Azilsartan (Edarbi )

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1 Azilsartan (Edarbi ) Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ist ein wesentlicher Regulationsmechanismus des arteriellen Blutdrucks. Der therapeutische utzen von Antihypertonika, die an diesem System ihre Wirkung entfalten, ist klar belegt. eben den seit langer Zeit bekannten ACE-emmern (Angiotensin-Conversions-Enzym- emmern) mit den Leitsubstanzen Captopril (u.a. tensobon ) und Enalapril (u.a. Xanef ) sowie der jüngeren Arzneistoffklasse der Renin-Inhibitoren bzw. Kirene (einzige bisher zugelassene Substanz ist Aliskiren (Rasilez )) greifen auch die Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten (= AT 1 -Antagonisten, Sartane) am RAA- System an und wirken u.a. blutdrucksenkend wurde mit Losartan (u.a. LRZAAR ) das erste Sartan zugelassen. Dem Losartan folgten 1996 Valsartan (u.a. Diovan ), 1997 Eprosartan (u.a. Teveten Mono), Irbesartan (u.a. Karvea ) und Candesartan (u.a. Atacand ), 1998 Telmisartan (u.a. Micardis ) und 2002 lmesartan (u.a. Votum ). Mit Azilsartan (Edarbi ) (Strukturformel s. Abbildung 1) steht nun seit Anfang 2012 das insgesamt achte Sartan auf dem deutschen Arzneimittelmarkt zur Verfügung. Wie die anderen Sartane auch ist Azilsartan indiziert zur Behandlung der essentiellen ypertonie. Lediglich Losartan und Valsartan sind zusätzlich auch noch zur Therapie der erzinsuffizienz zugelassen. Azilsartan Abbildung 1 Der physiologische Agonist an den AT 1 -Rezeptoren ist das ctapeptid Angiotensin II. In Abbildung 2 sind die zwei wesentlichen proteolytischen Reaktionen zur Bildung von Angiotensin II dargestellt. Ausgangspunkt ist das aus 14 Aminosäuren bestehende Peptid Angiotensinogen, das in der Leber gebildet wird. Die Abspaltung eines Tetrapeptids am C-terminalen Ende führt zum Decapeptid Angiotensin I. Diese Reaktion wird katalysiert durch die in den ieren synthetisierte Aspartyl-Protease Renin. An diesem Punkt greift der Renin-Inhibitor Aliskiren in die Reaktionskaskade ein. Angiotensin I seinerseits wird durch die Zn 2+ -Metalloprotease ACE (Angiotensin- Conversions-Enzym) durch C-terminale Abspaltung eines Dipeptids zum Angiotensin II verkürzt. An diesem Punkt greifen die ACE-emmer wie z.b. Captopril an, indem sie ACE hemmen und die Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I verhindern. Es lassen sich zwei Rezeptorsubtypen für Angiotensin II unterscheiden: AT 1 - und 1 CA

2 AT 2 -Rezeptoren. Sartane wie das Azilsartan binden mit sehr hoher Selektivität an den AT 1 -Rezeptor. Sie sind allesamt reine Antagonisten und besitzen keine intrinsische Aktivität an diesem Rezeptorsubtyp. Die Bindung von Angiotensin II am AT 1 -Rezeptor und dessen Aktivierung führen zu verschiedenen Effekten. Insbesondere die Konstriktion arteriolärer Widerstandsgefäße bedingt die blutdrucksteigernde Wirkung. Dementsprechend führen reine Antagonisten zu einer Vasodilatation und in deren Folge zu einer Blutdrucksenkung. 2 Asp Arg Val Tyr Ile is Pro Phe is Leu Val Ile is Asn C Angiotensinogen Renin Renin-Inhibitoren (Kirene) 2 Asp Arg Val Tyr Ile is Pro Phe is Leu C Angiotensin I ACE ACE-emmer 2 Asp Arg Val Tyr Ile is Pro Phe C Angiotensin II AT 1 -Antagonisten (Sartane) AT 1 AT 2 Abbildung 2: Therapeutische Möglichkeiten zum Eingriff in das RAA-System 2 CA

