Autoinflammatorische Syndrome

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1 Schwerpunkt: Fieber unklarer Genese Internist : DOI /s Online publiziert: 13. Mai 2009 Springer Medizin Verlag 2009 Schwerpunktherausgeber E. Märker-Hermann, Wiesbaden J.F. Riemann, Ludwigshafen P. Lamprecht W.L. Gross Poliklinik für Rheumatologie, Vaskulitiszentrum UKSH & Klinikum Bad Bramstedt, Universität zu Lübeck Autoinflammatorische Syndrome Abkürzungen ASC CINCA DAMP FCAS FMF HIDS IL INF MWS NALP NLR NLRP NOD NOMID PAMP PAPA PRR SAA TLR TNF TRAPS Apoptosis associated speck-like protein with a caspase recruitment Domain Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome Danger-assoziiertes molekulares Muster Familial cold autoinflammatory syndrome Familiäres Mittelmeerfieber Hyper-IgD- und periodisches Fieber-Syndrom (HIDS) Interleukin Interferon Muckle-Wells-Syndrom NACHT-, LRR- and pyrin-domaincontaining protein NOD-like-Rezeptor Nucleoitid-binding oligomerization-domain protein (NOD)-like receptor family, pyrin domain containing Nucleoitid-binding oligomerization-domain protein Neonatal-onset multisystem inflammatory disease Pathogenassoziiertes molekulares Muster (PAMP) Pyogene sterile Arthritis, Pyoderma-gangraenosum- und Akne- Syndrom Pattern-recognition receptor, Mustererkenungsrezeptor Serumamyloid A Toll-like-Rezeptor Tumornekrosefaktor TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom Autoinflammatorische Syndrome Unter dem Begriff autoinflammatorische Syndrome werden hereditäre periodische Fiebersyndrome (HPF) zusammengefasst, die durch Mutationen von Mustererkennungsrezeptoren (engl. pattern recognition receptors, PRR) und Störungen der Zytokingeneration und -balance hervorgerufen werden. Interessanterweise spielen PRR-vermittelte, autoinflammatorische Vorgänge auch eine Rolle als pathophysiologischer Teilaspekt verschiedener chronisch-entzündlicher und autoimmuner Erkrankungen. Hereditäre periodische Fiebersyndrome Pathophysiologisches Kennzeichen hereditärer Fiebersyndrome (HPF) ist eine spontane Aktivierung von Zellen der angeborenen bzw. natürlichen Abwehr (engl. innate immunity ) in Abwesenheit von Liganden. Autoantikörper sind bei HPF in der Regel nicht nachweisbar. Klinisch sind HPF durch rezidivierende Fieberepisoden und Entzündung, insbesondere seröser und synovialer Grenzflächen sowie der Haut gekennzeichnet [4, 6, 14, 21, 26]. Cryopyrinopathien Genetik Cryopyrinopathien werden durch autosomal dominante oder De-novo-Mutationen des nucleoitid-binding oligomerization-domain protein (NOD)-like receptor family, pyrin domain containing 3 (NLRP3-) Gens hervorgerufenen [10]. Das NLRP3-Gen kodiert das NACHT-, LRRand pyrin-domain-containing protein 3 (NALP3 = Cryopyrin; [10, 22]). Pathophysiologie NALP3 ist ein intrazellulärer PRR, der eine heterogene Gruppe pathogen- und danger-assoziierter molekularer Muster (PAMP, z. B. bakterielle DNA bzw. DAMP, z. B. Harnsäure) erkennt und zur Aktivierung von Zellen der natürlichen Abwehr (engl. innate immunity ) führt (. Abb. 1). > Gain-of-function-NLRP3- Mutationen führen bei den Cyropyrinopathien zu einer spontanen IL-1β-Sekretion Nach Erkennung des PAMP oder DAMP entfaltet sich NALP3 aus seiner autorepressiven Form. Aktiviertes NALP3 bildet Oligomere, rekrutiert die Adaptorproteine Apoptosis associated speck-like protein with a caspase recruitment domain (ASC) und CARDINAL und die Cysteinpeptidase Caspase 1. Die auf diese Weise aktivierte Caspase 1 im NALP-3-Inflammasom genannten Oligomerkomplex spaltet aus Pro-Interleukin 1β (proil-1β) die aktive IL-1β-Untereinheit ab, welche hauptsächlich von Monzyten und Makrophagen sezerniert wird. Ebenso aktiviert das NALP3-Inflammasom IL-18. Gainof-function-NLRP3-Mutationen führen bei den Cyropyrinopathien zu einer spontanen NALP3-Aktivierung und Oligomerisierung in Abwesenheit eines Liganden mit spontaner IL-1β-Sekretion und IL-1βinduzierter Entzündung verschiedener Organe [22]. 676 Der Internist

