CONSENSUS-STATEMENT ZUR UMSTELLUNG NIERENTRANSPLANTIERTER PATIENTEN AUF RAPAMUNE

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1 W. ARNS, FÜR DIE MITGLIEDER DER KONSENSUSGRUPPE * CONSENSUS-STATEMENT ZUR UMSTELLUNG NIERENTRANSPLANTIERTER PATIENTEN AUF RAPAMUNE Die erstmals im Jahre 2001 von einer Expertengruppe formulierten Empfehlungen zur Umstellung von Patienten mit Calcineurin- Inhibitor-assoziierten Nebenwirkungen oder mit einem Creeping Creatinine auf eine Calcineurin-Inhibitor-freie, Rapamune -basierte Therapie haben sich weiterhin bewährt. Durch das in diesen Empfehlungen beschriebene Vorgehen wurde in vielen Transplantationszentren eine Stabilisierung oder Verbesserung der Nierenfunktion nach Nierentransplantation erzielt. Nach nunmehr dreijähriger Erfahrung in der klinischen Anwendung von Sirolimus haben sich neue Aspekte ergeben. Mit dem Immunsuppressivum Sirolimus (Rapamune ) wurde eine effektive und nierenverträgliche Therapie von Organtransplantierten möglich. Die Zulassungsstudien zur Initialtherapie haben gezeigt, dass eine Sirolimus-basierte Langzeittherapie ohne Calcineurin-Inhibitor Vorteile hinsichtlich einer besseren Nierenfunktion und niedrigerer Blutdruckwerte bietet, die sich auch in den aktuellen Verlaufsdaten nach vier Jahren wiederspiegeln (ATC 2004). In vielen Transplantationszentren wurde die neue Therapieoption aber nicht nur als Primärtherapie entsprechend der Zulassung eingesetzt, sondern auch bei Patienten, bei denen eine Calcineurin-Inhibitor-bedingte Nephrotoxizität oder andere Probleme mit der bisherigen Therapie eine Umstellung der Immunsuppression notwendig machten. Bereits beim Jahreskongress der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG) 2001 in Heidelberg wurde daher in einem Konsensustreffen Deutscher Transplantationsexperten ein gemeinsamer Vorschlag zum Vorgehen bei diesen Patienten erarbeitet. In einem zweiten Treffen beim DTG-Kongress 2002 in Hannover wurden die im Jahr zuvor formulierten Consensus-Empfehlungen im Wesentlichen bekräftigt und konkretisiert. Denn zahlreiche aktuelle Studien haben mittlerweile bestätigt, dass die Umstellung auf eine Sirolimus-basierte Immunsuppression bei einer Reihe von Indikationen nützlich sein kann. Aufgrund der zahlreichen Erfahrungen wurden die bisherigen Empfehlungen in einem dritten Treffen im Februar 2004 in München aktualisiert. Die Bedeutung dieser Consensus- Empfehlungen für den Off-label-Use von Rapamune liegt auch in der juristischen Relevanz, die durch einen Artikel der Medizinisch-Juristischen Nachrichten (1) unterstrichen wird. Dort steht: Sie (die Consensus-Empfehlungen, Anm.d.Red.) stellen in diesem Bereich die einzigen Vorgaben von Experten dar und können von ihrem Charakter mit Richtlinien verglichen Der Arzt kann sich bei dem Einsatz von Rapamune auf sie beziehen und befindet sich insoweit auf dem Stand des modernen Standards. Sicherlich haben diese Empfehlungen keine rechtliche Wirksamkeit, sie stellen aber eine Vorgabe da, die eine Grundlage für den konkreten Einsatz geben und belegen, warum hier diese Alternative angebracht ist. In Analogie zu den Erfahrungen in der Tumor-Therapie dürfte die Kostenübernahme durch die Krankenkassen unter Berufung auf die im Konsensus genannten Indikationen gegeben sein. DIE CONSENSUS-EMPFEHLUNGEN IM EINZELNEN Basierend auf diesen Erfahrungen werden laut den aktualisierten Consensus-Empfehlungen folgende mögliche Indikationen für eine Umstellung auf eine Sirolimus-basierte Immunsuppression definiert: Calcineurin-Inhibitor-assoziierte Nebenwirkungen, z. B. - Arterielle Hypertonie - Nephrotoxizität - Diabetes mellitus Chronische Transplantatdysfunktion im Sinne eines Creeping Creatinine. Die Erkennung einer Transplantatdysfunktion erfordert insbesondere im ersten Jahr nach Transplantation eine kompetente engmaschige Verlaufskontrolle. 85

