin Kardiologie Kardiochirurgie Allgemeinmedizin Gynäkologie Neonatologie Unfallchirurgie Anaesthesie Neuroimmunologie Psychosomatik, Psychiatrie GiM Berlin

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