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3 Schwerpunkt: Fieber unklarer Genese PYD Klinik Ursprünglich wurden das familiäre Kälteautoinflammatorische Syndrom (FCAS), das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und die neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID = chronic infantile neurologic, cutanous, articular syndrome = CINCA-Syndrom) als 3 verschiedene Erkrankungen angesehen. Mittlerweile ist bekannt, dass sie das klinische Spektrum ein und derselben, durch NLRP3-Genmutationen hervorgerufenen Entität repräsentieren. Cyropyrinopathien manifestieren sich neonatal oder in der frühen Kindheit. Das klinische Spektrum reicht von der Kälteurtikaria und periodischem Fieber bis hin zu schweren neurologischen Defiziten (. Tab. 1; [21]). Bei 40% der NO- MID-Patienten sind keine NLRP3-Mutationen nachzuweisen. Phänotypisch unterscheiden sich diese Patienten jedoch nicht von NLRP3-Mutation-positiven NOMID- Patienten [8]. Prognosebestimmend ist die Ausbildung einer Serum-Amyloid-A- (SAA-) Amyloidose im frühen Erwachsenenalter beim MWS und NOMID [21]. Therapie Die IL-1-Inhibition stellt die kausale Therapie der Cyropyrinopathien dar. Studien NALP3 LRR PYD NACHT NAD Cyropyrinopathien (NLRP3-Mutationen): Spontane Aktivierung PSTPIP1/ CD2BP1 NALP3 Pyrin ASC PYD PYD CARD CARD Physiologische Aktivierung: DAMP, z.b. Urat-Kristalle PAMP, z.b. bakterielle DNA mit dem löslichen IL-1-Rezeptorantagonisten Anakinra (1 2 mg/kgkg/tag subkutan) zeigten eine deutliche Besserung klinischer Symptome, serologischer Entzündungsparameter und bildmorphologischer Veränderungen. Die Beendigung der Anakinratherapie wird innerhalb von Tagen von Rezdiven gefolgt [8]. Der IL- 1-Inhibitor Rilonacept und der Anti-IL- 1-Antikörper Canakinumab bieten aufgrund ihrer lang anhaltenden Wirkung möglicherweise Vorteile bezüglich der Applikationsweise und Effektivität [2, 11]. Familiäres Mittelmeerfieber CARDINAL NACHT NAD LRR FIIND CARD Caspase1 Caspase1 Pro IL-1 IL-1 CARD Abb. 1 8 NACHT-, LRR- and pyrin-domain-containing protein 3 (NALP3) ist ein intrazellulärer Mustererkennungsrezeptor, der überwiegend in Monozyten und Makrophagen in inaktiver, autorepressiver Form exprimiert wird. Nach Erkennung von Liganden ändert sich seine Konformation und über homotypische Interaktionen verschiedener Domänen werden die Adaptorproteine ASC und CARDINAL rekrutiert und die Cysteinpeptidase Caspase 1 aktiviert. Die Caspase 1 spaltet die inaktive Proform von Interleukin 1β und aktiviert IL-1β. Pyrin inhibiert ASC und die Caspase 1. Mutationen von NALP3, Pyrin und PSTPIP1/CD2BP1 (rot) führen zur spontanen Aktivierung des NALP3-Inflammasoms in Abwesenheit von Liganden und rufen Cryopyrinopathien, das familiäre Mittelmeerfieber und das PAPA-Syndrom hervor. NOD-like-Rezeptoren wie NALP3 spielen zudem bei der Gicht und anderen chronischentzündlichen und Autoimmunerkrankungen eine Rolle Genetik Das familiäre Mittelmeerfieber ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung. Es handelt sich weltweit um das häufigste HPF. Das Suszeptibilitätsgen für das FMF, das Mediterranean Fever Gene (MEFV), kodiert für ein Pyrin bzw. Marenostrin (nach dem lateinischen mare nostrum ) genanntes Protein [26, 29]. Einige der bekannten homozygoten oder kombiniert heterozygoten Missensemutationen (z. B. M694V) gehen mit einer höheren Penetranz, schwereren Krankheitsverläufen und einem höheren Risiko einer SAA-Amyloidose einher [21]. Weitere genetische Faktoren modifizieren Krankheitsschwere und Verlauf. Der SAA-Genotyp 1α/α geht mit