Keywords Trousseau's syndrome, direct thrombin inhibitors,

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1 Fallbericht Schattauer Neue Optionen in der Antikoagulation bei therapie - refraktärem Trousseau-Syndrom J. Beyer-Westendorf; S. Werth UniversitätsGefäßCentrum, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, an der Technischen Universität Dresden Schlüsselwörter Trousseau-Syndrom, direkte Thrombininhibitoren, rezidivierende Thromboembolien, Dabigatran, Argatroban Zusammenfassung Was bisher bekannt ist: Venöse Thrombembolien sind eine häufige und potenziell lebensbedrohliche Komplikation für Tumorpatienten, rezidivierende Thrombembolien trotz einer adäquaten Antikoagulation sind nicht ungewöhnlich. Für diese Patienten gibt es bisher noch keine Therapieempfehlungen. Was dieser Artikel vermitteln soll: Der Gebrauch von direkten Thrombininhibitoren wie Argatroban oder Dabigatran kann eine mögliche Alternative zur Stabilisierung einer bisher unbehandelbaren Gerinnungsaktivierung darstellen, wenn eine exzessive Thrombingeneration vorhanden ist. Eine Kombinationstherapie mit Antikoagulantien unterschiedlicher Angriffspunkte im Gerinnungssystem (wie niedermolekulare Heparine oder selektive Faktor-Xa-Hemmer zusamen mit direkten Thrombininhibitoren) können bei Patienten mit rezidivierenden Thromboembolien eine sinnvolle Alternative über die Standardtherapie hinaus bei darstellen. Korrespondenzadresse Dr. Jan Beyer-Westendorf Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Fetscherstrasse 74, Dresden Tel. +49/351/ ; Fax Jan.Beyer@uniklinikum-dresden.de Einleitung Keywords Trousseau's syndrome, direct thrombin inhibitors, recurrent thromboembolism, Dabigatran, Argatroban Summary What is already known about the subject: Venous thromboembolism is a common and potentially life-threatening complication in cancer patients and recurrent VTE despite adequate anticoagulant therapy is not unusual. However, there is no recommended treatment strategy for these patients. What this paper adds: The use of direct thrombin inhibitors such as argatroban or dabigatran could be a potential option to stabilize otherwise untreatable coagulation activation, if excessive thrombin generation is present. Combination therapy with differently acting anticoagulants (such as low-molecular weight heparins or selective factor Xa-inhibitors together with direct thrombin inhibitors) may be beneficial in situations of recurrent VTE despite adequate standard therapy. New options in anticoagulation in patients with therapy-refractory trousseau's syndrome Phlebologie 2011; 40: Received: June 30, 2011 Accepted: July 01, 2011 Bis zu 10% der Patienten mit malignen Grunderkrankungen entwickeln tiefe Venenthrombosen (TVT) oder Lungenarterienembolien (LAE) (1). Diese Assoziation von venösen Thromboembolien (VTE) und Tumorerkrankung wird als Trousseau- Syndrom bezeichnet (2, 3). Eine suffiziente Antikoagulationstherapie kann das Überleben von Malignompatienten verbessern (4), aber VTE-Rezidive sind trotz adäquater Antikoagulation häufig und tragen wesentlich zur Sterblichkeit dieser Patienten bei (5, 6). Die CLOT- Studie (7, 8) sowie die LI- TE-Studie (9) konnten zeigen, dass die VTE-Rezidivrate bei Patienten mit aktiver Tumorerkrankung gesenkt werden kann, wenn anstelle einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) eine verlängerte Therapie mit niedermolekularen Heparinen (NMH) durchgeführt wird. Therapie bei VTE-Rezidiv unter therapeutisch dosiertem NMH Wie aber