Analyse von Gendefekten bei Autoinflammation und Immundefizienz

Transkript

1 Analyse von Gendefekten bei Autoinflammation und Immundefizienz Prof. Dr. med. Angela Rösen-Wolff Klinische Forschung Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin Universitätsklinikum Carl Gustav Carus TU Dresden

2 Systemische autoinflammatorische Erkrankungen anscheinend grundlose Entzündungsepisoden Fieberepisoden Hautbefunde häufig Muskel- und Gelenkbeteiligung keine Autoantikörper

3 Familiäres Mittelmeerfieber Erstbeschreibung 1908 durch Janeway und Mosenthal Symptome: rekurrierende Bauchschmerzen und Fieber Kurze Attacken von Serositis (Peritonitis, Pleuritis, Arthritis) Beginn der Attacken: <20 Jahre Plötzliches Einsetzen der Symptome Kurze Dauer: 6 bis 96 Stunden

4 Familiäres Mittelmeerfieber Symptome: 95% Bauchschmerzen / akutes Abdomen manchmal milde Beschwerden 75% Monarthritis / Gelenkserguss selten chronische destruierende Arthritis 30% Brustschmerzen / einseitige Pleuritis 1% Pericarditis Junge männliche Patienten (<20 Jahre): akute Skrotalschwellung

5

6 Familiäres Mittelmeerfieber Genetik und Epidemiologie: Autosomal rezessive Erkrankung Häufigste periodische Fiebererkrankung (weltweit > Patienten) Menschen mediterraner Herkunft gehäuft betroffen (Sephardische Juden, Araber, Türken, Armenier, seltener Griechen, Italiener)

7 Familiäres Mittelmeerfieber Molekulargenetik: Kurzer Arm Chromosom 16 MEFV, pyrin, marenostrin 781 Aminosäuren, 86 kd >30 Mutationen beschrieben

8 Familiäres Mittelmeerfieber Schema des MEFV Gens

9 Familiäres Mittelmeerfieber Pathogenese: Expression des Pyrin in myeloischen Zellen Während Differenzierung hochreguliert Expression wird durch Interferon-γ und TNF-α stimuliert Funktion: antiinflammatorisch / interagiert mit Caspase-1 (pro-inflammatorisch?)

10 Familiäres Mittelmeerfieber Therapie: Mittel der Wahl: Colchicin Wirksamkeit in 2 kontrollierten klinischen Studie bestätigt Dosierung: 1 mg/tag (Steigerung möglich) Verhindert bei 60% der Patienten die Fieberschübe Bei 20-30% wesentliche Reduktion der Fieberschübe Compliance sehr wichtig!!! Absetzen der Medikation kann Fieberschub auslösen Nebenwirkungen: Diarrhoe Myopathie, Neuropathie, Leukopenie (selten) Im akuten Schub keine Wirkung von Colchicin Zur Schmerztherapie: Diclofenac

11 Familiäres Mittelmeerfieber Prognose: abhängig von der Ausbildung einer Amyloidose ohne Amyloidose normale Lebenserwartung vor der Colchicin Ära: Amyloidose bei 60% der Patienten (>40 Jahre) selbst wenn Colchicin die Fieberattacken nicht reduziert: Amyloidose kann verhindert werden!!!

12 Hyper-IgD Syndrom Erkennung als separate Entität vorher als Variante des Still-Syndroms beschrieben Symptome: Rekurrierende Fieberschübe Beginn <1 Jahr Schüttelfrost Steiler Fieberanstieg Dauer: 4-6 Tage Provokation durch: Impfung, Trauma, OP, Stress

13

14 Hyper-IgD Syndrom Begleitsymptome: zervikale Lymphadenopatie Bauchschmerzen mit Erbrechen Diarrhoe Hepatosplenomegalie Kopfschmerzen Arthralgien Erythem Petechien Purpura