3 In Edarbi liegt Azilsartan als Azilsartanmedoxomil vor. Der Ester ist pharmakologisch inaktiv - stellt also ein Prodrug dar - und wird rasch im Gastrointestinaltrakt zum Azilsartan mit freier Carbonsäure, die für die Wirksamkeit essentiell ist, hydrolisiert (s. Abbildung 3) (Zaiken und Cheng 2011). Diese Art der Bioaktivierung ist vergleichbar mit Candesartan (als Candesartancilexetil) und lmesartan (als lmesartanmedoxomil), die ebenso als Ester-Prodrugs in den entsprechenden Fertigarzneimitteln vorliegen. Bioaktivierung Azilsartanmedoxomil inaktiver Carbonsäureester Prodrug Azilsartan aktive Carbonsäure Wirkform Candesartancilexetil lmesartanmedoxomil Abbildung 3: Bioaktivierung von Azilsartan Candesartan und lmesartan liegen auch als Prodrugs vor. Strukturell zeigen alle acht AT 1 -Antagonisten eine große Ähnlichkeit (s. Abbildungen 4a - 4c) (aik et al. 2010). Den meisten Substanzen liegt eine rigide Biphenyl- Struktur zugrunde. Lediglich Eprosartan enthält an dieser Stelle nur einen Phenyl- Ring. Am terminalen Phenyl-Ring des Biphenyls findet sich in ortho-position eine Carbonsäure (Telmisartan) (bei Eprosartan sitzt die Carbonsäure in para-position zum Phenyl-Ring) oder bioisoster dazu ein -azider Tetrazol-Ring (Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, lmesartan). Azilsartan weist einen neuen und zum Tetrazol bioisosteren fünfgliedrigen eterozyklus auf: ein 2,5-Dihydro-1,2,4- oxadiazol-5-on (Kohara et al. 1995, Kohara et al. 1996). 3 CA

4 Der andere Phenyl-Ring des Biphenyl-Systems trägt in para-position eine Methylenbrücke, die das Biphenyl mit einem nichtbasischen Stickstoff verbindet. Vorwiegend ist dieser Stickstoff Teil eines Imidazol-Ringes (Losartan, Eprosartan, Irbesartan, lmesartan), bei Azilsartan und Candesartan Teil eines bizyklischen Benzimidazol-Ringes. ur im Valsartan gehört der Stickstoff zu einer azyklischen Amid-Struktur. In achbarschaft zum nichtbasischen Stickstoff befinden sich eine Carbonsäure-Funktion (in den Prodrugs wie z.b. Azilsartanmedoxomil verestert) sowie eine lipophile Seitenkette (n-butyl, n-propyl). Losartan enthält statt der Carbonsäure-Funktion eine ydroxymethyl-gruppe, allerdings ist Losartan auch nur schwach wirksam, den auptteil der Wirkung macht der zur Carbonsäure oxidierte Metabolit E3174 aus (Feichao et al. 2009). Irbesartan besitzt statt der Carbonsäure nur eine Carbonyl-Funktion in achbarschaft zum Stickstoff. Azilsartan und Candesartan tragen an Ihren eterozyklen anstelle der n-butyl-/ n-propyl- Substituenten an dieser Position einen Ethoxy-Substituenten. Sartan-Grundstruktur Abbildung 4a: Grundstruktur der meisten Sartane (Ausnahme: Eprosartan) Benzimidazol nichtbasischer Stickstoff Ethoxy Biphenyl Carbonsäure Methylenbrücke xadiazolon Azilsartan Abbildung 4b: Struktureller Aufbau des Azilsartans Die größte strukturelle Ähnlichkeit zeigt Azilsartan zum Candesartan (s. Abbildung 5). Beide Sartane unterscheiden sich nur an einer Position: anstelle des Tetrazol-Ringes im Candesartan enthält Azilsartan das xadiazolon. 4 CA

5 Candesartan lmesartan Irbesartan Cl Biotransformation Losartan Telmisartan S Valsartan Eprosartan Carbonsäure oder bioisosterer Tetrazol-Ring lipophile Seitenkette n-propyl, n-butyl oder Ethoxy Methylenbrücke nichtbasischer zyklischer Stickstoff, bei Valsartan azyklisch als Amid Carbonsäure, bei Irbesartan nur Carbonyl-Gruppe, bei Losartan nur ydroxymethyl-gruppe Abbildung 4c: Strukturelle Gemeinsamkeiten der Sartane 5 CA