soll man Patienten therapieren, welche ein VTE-Rezidiv unter therapeutisch dosierter NMH-Therapie erleiden? Dieser Artikel soll derartige Fälle kurz vorstellen und mögliche diagnostische und therapeutische Vorgehensweisen betrachten. Wichtig ist zu betonen, dass es für diese Situation keine ausreichenden wissenschaftlichen Daten gibt und wahrscheinlich auch in Zukunft nicht geben wird. Vielmehr sollen Hinweise gegeben werden, welche individuellen Abwägungen und auf den Einzelfall abgestimmten Behandlungen eine therapeutische Option darstellen können. Die dargestellten Vorgehensweisen basieren auf persönlichen Erfahrungen der Autoren, die für die Übertragung auf andere Patienten keine Verantwortung übernehmen können. Phlebologie 4/2011

2 212 J. Beyer-Westendorf; S. Werth: Antikoagulation bei therapierefraktärem Trousseau-Syndrom Fall 1 53-jährige Patientin mit idiopathischer Unterschenkelthrombose Ausgangssituation 02/2008 Diagnose einer idiopathischen distalen TVT, Standardtherapie mit VKA und NMH (bis INR >2,0) 03/2008 Thrombose rechts mit LAE unter VKA-Therapie (INR 2,9), Umstellung auf Enoxaparin 2 x 60 mg (65 kg) 06/2008 Beginn VKA unter Enoxaparin 2 x 60 mg 06/2008 erneute TVT in beiden Beinen (INR 3,6), stationäre Abklärung, HIT negativ, ausführliche Tumorsuche unauffällig. UFH, dann wieder Enoxaparin 2 x 60 mg (65 kg) 08/2008 unter Enoxaparin 2 x 60 mg akute symptomatische Hals- und Armvenenthrombose rechts, Vorstellung Angiologie im Gefäßzentrum der Uniklinik Dresden Bei Aufnahme der Patientin im August 2008 ( Kasten) wurde eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT), ein Antiphospholipidsyndrom und ein AT III- Mangel ausgeschlossen und es erfolgte eine extensive Tumorsuche inklusive PET- Computertomografie (PET-CT), ohne dass sich Anhalt für eine Tumorerkrankung ergab Zunächst wurde Enoxaparin weitergegeben. Laborchemisch zeigten sich massiv erhöhte D-Dimere, aber nur gering erhöhte Parameter der Gerinnungsaktivierung (Prothrombinfragmente (PTF), Fibrinmonomere (FM), TAT-Komplexe (TAT); Abb. 1). In den Folgetagen entwickelte die Patientin eine frische Subcla via thrombose rechts, weshalb eine Umstellung auf Fondaparinux 1 x tgl. 7,5 mg s.c. erfolgte. Etwa 1 Woche später entwickelte die Patientin zusätzlich eine Thrombo phlebitis der V. cephalica am linken Arm, ohne dass eine Therapieumstellung erfolgte. Nach Stabilisation und zwischenzeitlicher Entlassung wurde die Patientin wöchentlich ambulant gesehen. Bei guter Rückbildung des Throm- busmaterials, Abfall der D-Dimere ( Abb. 1; 09 10/2008) und Auftreten leichter Blutungskomplikationen (Gingiva, nasal) wurde Fondaparinux auf 1 x 5 mg/tag reduziert. Nur 6 Wochen später wurde die Patientin wieder stationär aufgenommen unter dem Bild einer kleinen, symptomatischen, hämodynamisch nicht relevanten LAE mit ausgeprägten Hämoptysen, und Infarkt - pneumonie. Die Antikoagulation wurde blutungsbedingt einige Tage reduziert auf Fondaparinux 2,5 mg/d, wobei es zu einem sofortigen Anstieg der D-Dimere und von PTF und TAT kam ( Abb. 1; ), was sich nach neuerlicher Dosiseskalation auf Fondaparinux 7,5 mg/d wieder rückbildete. Im Dezember 2008 präsentierte sich die bis dahin stabile Patientin trotz kontinuierlicher Therapie mnit Fondaparinux 7,5 mg/d erneut mit einer frischen Armvenenthrombose rechts, dieses Mal aber verbunden mit einem sonographisch nachweisbar rasch wachsenden Lymphknoten am rechten Hals. Bei Nachweis einer ausgeprägten Abb. 1 Nachweis der ausgeprägten Gerinnungsaktivierung durch erhöhte Thrombinaktivierung und Beeinflussung durch verschiedene Antikoagulanzien sowie den Verlauf der Grunderkrankung im Fall 1. Phlebologie 4/2011 Schattauer 2011

