Die biologische Bedeutung der Blutgruppenalloantigene. Wolfgang R. Mayr

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1 Die biologische Bedeutung der Blutgruppenalloantigene Wolfgang R. Mayr

2 Blutgruppenalloantigene Individuelle erbliche Merkmale an Bestandteilen des Blutes

3 Blutbestandteile Plasma Zellen Erythrocyten Thrombocyten Granulocyten Lymphocyten etc

4 Granulocyten - HNA HNA-3: on choline transporter-like protein 2, CTL2 (gene: SLC44A2) Antigens HNA-3a/3b, R>Q154

5 Denomme, 2004

6 HPA

7 GP Defekte GPIb-V-IX: Bernard-Soulier-Syndrom Reduzierte Bindung an vwf, Blutungsneigung, Makrothrombocyten Mutationen in GPIbα, Ibßoder IX GPIIb/IIIa: Glanzmann Thrombasthenie Störung der Adhäsion der Thrombocyten und der Adhäsion von vwfund Fibronektin, daher Blutungsneigung Mutationen in GPIIb oder IIIa

8 AB0./. Gerinnungsfaktoren Blutgruppe A -> FVIII erhöht Blutgruppe 0 -> vwf erniedrigt? Ursache für häufigere Thromboembolien bei (A + B + AB) vs. 0

9 Erythrocytenantigene (n > 600) 35 Blutgruppensysteme: Antigene sind durch einen Genlocus (oder eng gekoppelte Gene) kodiert 6 Collections: genetisch, biochemisch oder serologisch nahe verwandte Antigene, die (noch) kein System darstellen 2 Serien: hoch-und niederfrequente Antigene (Frequenz <1 bzw. >90%), die in kein System passen

10 Systeme (2014)

11 Collections (2014)

12 700 und 901 Series (2014)

13 Biochemie der BG Genprodukte Kohlehydrate: AB0, P1PK, LE, H, I, GLOB, FORS Proteine: Komplex: MNS, RH, GE, SNP (evtl. Indels): LU, KEL, FY, JK, DI, YT, XG, SC, DO, CO, LW, CH/RG, XK, CR, KN, IN, OK, RAPH, JMH, GIL, RHAG, JR, LAN, VEL, CD59

14 Reid et al, 2012

15 Daniels, 2007

16 Funktion der BG-Genprodukte Transporter: DI (Band3) Anionen, JK Harnstoff, CO & GIL H 2 O, LAN & JR Harnsäure Rezeptoren und Adhäsion: FY Chemokine, LU, LW, SC, OK: Mitglieder der Ig Superfamilie, IN, XG, JMH, RAPH -??? C Regulation: CR (DAF), KN (CR1) Enzyme: YT Cholinesterase, KEL Endopeptidase, DO ADP Ribosyltransferase Strukturkomponenten: Band3 (DI), GE. Interaktion mit Cytoskeleton: LU, KX, RHAG Glykokalyxkomponenten: GPA (MN), Band3

17 Cartron & Colin, 2001

18 Cartron, 2000

19 Cartron & Colin, 2001

20 Lymphocyten HLA - Human Leukocyte, locus A Klasse I: an allen kernhaltigen Zellen des Organismus (mit quantitativen Unterschieden) Klasse II: an B Lymphocyten und aktivierten Zellen im Rahmen der Immunantwort (T Zellen, Monocyten, )

21 HLA Genkomplex > 380 Loci, ca. 300 exprimiert Expression: Klasse I, Klasse II und Klasse III : je ein Drittel

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23 HLA 2013 Klasse I Gene A B C Allele Proteine Klasse II Gene DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 Allele Proteine Klasse I Klasse II HLA Allele Allele >9.500 Allele Division of Blood Group Serology

24 Department for Blood Group Serology, University of Vienna, Austria

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31 GENETISCHE MARKER./. KRANKHEIT 1) Involvierung des Genprodukts MHN, NAIT, RHnull, ADA-Defizienz, PI*Z,... 2) Koppelung Marker Krankheitsgen 21-OH Defizienz; RFLPs, STRs, SNPs in abnormen Genen 3) Assoziation Department for Blood Group Serology, University of Vienna, Austria

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33 328 pp.

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35 HLA Klasse I vs Krankheiten Erkrankung Merkmal RR Idiopathische Hämochromatose A3 8 Birdshot Retinopathie A29 >100 Morbus Behcet B5 6 Morbus Bechterew B27 90 Postinfektiöse Arthritiden B27 40 Morbus Reiter B27 37 Akute vordere Uveitis B27 10 Subakute Thyreoiditis de Quervain B35 14 Chron. aktive Hepatitis Typ B (HBs-Ag positiv) B35 5 Adrenogenitales Syndrom B47 90 Psoriasis vulgaris Cw6 13 Department for Blood Group Serology, University of Vienna, Austria

36 HLA Klasse II vs Krankheiten Erkrankung Merkmal RR Narkolepsie DR2, DQ6 >100 Goodpasture Syndrom DR2 16 Multiple Sklerose DR2 10 Dermatitis herpetiformis DR3 15 Idiopathische membranöse Glomerulonephretis DR3 12 Sjögren Syndrom DR3 10 Idiop. M. Addison, SLE, CAH Typ A DR3 6 M. Basedow, Myasthenia gravis DR3 4 Diabetes mellitus Typ I DR4,DQ8/DR3,DQ2 6 / 3 Rheumatoide Arthritis DR4 4 Zöliakie DQ2 >100 Department for Blood Group Serology, University of Vienna, Austria

37 HLA./. ERKRANKUNGEN 1. Restriktion HLA Klasse I HLA Klasse II 2. Koppelungsungleichgewicht mit mutanten Genen 3. Molecular mimicry Department for Blood Group Serology, University of Vienna, Austria

38 PRÄSENTATION VON PEPTIDEN DR3 Autoimmunität Birdshot-Retinopathie A29 bindet Peptid eines löslichen retinalen Antigens A29-transgene Mäuse: ähnliche Symptome Rheumatoide Arthritis DR4 bindet Peptide von Kollagen II DR4-transgene Mäuse: Symptome wie RA Department for Blood Group Serology, University of Vienna, Austria

39 BG./. Krankheit am Beispiel der Malaria

40 BALANCIERTER POLYMORPHISMUS Heterozygote Individuen haben höhere Fitness als Homozygote (unter einem bestimmten selektiven Einfluss) z.b. Hb S oder Thalassämie unter Malaria Einfluß Relative Fitness bei Sichelzellanämie AA = 0.80 AS = 1.00 SS = 0.17

41 Duffy Allele FY*01, FY*02, FY*02M.01 und FY*02M02 (Fy x ) FY*01N.01 Promoter Gp fehlt an Erys rar FY*01N.02 Exon 2 Stop rar FY*01N.03 Exon 2 Stop rar FY*01N.04 Exon 2 Stop rar FY*01N.05 Exon 2 Stop rar FY*02N.01 Promoter Gp fehlt an Erys Afrika FY*02N.02 Exon 2 Stop rar

42 Anstee, 2010

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47 MALARIA und GENETIK Angeborene Resistenz: HbS, Thalassaemie, G6PDoder PK-Defizienz Adaptive Resistenz: HLA (B53, DRB1*04 -???) Fehlen von Rezeptoren: DARC (FY) Pl. Vivax, Glykophorin B Pl. falciparum Fehlen von Rezeptoren für Rosettierung: starke Ausprägung von RIFINs bei BG A, aber nicht bei BG 0