6 Azilsartan Candesartan Abbildung 5: Azilsartan und Candesartan im Strukturvergleich Alle Sartane sind nichtpeptidische aber peptidomimetische Antagonisten am AT 1 - Rezeptor. Die verschiedenen Substanzen imitieren mit ihren funktionellen Gruppen das ctapeptid Angiotensin II. Am besten untersucht ist dabei anhand von Molecular-Modeling-Studien und Docking-Experimenten die Leitsubstanz Losartan bzw. deren oxidierter aktiver Metabolit E3174 (für Reviews s. u.a. Wexler et al. 1996, Aulakh et al. 2007, Feichao et al. 2009, aik et al. 2010). Cl E Terminus Angiotensin II C-Terminus Abbildung 6: Funktionelle Gruppen von E3174, dem aktiven Metaboliten des Losartans, die funktionelle Gruppen des Angiotensin II imitieren nach Feichao et al CA

7 Das Biphenyl-Ringsystem ist in einer lipophilen Tasche des Rezeptors fixiert. Der Tetrazol-Ring des Losartans imitiert die negativen Ladungen der Aminosäuren Asp 1 und Tyr 4 am -terminalen Ende von Angiotensin II. Der Imidazol-Ring passt sich hervorragend dem Imidazol von is 6 am C-terminalen Ende an. Die n-butyl- Seitenkette imitiert die lipophile Seitenkette von Ile 5. Die Carboxyl-Gruppe des aktiven Metaboliten E3174 ahmt die freie Carboxyl-Gruppe von Phe 8 nach (s. Abbildung 6). Für Azilsartan liegen natürlich nicht so viele Daten vor. Allerdings weist das verwandte Candesartan ein dem E3174 qualitativ ähnliches Bindungsverhalten auf, so dass davon auszugehen ist, dass dies auch für Azilsartan zutrifft (aka und Kubo 1999, aik et al. 2010). Aufgrund ihrer Interaktion mit dem AT 1 -Rezeptor lassen sich die Sartane in zwei verschiedene Gruppen einteilen: überwindbare Antagonisten (surmountable antagonists) und e Antagonisten (insurmountable antagonists). Die überwindbaren Antagonisten (z.b. Losartan) lassen sich durch hohe Konzentrationen von Angiotensin II vom Rezeptor verdrängen und zeigen dementsprechend einen kompetitiven Antagonismus, wohingegen die en Antagonisten (v.a. Azilsartan, Candesartan, lmesartan, E3174)) selbst durch sehr hohe Konzentrationen von Angiotensin II nicht verdrängt werden können und damit als nichtkompetitive Antagonisten bezeichnet werden können (s. Tabelle 1). Man geht davon aus, dass die Unüberwindbarkeit dieser Sartane darauf zurückzuführen ist, dass sie trotz ihrer hinsichtlich Angiotensin II kompetitiven Eigenschaften nur äußert vom Rezeptor dissoziieren (Van Liefde und Vauquelin 2009). Von den bislang zugelassenen Sartanen binden insbesondere Candesartan und lmesartan mit hoher Affinität an den AT 1 -Rezeptor und lösen sich nur sehr von diesem wieder ab. Azilsartan gehört ebenso wie diese beiden Verbindungen zu den en Antagonisten, die mit hoher Affinität an das Targetprotein binden aber nur sehr wieder dissoziieren (Farsang 2011, jima et al. 2011). Struktur-Wirkungs-Untersuchungen legen den Schluss nahe, dass die feste Bindung an den AT 1 -Rezeptor und damit die Unüberwindbarkeit auf die Carboxyl-Gruppe an Position 7 des Benzimidazols bei Candesartan, lmesartan und Azilsartan zurückzuführen sind (Cho et al. 1994, Van Liefde und Vauquelin 2009, aik et al. 2010) (s. Abbildung 7) Benzimidazol-7-carbonsäure Abbildung 7: Wichtiges Strukturelement bei Azilsartan, Candesartan, lmesartan für einen en Antagonismus : Benzimidazol-7-carbonsäure 7 CA