15

16 Hyper-IgD Syndrom Paraklinik: IgD >100 IU/ml (Ausnahmen bei sehr jungen Patienten) IgA Spiegel erhöht (>80% der Patienten) Leukocytose CRP erhöht Serum Amyloid A erhöht Urin: Mevalonsäure erhöht (im Fieberschub)

17 Hyper-IgD Syndrom Genetik und Epidemiologie: Vererbung autosomal rezessiv weltweit ca. 200 Fälle bekannt bevorzugt weiße Westeuropäer betroffen 60% Holländer oder Franzosen Lokalisation: langer Arm Chromosom 12 Mevalonatkinase-Gen: Hot-Spot V377I reduziert Aktivität des Enzyms

18 Hyper-IgD Syndrom Pathogenese: Exakte Pathogenese bislang nicht aufgeklärt! Mevalonatkinase: Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese <15% der normalen Aktivität Serum Cholesterinwerte leicht erniedrigt <1% der Patienten: komplette Defizienz Mevalonacidurie seltene Stoffwechselerkrankung - Entwicklungsverzögerung - Hypotonie, Ataxie, Myopathie - Katarakt

19 Hyper-IgD Syndrom Therapie: Keine einheitliche Therapie empfohlen Anekdotische Therapieerfolge mit: Steroiden Immunglobulinen i.m. Colchicin Cyclosporin Anakinra Prognose: Lebenslange Fieberschübe Reduzierung mit zunehmendem Lebensalter selten Amyloidose Bei Arthritiden: Gelenksdestruktion sehr selten

20 TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS) Erstbeschreibung 1982 in einer großen Irischen Familie zunächst Hibernian Fever genannt Symptome: Rekurrierende Fieberschübe Myalgien Erythem Bauchschmerzen, Diarrhoe, Obstipation, Erbrechen Konjunktivitis Dauer: > 1 Woche

21

22 TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS) Paraklinik: Neutrophilie CRP erhöht IgA erhöht IgD erhöht <100 IU/ml Löslicher TNF-α Rezeptor erniedrigt

23 TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS) Genetik und Epidemiologie: Autosomal dominante Vererbung mehr als 50 Familien beschrieben verschiedene ethnische Gruppe Kurzer Arm Chromosom 12 TNF-α Rezeptor 1 (TNFR1; TNFRSF1A)

24 TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS) Pathogenese: Aktivierung des TNFR1 induziert Rezeptor-Shedding Abspalten des Rezeptors von der Zellmembran Löslicher Rezeptor fungiert als Antagonist Mutationen führen zu reduziertem Rezeptor-Shedding Überexpression in der Zellmembran Kontinuierlicher Stimulierung durch TNF-α Unkontrollierte Entzündung Reduzierte Apoptose aktivierter Zellen

25

26 TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS) Therapie: Ethanercept (rekombinanter löslicher TNFR2; konjugiert an Fc-Fragment des humanen IgG) bindet freies und membrangebundenes TNFα 25 mg 2 x pro Woche

27 TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS) Prognose: wird von der Ausbildung einer Amyloidose bestimmt 25% entwickeln Amyloidose Nierenversagen (Proteinurie als initiale Manifestation) Leberversagen

28 Periodisches Fieber ohne Fieber monosymptomatische Nierenamyloidose bei einer TNFR1 mutations-tragenden ansonsten unauffälligen Schwester eines TRAPS Patienten (Kallinich et al., Ann Rheumatol Dis 2005, epub ahead of print) Periodisches Auftreten einer Psychose ohne Fieber bei nachgewiesener TRAPS induzierender TNFR1 Mutation (Hurst et al., J Clin Rheumatol 11, , 2005)

29 PAPA Syndrom: Pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum, Akne Mutationen im CD2BP1 Gen (Chromosom 15) Blau Syndrom: granulomatöse Arthritis Uveitis Exanthem Mutationen im CARD15 Gen (Chromosom 16) ebenfalls bei M. Crohn PFAPA: Periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis, cervikale Lymphadenitis keine familiäre Häufung (Gen unbekannt)