2 Darüber hinaus können möglicherweise so die bisherigen klinischen und experimentellen Hinweise auch Transplantationspatienten mit einem Tumor oder einer Tumoranamnese von der Umstellung auf Rapamune profitieren. Von einer Konversion auf Rapamune wird abgeraten, wenn ein Patient ein Serum- Cholesterin von > 300 mg/dl und/oder Serum-Triglyzeride > 400 mg/dl trotz medikamentöser Therapie bereits vor Umstellung aufweist. Kommt es unter der Rapamune - Therapie zur Hyperlipidämie, läßt sich diese am besten mit CSE-Hemmern behandeln. Der Einsatz von Rapamune sollte erst 3 Monate nach Transplantation erfolgen, vorzugsweise bei einem Kreatinin unter 2,5 mg/dl. Die Erfahrungen mit einer Calcineurin-Inhibitor-freien Initialphase sind bisher noch unzureichend. Zudem können unter Rapamune vermehrt Wundheilungsstörungen in der postoperativen Phase auftreten, die den ausgeprägten antiproliferativen Eigenschaften von Rapamune zugeschrieben Bei einer fortgeschrittenen Niereninsuffizienz mit einem Kreatinin o- berhalb von 4 mg/dl wird von einer Umstellung abgeraten, da erfahrungsgemäß nicht mehr mit einer positiven Beeinflussung der Transplantatdysfunktion gerechnet werden kann. Auch bei einer glomerulären Schädigung mit einer Proteinurie über 1,5 g/tag ist eine Umstellung in der Regel nicht angezeigt. Es gibt Hinweise darauf, dass das Ausmaß der Proteinurie vor Umstellung mit der Responderrate auf Sirolimus negativ korreliert. Beim praktischen Vorgehen der Umstellung gilt es insbesondere, eine Überimmunsuppression zu vermeiden. Eine Begleittherapie mit einem Proliferationshemmer (Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin) sollte bei Beginn der Rapamune -Therapie um 50 Prozent reduziert Je nach dem individuellen Risikoprofil des Patienten kann ein anschließendes Absetzen des Proliferationshemmers erwogen Eine begleitende Steroidmedikation sollte unverändert fortgeführt Die eigentliche Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor auf Sirolimus kann nach klinischer Dringlichkeit langsam oder schnell erfolgen. Bei der langsamen Umstellung (Abb. 1) entspricht die Startdosis der vorläufigen Erhaltungsdosis von 4-6 mg/tag, gleichzeitig wird die Dosis des Calcineurin-Inhibitors um 50 Prozent reduziert. Sobald der Sirolimus- Zielspiegel von 5-10 ng/ml erreicht wird, kann der Calcineurin-Inhibitor ganz abgesetzt Die schnelle Umstellung (Abb. 2) ist durch eine einmalige Initialdosis von mg und eine vorläufige Erhaltungsdosis von 4-6 mg/tag definiert. Mit dem Start von Rapamune wird gleichzeitig der Calcineurin- Inhibitor abgesetzt. 3 bis 7 Tage nach Therapiebeginn sollte der Vollblut-Talspiegel vorzugsweise mittels HPLC-MS-Methodik bestimmt und die Dosis ABBILDUNG 1: Schema der langsamen Umstellung von Calcineurin- Inhibitoren auf Sirolimus entsprechend Konsensus- Empfehlung 86

3 CONSENSUS-STATEMENT ZUR UMSTELLUNG NIERENTRANSPLANTIERTER PATIENTEN AUF RAPAMUNE ABBILDUNG 2: Schema der schnellen Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Sirolimus entsprechend Konsensus-Empfehlung ABBILDUNG 3: Transplantatüberlebensrate im 5Jahres-Verlauf und in Abhängigkeit vom Kreatininwert zum Zeitpunkt 6 Monate nach Transplantation (nach Hariharan) anhand eines Zielspiegels von 5-10 ng/ml eingestellt Weitere Spiegelmessungen werden nach jeder weiteren Dosisänderung sowie wöchentlich bis zum Erreichen stabiler Spiegel empfohlen. Des weiteren sind zusätzliche Blutspiegelbestimmungen indiziert: bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, wenn Präparate, die das CYP3A4-System beeinflussen speziell Ciclosporin hinzugefügt, eliminiert oder anders dosiert WELCHE VORTEILE SIND VON DER UMSTELLUNG ZU ERWARTEN? Eine stabile und gute Nierenfunktion im ersten Jahr nach Nierentransplantation ist der beste Vorhersageparameter für eine lange Lebensdauer transplantierter Nieren (Abb. 3). Prognostisch günstig sind stabile Kreatininkonzentrationen unterhalb von 1,5 mg/dl (2). Häufigste Ursache für die Entwicklung einer instabilen Transplantfunktion ist die chronische Allograft-Nephropathie, ein multidimensionales Geschehen, das sich differentialdiagnostisch nur durch eine frühzeitige Biopsie abgrenzen lässt (Abb. 4) (3). 87