3 J. Beyer-Westendorf; S. Werth: Antikoagulation bei therapierefraktärem Trousseau-Syndrom 213 Thrombingeneration ( Abb. 1; PTF- und TAT-Erhöhung 12/2008) stellten wir die Therapie auf den intravenösen Thrombinhemmer Argatroban um. Eine 24-stündige Unterbrechung dieser Therapie zur Lymphknotenexstirpation führte sofort zu einer akuten Beckenvenenthrombose rechts. Da die Histologie der Lymphknotenmetastase ein Adenokarzinom mit unklarem Primärherd ergab, wurde mit einer palliativen Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel begonnen. Zur Vorbereitung der Entlassung war eine Beendigung der Argatrobantherapie notwendig, so dass wir die Patientin nach sorgfältiger Aufklärung und Risiko-Nutzen-Abwägung auf eine Kombinationstherapie mit Fondaparinux 7,5 mg und dem neuen oralen direkten Thrombinhemmer Dabigatran in niedriger Prophylaxedosis (1 x 75 mg/tag) umstellten, was in den Folgetagen gut vertragen wurde. Nur 6 Tage später wurde die Patientin auf unsere Intensivstation aufgenommen mit dem Bild einer akuten, hämodynamisch relevanten Lungenarterienembolie mit Troponinerhöhung und erheblicher Rechtsherzbelastung. Eine Fibrinolysetherapie musste nach 30 mg rt-pa abgebrochen werden wegen starker Hämoptysen, so dass auf eine alleinige Argatrobantherapie umgestellt wurde. Nach erneuter Stabilisation stand wiederum die Entlassung an, so dass wir erneut eine Kombinationstherapie begannen, dieses Mal aber mit therapeutisch dosiertem Dabigatran (2 x 150 mg/d) in Kombination mit Fondaparinux (zunächst 1 x 5 mg/d; später wegen milder Hämoptyse reduziert auf 1 x 2,5 mg/d). In den folgenden 190 Tagen dieser Kombinationstherapie blieb die Patientin ohne weitere thrombembolische oder relevante Blutungskomplikationen und eine engmaschige Kontrolle in unserer Ambulanz konnte einen stabilen Verlauf der Thrombosen und der laborchemisch messbaren Gerinnungsaktivierung dokumentieren. 566 Tage nach Diagnosestellung der ersten Thrombose verstarb die Patientin an den Folgen ihrer malignen Grunderkrankung. Fall 2 75-jähriger Patient mit Plattenepithelkarzinom der Haut Ausgangssituation 11/2009 Nachsorge aufgrund eines Basalzellkarzinoms ( ), hier in klinischer Untersuchung Knoten am linken Unterarm von 5 mm Größe (innerhalb von 3 Wochen gewachsen) 01/2010 Exzision eines Plattenepithelkarzinoms am linken Unterarm 07/2010 in Staging-Untersuchung asymptomatische LAE + Metastasen links axillär; Lungenarterienembolie (LAE) nicht hämodynamisch relevant; echokardiographisch keine Rechtsherzbelastung, Antikoagulation mit Enoxaparin 80 mg 2 x 1/d s.c. (Gewicht 77 kg) 08/2010 Diagnose einer 1-Etagen-TVT links; Empfehlung CLOT- Schema (4 Wochen volle NMH-Dosis, dann ¾ Dosierung für 6 Monate, dann Phenprocoumon möglich) 09/2010 Beginn einer palliativen Strahlentherapie 10/2010 CT-Thorax mit Jugularvenenthrombosen bds. und Progress der Metastasen, Vorstellung Angiologie im Gefäßzentrum der Uniklinik Dresden: neu aufgetretene Jugularvenenthrombosen bds. unter Enoxaparin 80 mg 2 x 1/d s.c. Am Vorstellungstag im Oktober 2010 hatte der Patient ( Kasten) aufgrund einer oberen Einflussstauung eine erneute computertomographische Untersuchung erhalten mit Nachweis einer beidseitigen Jugularvenenthrombose sowie eines Progresses der Lymphknotenmetastasierung. Dieses erneute thrombotische Ereignis war aufgetreten