einem 7-fach erhöhten Risiko für eine Nierenamyloidose unabhängig vom MEFV-Genotyp einher. Unabhängig vom SAA-Genotyp tritt die renale Amyloidose beim FMF bei Männern 4-mal häufiger als bei Frauen auf [4, 6]. Das FMF betrifft hauptsächlich Menschen aus dem östlichen Mittelmeerraum (Ratios von Mutationsträgern zu Nichtbetroffenen: 1:5 bis 1:16 bei sephardischen Juden, 1:7 bei Armeniern und 1:10 bei Türken). Bei Kaukasiern hingegen sind MEFV-Mutationen selten. Eine inkomplette Penetranz verhindert das Auftreten des FMF bei allen Trägern mit homozygoten oder kombiniert heterozygoten MEFV-Mutationen [6, 14]. Pathophysiologie Das MEFV-Genprodukt, Pyrin, inhibiert physiologischerweise ASC, das als Adaptorprotein im NALP3-Inflammasom komplexiert (s. oben; [26]). Pyrin inhibiert die im NALP3-Inflammasom aktivierte Caspase 1 auch direkt [1]. Mutiertes Pyrin bindet schlechter an ASC und die Caspase 1, sodass spontan und ohne Ligandeneinfluss NALP3-Inflammasome gebildet, hierdurch IL-1β und IL-18 aktiviert und sekundär weitere Zytokine (z. B. TNF-α) und eine Entzündung induziert werden [1, 26]. Klinik In 90% der Fälle liegt das Erstmanifestationsalter vor dem 20. Lebensjahr. Lateonset-Fälle mit einer Primärmanifestation jenseits des 40. Lebensjahres sind selten (ca. 0,5% der Fälle). Die Fieberschübe dauern in der Regel 6 h bis 3 Tage und werden meist von schmerzhaften Symptomen einer Serositis begleitet [6]. Neben dem mit Fieberepisoden einhergehenden klassischen klinischen Phänotyp I werden noch ein Phänotyp II (Amyloidose ohne Fieber) und ein Phänotyp III (fehlende Penetranz, d. h. phänotypisch inapparente MEFV-Mutation) unterschieden [17]. Die Serositis und Synovitis manifestieren sich als Peritonitis mit akutem Abdomen (95% der Fälle), als Mono- oder Oligoarthritis großer Gelenke mit oder ohne Erguss (45 75%) oder als einseitige Pleuritis (30%). Die Fieberschübe treten meist spon- 678 Der Internist

4 tan auf. Infektionen, Stress, Menstruation oder körperliche Belastung können jedoch Schübe auslösen. Erysipelähnliche Hauteffloreszenzen können an Unterschenkeln und Fußrücken auftreten (7 40%). Im Krankheitsschub sind unspezifische Entzündungszeichen nachzuweisen, z. B. eine Leukozytose mit Neutrophilie und ein Anstieg von C-reaktivem Protein (CRP) und SAA. Im Erguss besteht eine Neutrophilie ohne Bakteriennachweis. Sonographisch ist eine Hepatosplenomegalie auffällig. Die SAA-Amyloidose betrifft meist die Nieren und führt unbehandelt über ein nephrotisches Syndrom zur terminalen Nierenisuffizienz mit Urämie. Auch andere Organe (Herz, Gastrointestinaltrakt u. a.) können von der Amyloidose betroffen sein. E Die Amyloidose bestimmt die Prognose des familiären Mittelmeerfiebers. Ohne Amyloidose ist die Lebenserwartung des FMF-Patienten normal [6, 14]. Therapie Eine Colchizindauertherapie vermag bei 60% der Patienten Fieberepisoden zu verhindern und bei weiteren 20 30% die Fieberattacken zu reduzieren. Sie verhindert eine Amyloidose [5]. Colchizin muss kontinuierlich und lebenslang zur Anfallsprophylaxe und zur Verhinderung der Amyloidose gegeben werden. Nach Absetzen von Colchizin treten Rezidive auf. Im Schub können additiv nichtsteroidale Antirheumatika gegeben werden [6]. Fallstudien zeigen, dass Patienten, die eine Colchizinrherapie nicht tolerieren oder refraktär sind, mit dem löslichen IL- 1-Rezeptorantagonisten Anakinra oder dem Anti-TNF-α-Antikörper Infliximab und p75-tnf-α-rezeptor/fc-igg1-fusionsprotein Etanercept erfolgreich behandelt werden können [1, 3]. Interferon α war in einer doppelblind placebokontrollierten Studie ineffektiv [30]. TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom Genetik Das TNF-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS) ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung. Die Penetranz ist inkomplett, sodass einzelne Generationen übersprungen werden können. Die Missensemutationen betreffen das TNF-Rezeptor-Superfamilie-1A- (TNFRSF1A-) Gen, das den auf den meisten Zelltypen exprimierten p55-tnf-rezeptor kodiert [19]. Pathophysiologie Etwa die Hälfte der bisher beschriebenen Mutationen führen zu einer Entkoppelung extrazellulärer Disulfidbrücken in den ersten beiden, durch die Exons 2, 3, und 4 kodierten cysteinreichen Domänen des Proteins. Als Folge wird eine gestörte Abspaltung ( shedding ) des Rezeptors von der Zelloberfäche mit Akkumulation des p55-tnf-rezeptors auf der Zelloberfläche und hierdurch induzierter, übermäßiger Aktivierung TNF-α-vermittelter Signalwege (NF-κB u. a.) angesehen. Bei diesen Patienten werden erniedrigte Serumspiegel des antagonistisch wirkenden, löslichen p55-tnf-rezeptors gefunden. Mutationen, die nicht die cysteinreichen Domänen betreffen, gehen ohne erniedrigte lösliche p55-tnf-rezeptorspiegel einher [6, 19, 20]. Als weiterer Pathomechanismus wird die Akkumulation mutierter p55-tnf-rezeptoren mit defekter Proteinfaltung im Zytosol und ihre Retention im endoplasmatischen Retikulum mit hieraus resultierender, ligandenunabhängiger Signaltransduktion diskutiert [18, 24]. Bei TRAPS-Patienten mit Mutationen der cysteinreichen Domänen kommt es zu einer stärkeren TNF-α-induzierten Genaktivierung verschiedener Transkriptionsfaktoren, Zytokine und Chemokine als bei Patienten mit der gering penetranten R92Q-Mutation [25]. Unter dem verstärkten TNF-α-Einfluss kommt es zu einer verminderten Expression des kostimulatorischen CD28-Moleküls auf T-Zellen von TRAPS-Patienten [12]. Klinik Ähnlich wie das FMF manifestiert sich das TRAPS bei 90% der Patienten vor dem 20. Lebensjahr. Patienten mit einer R92Q- Mutation weisen einen späteren Krankheitsbeginn oft im Erwachsenalter auf und oftmals eine mildere Klinik als Patienten mit Mutationen der cysteinreichen Domänen des p55-tnf-rezeptors [14, 15, 23]. Ursache für diese klinischen Unterschiede sind Abweichungen in der TNFα induzierten Genaktivierung infolge der sich konformationell unterschiedlich auswirkenden p55-tnf-rezeptor-mutationen [24, 25]. Das TRAPS wurde ursprünglich 1982 als familial Hibernian fever bei einer irischen Familie beschrieben. Die Patienten leiden unter lang andauernden Episoden mit schwankenden Temperaturen (Tage bis einige Wochen), die von lokalisierten Myalgien, einem migratorischen Exanthem und einer Konjuntivitis mit periorbitalen Ödemen begleitet werden. In Einzelfällen wurden eine kutane Kleingefäßvaskulitis und Pannikulitis berichtet. Zudem treten abdominelle Schmerzen mit Koliken, Durchfall und Erbrechen auf. Entzündungsmarker wie Leukozytose, CRP und BSG sind beim TRAPS insbesondere während der Fieberattacken erhöht. TRAPS-Patienten entwickeln häufig eine SAA-Amyloidose mit meist renaler, seltener auch hepatischer Beteiligung. Die Amyloidose ist prognosebestimmend [6, 14]. Therapie Etanercept (2 25 oder 1 50 mg/woche s.c.) stellt die derzeit einzige kausale Therapie der Wahl des TRAPS dar. Mit Etanercept lassen sich Fieberschübe beenden und vorbeugen und die Dosis der oft begleitenden Steroidmedikation unter die Cushing-Schwelle senken. Die Proteinurie bei renaler Amyloidose kann positiv beeinflusst werden [7]. Weitere hereditäre periodische Fiebersyndrome Hyper-IgD- und periodisches Fieber-Syndrom Ursprünglich gehäuft in niederländischen Familien und als Sonderform des Morbus Still und Ätiocholanolonfieber beschrieben, ist das Hyper-IgD- und periodisches Fieber-Syndrom (HIDS) auf autosomal rezessiv vererbte Missense-mutationen im Mevalonatkinase- (MVK-) Gen zurückgeführt worden. MVK-Mutationen sollen die posttranslationelle Isoprenylierung verschiedener Enzyme und Signaltransduktoren, z. B. Ras, beeinträchtigen und eine Störung der Zytokinregulation Der Internist