30 Cryopyrin-assoziierte periodische Fiebersyndrome (CAPS): Familiäre Kälteurtikaria: autosomal dominant Beginn im ersten Lebensjahr Kälte induziertes nicht-juckendes Exanthem Schüttelfrost, Fieber Arthralgien, Myalgien, Kopfschmerzen Amyloidose (selten) Therapie: Kälteexposition meiden Muckle-Wells Syndrom: s.o. Kälte triggert Symptome nicht sensoneurale Taubheit Therapie: keine CINCA-Syndrom: Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular Syndrome - chronische aseptische Meningitis - Urtikaria - Arthritis Therapie: Nicht-steroidale Antiphlogistika, Steroide, Mutationen im CIAS1 Gen (Chromosom 1)

31 CIAS1 kodiert für Cryopyrin: Aminoterminale Pyrin-Domäne Carboxyterminale leucinreiche Domäne (LRR) Zentrale Nukleotidbindungsstelle gehört zur NACHT Unterfamilie der NTPasen - reguliert die Aktivierung von NFkB Mutationen in NACHT Domäne zerstören putative Nukleotidbindungstelle Expression von CIAS1 hauptsächlich in Leukozyten und Chondrozyten Dramatische Anstiege von IL-1b, IL-6, TNFalpha, IL-3 und IL-5 bei Patienten CIAS1 Pyrin-Domäne interagiert mit Apoptoseprotein ASC - Interaktion zwischen ASC und Caspase 1 (IL-1 converting enzyme) - erhöhte IL-1b Produktion (IL-1Ra ebenfalls erhöht) potentieller Ansatz für Therapie

32 CIAS1/NALP3 Inflammasom Ligand Rezeptor Adaptor Effektor Effekt Muramyl Dipeptid LRR--NAD- NACHT---PYD PYD--CARD CARD-- Caspase IL1ß- Aktivierung NALP3 ASC Caspase-1 (Apoptose) FIIND--CARD CARD-- Caspase Cardinal nach Martinon & Tschopp, Cell, 2004 Es wird vermutet, dass krankheitsverursachende Mutationen das Inflammasoms stabilisieren und damit den Effekt verstärken

33 Mutationen im CIAS1/NALP3 Gen V198M D303N L328V S595G G754A F309S H358R Q306L R260W L264H A352V T348M A374N T436N A439V A439T F523L (c>g) F523L (c>a) F573S Y570C E627G G569R M662T Q703K PYRIN NACHT LRR Rot: CINCA Blau: MWS (Muckle-Wells Syndrom) Grün: FCAS (Familial cold autoinflammatory syndrome) Schwarz: Mehr als 1 Erkrankung R260W : 2 FCAS und 2 MWS D303N: 2 CINCA und 1 MWS T348M: 11 MWS in 4 Familien und 1 CINCA

34 Therapiestudien 2 Patienten (Mutation R260W) Interleukin-1 Rezeptor Antagonist (Anakinra, Kineret, Amgen) Dosierung: 100 mg / Tag s.c. Effekte: Entzündung kam innerhalb von Stunden zum Stillstand Serum Amyloid A Konzentrationen sanken auf Normalwerte Proteinurie kam zum Stillstand Therapieerfolg seit Jahren konstant (Hawkins et al. 2003, NEJM 348; ) Therapie wird nun auch bei CINCA und Familiärer Kälteurtikaria eingesetzt (Goldbach-Mansky et al. 2006, NEJM 355; )

35 Systemische autoinflammatorische Erkrankungen anscheinend grundlose Entzündungsepisoden Fieberepisoden (Hautbefunde) häufig Muskel- und Gelenkbeteiligung keine Autoantikörper Diagnosestellung: Molekulargenetik

36 Warum Molekulargenetik bei Immundefekten? Kombination mit funktionellen Tests bzw. Phänotypisierung Genetische Beratung Pränatale Diagnostik bei weiterem Kinderwunsch Überträgerinnen bei X-chromosomal vererbten Erkrankungen Untersuchung weiterer Familienmitglieder