unter einer suffizienten Antikoagulation mit Enoxaparin, welches der Patient seit etwa 2 Monaten in der vollen therapeutischen Dosierung aufgrund der vorbekannten paraneoplastischen TVT und LAE erhalten hatte. Nach Ausschluss einer akuten HIT II (stabile Thrombozytenzahl, negativer Plättchen-Faktor-4-Test, negativer HIPA- Test) erhielt der Patient eine weiterführende Antikoagulation mit Tinzaparin. Angesichts des Thromboseprogresses wurde dabei gewollt eine eskalierte Tinzaparin-Dosis eingesetzt (bei 75 kg und Tagestherapie mit 175 axa-einheiten/kg normal IE indiziert; verabreichte Dosis aber 1 x tgl Anti-Xa-Einheiten). Bereits zwölf Tage später stellte sich der Patient mit einer neu aufgetretenen Armschwellung rechts in unserer angiologischen Ambulanz vor ( Abb. 2; ). Duplexsonographisch zeigte sich eine frische Subclaviathrombose rechts. Es erfolgte erneut ein HIT-II-Ausschluss. Unter der Annahme einer paraneoplastischen massiven Gerinnungsaktivierung mit überschießender Thrombinaktivierung erfolgte eine Gerinnungsdiagnostik, welche nur leicht erhöhte D-Dimere (sowohl zum Zeitpunkt der neuen Jugularisthrombose, als auch beim Progress zur Subclaviathrombose nur gering erhöht), dafür aber deutlich erhöhte Werte an Prothrombinfragmenten (PTF), Fibrinmonomeren (FM) und TAT-Komplexen (TAT) erbrachte ( Abb. 2). Angesichts dieser nachweisbaren Thrombin-Überstimulation wurde entschieden, zusätzlich zu Tinzaparin in der gewichtsadaptierten Standarddosis (1 x 0,5 ml/d) mit dem direkten Thrombinhemmer Dabigatran (2 x 150 mg/d) im Rahmen einer off-label-therapie zu antikoagulieren. Es erfolgte eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung im Rahmen einer ausführlichen Aufklärung des Patienten und seiner Ehefrau, da Dabigatran zur Behandlung der VTE weder allein noch in Kombination mit NMH zugelassen ist. Im weiteren Verlauf zeigte sich sowohl klinisch, als auch laborchemisch eine deutliche Befundbesserung mit Abfall aller zur Thrombingeneration korrelierenden Laborparameter ( Abb. 2; PTF, TAT) sowie der D-Dimere, auch wenn alle Werte auch weiterhin oberhalb des Referenzbereichs messbar waren. In der Folge zeigten sich keine weiteren thromboembolischen Komplikationen und in wöchentlichen Kontrollen konnte zunächst ein stabiler Verlauf der unterdrückten Gerinnungsaktivierung Schattauer 2011 Phlebologie 4/2011

4 214 J. Beyer-Westendorf; S. Werth: Antikoagulation bei therapierefraktärem Trousseau-Syndrom Abb. 2 Nachweis der ausgeprägten Gerinnungsaktivierung durch erhöhte Thrombinaktivierung und Beeinflussung durch verschiedene Antikoagulanzien sowie den Verlauf der Grunderkrankung im Fall 2. und der Thrombingeneration nachgewiesen werden. Nach 6 Wochen klinisch unauffälligem Verlauf stellte sich der Patient Mitte Dezember mit einer erneuten Dyspnoe vor. Bei negativem Duplexbefund bezüglich Progress seiner Thrombosen, aber auffälligem D-Dimeranstieg, erhielt der Patient eine CT-Angiographie. Hier konnte eine Lungenarterienembolie ausgeschlossen werden, es zeigte sich jedoch ein massiver Pleuraerguss bei Pleurakarzinose. Histologisch und laborchemisch zeigte sich neben malignen Zellen des bekannten Plattenepithelkarzinoms ein hämorrhagischer Pleuraerguss. In dieser Phase war auch laborchemisch eine erneute Gerinnungsaktivierung nachweisbar ( Abb. 2; Anstieg D-DImere, PTF und TAT). In den Folgetagen kam es zu einem raschen Verfall des Patienten bei Progress der Tumorerkrankung, rezidivierenden Pleuraergüssen und Aszites, so dass der Patient in der