5 Zusammenfassung Abstract Internist : DOI /s Springer Medizin Verlag 2009 P. Lamprecht W.L. Gross Autoinflammatorische Syndrome Autoinflammatory syndromes Abstract In its strict sense, the term autoinflammatory syndromes comprises the hereditary periodic fever syndromes (HPF), which are caused by mutations of pattern-recognition receptors (PRR) and perturbations of the cytokine balance. These include the crypyrinopathies, familial Mediterranean fever, TNF-receptor associated periodic fever syndrome (TRAPS), hyper-igd and periodic syndrome (HIDS), pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne (PAPA) syndrome, NALP12-HPF, and the Blau syndrome. The diseases are characterized by spontaneous activation of cells of the innate immunity in the Zusammenfassung Unter dem Begriff autoinflammatorische Syndrome werden hereditäre periodische Fiebersyndrome (HPF) verstanden, die durch Mutationen von Mustererkennungsrezeptoren ( pattern-recognition receptors, PRR) und Störungen der Zytokingeneration und -balance hervorgerufen werden. Zu ihnen zählen die Cyropyrinopathien, das familiäre Mittelmeerfieber, das TNF-Rezeptor-assoziierte periodische Fiebersyndrom (TRAPS), das Hyper-IgD- und periodisches Fieber-Syndrom (HIDS), die pyogene sterile Arthritis, das Pyoderma-gangraenosum- und Akne- (PAPA-) Syndrom, das NALP12-HPF und das Blau-Syndrom. Pathophysiologisches Kennzeichen ist eine spontane Aktivierung von Zellen der angeborenen Immunität in Abwesenheit von Liganden. Autoantikörper sind in der Regel nicht nachweisbar. Klinisch sind HPF durch rezidivierende Fieberepisoden und Entzündung, insbesondere seröser und synovialer Grenzflächen sowie der Haut gekennzeichnet. Interessanterweise spielen PRR-vermittelte, autoinflammatorische Vorgänge auch bei verschiedenen chronisch-entzündlichen und autoimmunen Erkrankungen eine Rolle. Schlüsselwörter Autoinflammation Hereditäres periodisches Fieber NALP3 Chronische Entzündung Autoimmunität absence of ligands. Autoantibodies are usually not found. HPF clinically present with recurrent fever episodes and inflammation, especially of serosal and synovial interfaces and the skin. Intriguingly, PRR-mediated autoinflammtory mechanisms also play a role in a number of chronic inflammatory and autoimmune diseases. Keywords Autoinflammation Hereditary periodic fever NALP3 Chronic inflammation Autoimmunity mit überschießender leukozytärer IL-1β- Sekretion hervorrufen. Das HIDS manifestiert sich in etwa 90% der Fälle im 1. Lebensjahr mit 3-bis 7-tägigen Fieberschüben, Serositis und zervikaler Lymphadenopathie. Auffällig sind erhöhte Serum-IgD-Spiegel, die aber auch bei ca. 10% der Patienten mit FMF und TRAPS gemessen werden. Eine kausale Therapie ist bisher nicht etabliert. Die Wirksamkeit von Statinen wird kontrovers beurteilt [6, 14]. PAPA-Syndrom Autosomal dominant vererbte Mutationen im Prolin-Serin-Threonin-Phosphatase interagierendem Protein (PSTPIP1) bzw. CD2-bindenden Protein (CD2BP1) kodierenden Gen sind Ursache des mit Pyoderma gangraenosum, Akne und pyogendestruierender Arthritis einhergehenden PAPA-Syndroms (= familiäre rekurrierende Arthritis, FRA; [26]. Die Mutationen induzieren eine verstärkte Bindung des PSTPIP1/CD2BP1 an Pyrin. Die verstärkte Komplexierung mindert den inhibitorischen Einfluss von Pyrin auf ASC und die Caspase 1 im NALP3-Inflammasom, sodass spontan und ohne Ligandeneinfluss IL-1β und IL-18 aktiviert werden können (. Tab. 2; [28]). NALP12-HPF Kürzlich wurden bei 2 Familien mit periodischem Fieber, Kälteurtikaria, Arthralgien, Zephalgien, oralen Ulzera und Lymphadenopathie NALP12-Mutationen nachgewiesen. NALP12 zeigt