8 Sartan Losartan E3174 Valsartan Eprosartan Irbesartan Candesartan Telmisartan lmesartan Azilsartan Art des Antagonismus am AT 1 -Rezeptor kompetitiv, überwindbar kompetitiv, überwindbar unüberwinbar Disszoziation vom AT 1 - Rezeptor schnell schnell Tabelle 1: überwindbare und e Sartane nach Aulakh et al und Farsang 2011 In Tabelle 2 sind wichtige pharmakokinetische Parameter des Azilsartans sowie der anderen Sartane aufgeführt. Die Entwicklung des Azilsartans basiert auf einer Strategie, eine bioisostere aber lipophilere und damit besser bioverfügbare Alternative zum Candesartan und dessen Tetrazol-Ring zu entwickeln (Kohara et al. 1996). Tatsächlich beträgt die absolute orale Bioverfügbarkeit von Azilsartanmedoxomil ca. 58%, die des Candesartancilexetil nur etwa 42% (Zaiken und Cheng 2011). Die Einnahme mit ahrung hat keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit des Azilsartans (Fachinformation Edarbi 2011). Die ydrolyse von Azilsartanmedoxomil zum Azilsartan erfolgt vorwiegend während der Resorption im Magen-Darm-Trakt. Die Biotransformation zu inaktiven Metaboliten findet in der Leber statt. Der auptmetabolit M-II wird mittels CYP2C9 durch - Desalkylierung gebildet, in kleinerem Ausmaß erfolgt auch über CYP2B6 eine Dexarboxylierung zu einem weiteren Metaboliten namens M-I. Weder induziert noch inhibiert Azilsartan CYP-Isoenzyme (Fachinformation Edarbi 2011, Kajiya et al. 2011, Zaiken und Cheng 2011). Die Ausscheidung von Azilsartan erfolgt vorwiegend in Form seiner inaktiven Metabolite. Über den Fäzes werden ca. 55% ausgeschieden, über die iere ca. 42% (Fachinformation Edarbi 2011, Kajiya et al. 2011, Zaiken und Cheng 2011). 8 CA

9 Tabelle 2: Zusammenstellung einiger wichtiger, pharmakokinetischer Parameter der Sartane nach Farsang 2011, Kajiya et al und Zaiken und Cheng 2011 Sartan Prodrug Metaboliten aktiv/ inaktiv absolute Bioverfügbarkeit/ % Metabolisierung Elimination (hepatisch/renal)/ % Losartan nein aktiv 33 hepatisch (CYP2C9 / CYP3A4) Bildung eines aktiven Metaboliten 60/35 Valsartan nein inaktiv 23 kaum Metabolisierung 83/13 Eprosartan nein inaktiv 13 kaum Metabolisierung 90/10 Irbesartan nein inaktiv hepatisch (CYP2C9) 80/20 Candesartancilexetil ja inaktiv 42 ydrolyse zu Candesartan während der Resorption, geringe hepatische Metabolisierung (CYP2C9) 67/33 Telmisartan nein inaktiv 43 nicht hepatisch, systemische Glucuronidierung >98/<2 lmesartanmedoxomil ja inaktiv 26 ydrolyse zu lmesartan während der Resorption, ansonsten kaum Metabolisierung 60/40 Azilsartanmedoxomil ja inaktiv 60 ydrolyse zu Azilsartan während der Resorption, hepatisch (CYP2C9) 55/42 9 CA

10 Literatur: Aulakh, G.K. et al. Life Sci 2007, 81, 615 Cho,. et al. Bioorg Med Chem Lett 1994, 4, 3540 Fachinformation Edarbi 2011 Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd Farsang, C. Vasc ealth Risk Manag 2011, 7, 605 Feichao, X. et al. Curr Med Chem 2009, 16, 3701 Kajiya, T. J ypertens 2011, 29, 2476 Kohara, Y. et al. Bioorg Med Chem Lett 1995, 5, 1903 Kohara, Y. et al. J Med Chem 1996, 39, 5228 aik, P. et al. Bioorg Med Chem 2010, 18, 8418 aka, T. und Kubo, K. Curr Pharm Des 1999, 5, 453 jima, M. et al. J Pharmacol Exp Ther 2011, 336, 801 Van Liefde, I. und Vauquelin G. Mol Cell Endocrinol 2009, 302, 237 Wexler, R.R. et al. J Med Chem 1996, 39, 625 Zaiken, K. und Cheng, J.W. Clin Ther 2011, 33, CA