palliativen Situation in den letzten Tagen keine Antikoagulation mehr erhielt und Anfang Januar 2011 an der malignen Grunderkrankung verstarb. Schlussfolgerung Diese Kasuistiken sollen die Besonderheit thromboembolischer Komplikationen bei Tumorpatienten unter suffizienter Antikoagulation verdeutlichen. Ursachen rezidivierender VTE- Ereignisse trotz Antikoagulation Zum Einen zeigen die geschilderten Fälle, dass die Ursache von paraneoplastischen VTE-Rezidiven unter therapeutischer NMH-Therapie häufig auf der Basis einer massiven Thrombingeneration zu erklären ist. Carrier et al konnten zeigen, dass eine Dosiseskalation von NMH helfen könnte, rezidivierende thrombembolische Ereignisse zu verhindern (10). Möglicherweise sind aber NMH nur unzureichend in der Lage, bei Patienten mit derart aggressiven Tumorerkrankungen diese Thrombingeneration zu hemmen. Im Fall 2 wurde eine supratherapeutische Dosierung mit Tinzaparin versucht, welche das sofortige Auftreten einer Rezidiv-VTE jedoch nicht verhindern konnte. Daher musste eine Kombinationstherapie erwogen werden. Der Einsatz der neuen, sehr selektiv auf Faktor Xa oder Thrombin wirksamen Substanzen könnte hier zumindest temporär eine Therapiealternative darstellen, da sich zu- Phlebologie 4/2011 Schattauer 2011

5 J. Beyer-Westendorf; S. Werth: Antikoagulation bei therapierefraktärem Trousseau-Syndrom 215 mindest in unseren Beispielen (im Fall 1 Einsatz von Argatroban, dem selektiven Faktor- Xa-Hemmer Fondaparinux und dem selektiven Thrombinhemmer Dabigatran; im Fall 2 ebenfalls Dabigatran in Kombination mit Tinzaparin) eine Senkung der Thrombingeneration und ein Rückgang der thromboembolischen Komplikationen beobachten ließ. Behandlung auch bei asymptomatischer VTE im Tumorscreening Zum Anderen unterstreicht der Verlauf des Patienten 2 die Wichtigkeit einer Behandlung von asymptomatischen Lungenarterienembolie bei Malignompatienten, welche häufig im Rahmen von Staging-CTs als Zufallsbefund gefunden werden. Die Behandlungsgrundlage von asymptomatischen Lungenarterienembolien in dieser Situation ist aufgrund von erhöhten Rezidivraten und damit verbundenen Morbiditäts- und Mortalitätserhöhung durch die Studie von den Exter et al. gesichert (11). In unserem Fall folgten der asymptomatischen LAE trotz therapeutischer Antikoagulation zwei thromboembolische Komplikationen, was die Aggressivität auch asymptomatischer VTE-Ereignisse bei hochmalignen Tumorerkrankungen unterstreicht. Therapiesteuerung bei paraneoplastischen Rezidiv-Thrombosen Zum Dritten zeigen beide Fälle, dass bei der Behandlung derartiger Patienten ein grundlegendes Verständnis der Gerinnungsaktivierung notwendig ist. Dabei reicht eine D-Dimerbestimmung allein nicht aus, den prokoagulatorischen Status laborchemisch zu erfassen und entsprechende Therapiekonzepte abzuleiten. Bei der Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin werden Prothrombinfragmente (PTF) freigesetzt, welche zur Thrombingeneration korrelieren. Das gebildete Thrombin wiederum wird zum Teil durch Antithrombin gebunden und inaktiviert, so dass die entstehenden Thrombin-Antithrombin-(TAT-) Komplexe ebenfalls Rückschlüsse auf die Thrombingeneration ermöglichen. Das gebildete Thrombin wiederum spaltet Fibrinogen, wobei Fibrinmonomere (FM) entstehen, so dass erhöhte FM-Werte auf eine erhöhte Thrombinaktivität hinweisen. Erst bei der Gerinnselspaltung, der sogenannten Fibrinolyse des quervernetzten Fibrins werden die D-Dimere freigesetzt. Eine massive Gerinnungsaktivierung