eine 58%ige Übereinstimmung mit der Nukleotidsequenz von NALP3. Es wird daher eine ähnliche Funktion wie bei NALP3 vermutet und eine ähnliche Pathogenese wie bei den Cryopyrinopathien [13]. Blau-Syndrom und Early-onset-Sarkoidose Das Blau-Syndrom ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung. Es tritt vorwiegend bei afroamerikanischen Kindern auf. Dem Blau-Syndrom liegen Gain-offunction-Mutationen des NOD-like-Rezeptors (NLR) NOD2 zugrunde. Klinisch ist die Erkrankung durch granulomatöse Arthritiden, Uveitis und Hautläsionen gekennzeichnet. Darüber hinaus sind NOD2-Mutationen einschließlich 680 Der Internist

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7 Schwerpunkt: Fieber unklarer Genese Tab. 1 Genetik und Klinik der durch NLRP3-Mutationen hervorgerufenen Crypyrinopathien und des NALP12-hereditären periodischen Fiebersyndroms FCAS MWS NOMID NALP12-HPF Erbmodus Dominant De novo (seltener) oder dominant De novo oder dominant (seltener) Dominant Chromosom 1q44 1q44 1q44 19q13.41 Gen NLRP3 NLRP3 NLRP3 NLRP12 Protein NALP3 NALP3 NALP3 NALP12 Fieber <24 h h Kontinuierlich oder episodisch 2 10 Tage Symptome Kälteurtikaria, Konjunktivits, Myalgien, Arthralgien, Nausea, Zephalgien Urtikaria, Konjunktivitis, Uveiitis, Episkleritis, Papillenödem, Myalgien, Arthralgien oder Oligoarthritis, abdominelle Schmerzen, sensineurale Taubheit Tab. 2 Genetik und Klinik verschiedener hereditärer periodischer Fiebersyndrome FMF TRAPS HIDS PAPA Erbmodus Rezessiv Dominant Rezessiv Dominant Chromosom 16p13 12p13 12q24 15q24 Gen MEFV TNFRSF1A MVK PSTPIP1/CD2BP1 Protein Pyrin p55 TNF-R Mevalonatkinase PSTPIP1/CD2BP1 Fieber Phänotyp I: 1 3 Tage Phänotyp II: Amyloidose ohne Fieber Phänotyp III: Keine Klinik, fehlende Penetranz 1 3 Wochen 3 7 Tage Unterschiedlich Symptome Amyloidose Abdominelle Schmerzen, sterile Peritonitis, Pleuraergüsse, Perikarderguss, Mono- oder Oligoarthritis großer Gelenke, erysipelähnliche Hauteffloreszenzen Abhängig vom Genotyp und Geschlecht Urtikaria, Konjunktivitis, Uveiitis, Papillenödem, Optikusneuritis, Visusverlust, akzeleriertes Epiphysenwachstum, übergroße Patella, Periostverdickung, intermittierende oder chronische Arthritis, Hepatosplenomegalie, mentale Retardierung, chronische aseptische Menigitis, Zephalgien, sensineurale Taubheit Amyloidose Selten 10 50% der Fälle 10 30% der Fälle Nicht bekannt Abdominelle Schmerzen, sterile Peritonitis, Koliken, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, lokalisierte Myalgien, migratorisches Exanthem, Mono- oder Oligoarthritis, Konjuntivitis, periorbitales Ödem, kutane Kleingefäßvaskulitis, Pannikulitis 10 20% der Fälle, insbesondere bei Cysteinmutationen Abdominelle Schmerzen, Erbrechen, zervikale Lymphadenopathie, Arthralgien, Polyarthritis, erhöhtes Serum-IgD Selten Kälteurtikaria, Arthralgien, Myalgien, Zephalgien, sensineurale Taubheit, orale Ulzera, Lymphadenopathie, Nausea, abdominelle Schmerzen FCAS: familiäres Kälte-autoinflammatorisches Syndrom, MWS: Muckle-Wells-Syndrom, NOMID: neonatal-onset multisystem inflammatory disease ), NALP12-HPF: durch NLRP12-Mutation hervorgerufenes hereditäres periodisches Fiebersyndrom. Pyoderma gangraenosum, Akne, pyogendestruierende sterile Arthritis Nicht bekannt FMF: familiäres Mittelmeerfiebers, TRAPS: TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom, HIDS: Hyper-IgD-Syndrom, PAPA: Pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne. der auch beim Blau-Syndrom vorkommenden R334W-Mutation auch mit der Early-onset-Sarkoidose assoziiert. Beim Morbus Crohn werden hingegen Loss-offunction-Mutationen beschrieben (s. unten; [16]). Autoinflammation bei chronisch-entzündlichen und Autoimmunerkrankungen Wie eingangs erwähnt, spielen PRR-vermittelte, autoinflammatorische Vorgänge auch bei verschiedenen chronischentzündlichen und Autoimmunerkrankungen eine Rolle. E Die Analyse HPF-assoziierter PRR-Mutationen hat neue Wege für die Erforschung dieser Erkrankungen aufgezeigt. So beeinträchtigen beispielsweise mit dem Morbus Crohn assoziierte Loss-of-function-Mutationen des NOD2 (wie NALP3 ein NLR und intrazellulärer PRR) die Produktion antibakterieller Defensine durch epitheliale Paneth-Zellen. NOD1-Polymorphismen sind mit atopischem Ekzem und Asthma bronchiale assoziiert, NALP1-Genvarianten mit Autoimmunerkrankungen einschließlich des systemischen Lupus erythematodes (SLE; [16]). Der Exzess von Natriumuratkristallen aktiviert das NALP3-Inflammasom und induziert damit eine IL-1β-vermittelten Entzündung bei der Gicht [22]. Ebenso wird das NALP3-Inflammasom durch β-amyloid aktiviert. Diese Erkenntnis könnte beim Morbus Alzheimer neue Therapieoptionen eröffnen [9]. In der Pathogenese weiterer Erkrankungen wie dem adulten Still-Syndrom, dem Schnitzler-Syndrom und der Polyarthrose spielt IL-1 ebenfalls eine prominente Rolle, sodass bei diesen Erkrankungen nach zugrunde liegenden genetischen Prädispositionen geforscht wird [16]. 682 Der Internist

8 Fazit für die Praxis 7 Unter dem Begriff autoinflammatorischem Syndrome im engeren Sinne werden die hereditären periodischen Fiebersyndrome verstanden. 7 Dies sind seltene Erkrankungen, die durch Mutationen von Mustererkennungsrezeptoren zur Aktivierung von Zellen der natürlichen Abwehr mit ligandenunabhängiger Ausschüttung von Zytokinen führen. 7 Klinisch sind hereditäre periodische Fiebersyndrome durch rezidivierende Fieberepisoden und Entzündungen einschließlich seröser und synovialer Grenzflächen sowie der Haut gekennzeichnet. 7 Komplizierend und die Prognose bestimmend bildet sich bei einigen Formen eine Amyloidose aus. Therapeutisch und präventiv wirken Colchizin oder die Inhibition von Interleukin 1 oder Tumornekrosefaktor α. 7 Ähnliche autoinflammatorische Vorgänge sind auch bei verschiedenen chronisch-entzündlichen und Autoimmunerkrankungen von großer Bedeutung, sodass die Analyse von mit hereditären periodischen Fiebersyndrome assoziierten PRR-Mutationen neue Wege im Verständnis dieser Erkrankungen aufzeigen kann. Autoantigene induzieren bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen stärkere Immunantworten als bei Gesunden das Autoantigen wird gewissermaßen zum Danger-Signal. So aktivieren DNA- und RNA-haltige Immunkomplexe beim SLE autoreaktive B-Zellen und plasmozytoide dendritische Zellen über die Toll-like-Rezeptoren TLR9 und TLR7. Das Wegenersche Autoantigen Proteinase 3 induziert über PAR-2 (Protease-activated receptor 2) eine Reifung dendritischer Zellen und eine Th1-Typ-Antwort bei Patienten mit Wegenerscher Granulomatose [16]. Korrespondenzadresse Prof. Dr. P. Lamprecht Poliklinik für Rheumatologie, Vaskulitiszentrum UKSH & Klinikum Bad Bramstedt, Universität zu Lübeck Ratzeburger Allee 160, Lübeck Danksagung. Unser Dank gilt der DFG für die Unterstützung durch die Klinische Forschergruppe (KFO)170 Frühpathogenese der Wegenerschen Granulomatose: Von der natürlichen Abwehr mit Granulombildung zur Autoimmunität und dem Exzellenzcluster Inflammation at Interfaces Research Area E und JRG I-h. Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Chae JJ, Wood G, Masters SL et al (2006) The B30.2 domain of pyrin, the familial Mediterranean fever protein, interacts directly with caspase-1 to modulate IL-1β production. Proc Natl Acad Sci U S A 103: Church LD, McDermott MF (2009) Canakinumab, a fully-human mab against IL-1beta for the potential treatment of inflammatory disorders. 