mit sehr stabilen Thromben und sehr geringer Fibrinolyseaktivität erklärt, warum die D-Dimere in derartigen Situationen überraschend niedrige Werte aufweisen können, weshalb sie nur eingeschränkt zur Diagnose oder Therapiesteuerung bei Tumorpatienten eingesetzt werden können. Fazit Natürlich kann eine eskalierte Antikoagulation nicht den Verlauf einer aggressiven Tumorerkrankung günstig beeinflussen, so dass in beiden vorgestellten Fällen ein relativ kurzfristiges Versterben der Patienten an den Folgen der Grunderkrankung nicht zu vermeiden war (Fall 1 verstarb 566 Tage bzw. Fall Tage nach erster VTE). Auf der anderen Seite tragen rezidivierende thrombembolische Komplikationen zur Beeinträchtigung der Lebensqualität und zur Verkürzung der Überlebensdauer bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomerkrankungen bei, so dass ein individualisiertes Konzept zur eskalierten Antikoagulation und der engmaschigen Anbindung an eine Gerinnungsambulanz in diesen Fällen von den Patienten als äußerst positiv erlebt wird. Natürlich ist die Kunst in jedem Einzelfall, die Dosiseskalation so zu gestalten, dass trotzdem keine relevanten Blutungskomplikationen auftreten (s. Thrombose- und Blutungskomplikationen im Fall 1). Abschließend soll nochmals betont werden, dass die Autoren einen generellen offlabel-einsatz von Medikamenten nicht befürworten und in den geschilderten Fällen neben einer sorgfältigen Risiko-Nutzen- Abwägung bei fehlenden Therapiealternativen vor allem auch eine ausführliche und schriftlich fixierte Patientenaufklärung unter Beteiligung des Patienten und naher Verwandter für essenziell halten. Darüber hinaus ist eine engmaschige Überwachung einer solchen Therapie und Mitbetreuung durch einen Hämostaseologen unumgänglich. Literatur 1. Sallah S, Wan JY, Nguyen NP. Venous thrombosis in patients with solid tumors: determination of frequency and characteristics. Thromb Haemost 2002; 87(4): Varki A. Trousseau's syndrome: multiple definitions and multiple mechanisms. Blood 2007; 110(6): Trousseau A, editor. Plegmasia alba dolens. Paris. London, United Kingdom: New Syndenham Society; Gerotziafas GT, Papageorgiou C, Hatmi M et al. Clinical studies with anticoagulants to improve survival in cancer patients. Pathophysiol Haemost Thromb 2008; 36(3 4): Trujillo-Santos J, Prandoni P, Rivron-Guillot K et al. Clinical outcome in patients with venous thromboembolism and hidden cancer: findings from the RIETE Registry. J Thromb Haemost 2008; 6(2): Trujillo-Santos J, Nieto JA, Tiberio G et al. Predicting recurrences or major bleeding in cancer patients with venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost 2008; 100(3): Lee AY, Rickles FR, Julian JA et al. Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol 2005; 23(10): Lee AY, Levine MN, Baker RI et al. Low-molecularweight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349(2): Hull RD, Pineo GF, Brant RF et al. Long-term lowmolecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med 2006; 119(12): Carrier M, Le Gal G, Cho R et al. Dose escalation of low molecular weight heparin to manage recurrent venous thromboembolic events despite systemic anticoagulation in cancer patients. J Thromb Haemost 2009; 7(5): den Exter PL, Hooijer J, Dekkers OM, Huisman MV. Risk of recurrent venous thromboembolism and mortality in patients with cancer incidentally diagnosed with pulmonary embolism: a comparison with symptomatic patients. J Clin Oncol 2011; 29(17): Schattauer 2011 Phlebologie 4/2011