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9 Fachnachrichten 27. Shinar Y, Livneh A, Langevitz P et al (2000) Genotype-phenotype assessment of common genotypes among patients with familial Mediterranean fever. J Rheumatol 27: Shoham NG, Centola M, Mansfield E et al (2003) Pyrin binds the PSTPIP1 / CD BP1 protein, defining familial Mediterranean fever and PAPA sindrome as disorders in the same pathway. Proc Natl Acad Sci U S A 100: The International FMF Consortium (1997) Ancient missense mutations in a new member of the Ro- Ret gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 90: Tunca M, Akar S, Soyturk M et al (2004) The effect of interferon alpha administration on acute attacks of familial Mediterranean fever: A double-blind, placebo controlled trial. Clin Exp Rheumatol 22(4 Suppl 34):S37 S40 Neue Studienergebnisse zur Behandlung der Hepatitis C Auf der Jahrestagung der European Association for the Study of the Liver (Europäische Gesellschaft zum Studium der Leber/EASL) stellte das Kompetenznetz Hepatitis neue Ergebnisse zweier Studien vor, die wichtige Erkenntnisse für die Therapie von akuter und chronischer Hepatitis C erbracht haben. Die Akute HCV III-Studie hatte zum Ziel, zwei Therapieansätze zu vergleichen. Die Studie sollte die Frage klären, ob es sinnvoller ist, Hepatitis C-Patienten sofort 24 Wochen lang mit Interferon alpha zu behandeln oder die Patienten zunächst 12 Wochen lang zu beobachten und sie erst dann, wenn es zwischenzeitlich nicht zu einer spontanen Ausheilung der Infektion gekommen ist, mit einer Kombinationstherapie aus pegyliertem Interferon und Ribavirin zu behandeln. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass eine sofortige Behandlung mit pegyliertem Interferon alfa 2b für 24 Wochen die sicherste Therapie für Hepatitis C-Patienten ist. Bei einzelnen Patienten, die aus Sorge vor den Nebenwirkungen der Interferon-Therapie erst die Möglichkeit einer spontanen Ausheilung abwarten wollen, führt eine verzögerte Therapie aber auch fast immer zu einer Ausheilung. Die Voraussetzung dafür ist jedoch, dass die Patienten dann noch zur Behandlung erscheinen. Die Akute HCV III-Studie, an der HepNet-Zentren aus dem ganzen Bundesgebiet beteiligt waren, ist die bislang größte prospektive, randomisierte Studie zur akuten Hepatitis C in Europa. 107 Patienten in 72 HepNet-Zentren waren daran beteiligt. Die akute HCV III-Studie ist somit von großer Bedeutung für das Management von Patienten mit frischer Hepatitis C-Virusinfektion (zum Beispiel nach einer Nadelstich-Verletzung). Die REDD 2/3-Studie hatte zum Ziel herauszufinden, ob Patienten mit chronischer Hepatitis C und dem Genotyp 2 oder 3 auch in einer kürzeren Therapiedauer und mit reduzierter Medikamentendosis erfolgreich behandelt werden können. Es zeigte sich, dass beim Einsatz von pegyliertem Interferon alfa 2b weiterhin die 24wöchige Behandlung die beste ist. Wichtigstes Ergebnis der Studie ist, dass eine Verkürzung der Therapie auf 16 Wochen nur bei einzelnen Patienten möglich ist. Dagegen zeigte eine niedrigere Interferon-Dosis (1.0 µg/kg statt 1.5 µg/kg) annähernd gleiche Ausheilungsraten. An dieser Studie, die zwischen 2003 und 2006 im Kompetenznetz Hepatitis durchgeführt wurde, waren in Deutschland über 350 Patienten als sogenannte HepNet-Kohorte beteiligt. Ab 2005 wurden nochmals etwa 350 Patienten in zahlreichen asiatischen Zentren hinzugefügt. Damit stellt diese Studie die bisher größte Untersuchung für asiatische Patienten mit dem HCV Genotyp 3 dar. Von Bedeutung ist, dass die Studie in Deutschland unter sogenannten Real World Bedingungen durchgeführt wurde und damit weitaus realistischere Ergebnisse liefert als viele von der Industrie gesponserten Zulassungsstudien, bei denen häufig Patienten mit zusätzlichen Erkrankungen von der Behandlung ausgeschlossen werden. Quelle: Deutsche Leberstiftung 684 Der Internist