4 ABBILDUNG 4: Konsensusempfehlungen zum Vorgehen bei chronischer Transplantatnephropathie abhängig von den Ursachen / Biopsiebefunden (nach Ponticelli) Nicht-immunologische Faktoren Antiköper-vermittelte Abstoßungsreaktion Transplantat- Glomerulopathie Komplement C4d-Ablagerungen in peritubulären Kapillaren Duplikation der nein ja glomerulären Basalmembran keine Tubulitis Endarteritis obliterans T-Zell-Aktivierung? keine interstitielle Inflammation Dosisreduktion oder Elimination der Calcineurininhibition zirkulierende HLA-Antikörper Intensivierung der Immunsuppression Intensivierung oder Modifikation der Immunsuppression? ABBILDUNG 5 Calcineurin-induzierte nephrotoxische Effekte (nach Nankivell) 88 Arteriolopathie, tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose sind die wichtigsten histologischen Befunde und können das Resultat einer chronischen Abstoßungsreaktion oder auch einer Calcineurin-Inhibitor-Schädigung sein. Diese Veränderungen werden bereits nach einem Jahr nachgewiesen und nehmen im Verlaufe weiter zu (Abb. 5). Hierbei korreliert der Grad der Fibrose mit dem Ausmaß der Niereninsuffizienz (4). Als therapeutische Alternative hat sich der Einsatz von Rapamune bereits in vielen Studien bewährt. Die chronischen Transplantatschäden waren in einer Vergleichsstudie zwischen Sirolimus + Ciclosporin vs Sirolimus gemessen am CADI-Score (Chronic Allograft Damage Index) im Ciclosporinfreien Regime statistisch signifikant (p=0,003) besser (5). Dies korrelierte mit der zu erwartenden besseren Langzeitfunktion bei Calcineurin- Inhibitor-freier Behandlung (6, Abb. 6). Nach Absetzen des Calcineurin-Inhibitors lässt sich eine Funktionsverbesserung über die Zeit nachweisen (7). Bei zusätzlicher glomerulärer Schädigung ist die Responderrate auf Sirolimus reduziert (8). Dies wurde in der untersuchten Population für Patienten mit einer Proteinurie größer als 1,5 g/tag beobachtet und ebenso bei einem Ausgangskreatinin über 4 mg/dl. Die bisher vorliegenden Erfahrungen vieler Transplantationszentren betreffen vor allem Patienten, bei denen die Umstellung wegen einer Verschlechterung der Nierenfunktion erfolgte. Zusammenfassend sind im klinischen Verlauf Responderraten bis zu 70% zu erwarten. Die häufigsten Nebenwirkungen im Rahmen einer Umstellung sind Hyperlipidämie, die aber meist mild ist und mit Statinen behoben werden kann sowie Anämie, die vor allem bei gleichzeitiger Therapie mit MMF oder Azathioprin auftritt und sich nach Absetzen der Begleit-Immunsuppression zurückbildet. Abstoßungsreaktionen sind selten, überwiegend mild und reversibel. Somit stellt die Behandlung der chronischen Transplantatdysfunktion mit Rapamune eine sichere Therapiealternative dar.

5 ABBILDUNG 6: Hochrechnung der Transplantatüberlebensraten auf Basis von 54 monatiger realer Nachbeobachtung (nach Campistol) In den bisherigen Studien war die nachlassende Nierenfunktion die häufigste Indikation zur Umstellung. Doch die Daten zum Antitumoreffekt von Sirolimus verdichten sich immer mehr, so dass sich hier eine neue Indikation andeutet. Klinisch stammen diese Daten vor allem aus den großen Studien zur Sirolimus-Initialtherapie. Diese Beobachtungen werden durch die tierexperimentellen Befunde zum Antitumoreffekt von Sirolimus gestützt, an deren Erforschung die Arbeitsgruppe um Professor E. Geissler vom Transplantationszentrum Regensburg maßgeblich beteiligt ist. Nach Injektion von Adenokarzinomzellen in die Portalvene entwickelten unbehandelte oder mit Ciclosporin behandelte Versuchstiere große und stark vaskularisierte Metastasen, während unter Sirolimus nur kleine, fast gefäßfreie Mikrometastasen zu finden waren (9). Durch In-vitro-Untersuchungen wurde eine Senkung der Produktion von VEGF (vascular endothelial growth factor) unter Sirolimus nachgewiesen. In Tiermodellen mit bereits etablierten Malignomen führte die Therapie mit Sirolimus zur Rückbildung der Tumoren und Verbesserung der Überlebenszeit (10). LITERATUR 1. Medizinisch-Juristische Nachrichten 2002; 4: Hariharan S et al. (2002) Kidney International 62: Ponticelli C et al. (2002) Kidney International 62: Nankivell BJ (2003) NEJM 349: Oberbauer R et al. (2003) ESOT, Venedig, Poster Campistol JM et al. (2003) ESOT, Venedig, Poster Flechner SM et al. (2002) Transplantation 74 (8): Diekmann F et al. (2003) ESOT, Venedig, Abstract Guba M et al. (2002) Nature Medicine 8 (2): Geissler E et al. (2004) ATC, Boston, Abstract 652 Für die Teilnehmer des Konsensustreffens: DR. WOLFGANG ARNS Transplantationszentrum Köln-Merheim Ostmerheimerstr. 200 D Köln wolfgang.arns@uni-koeln.de * Konsensusgruppe: Prof. Dr. Dietmar Abendroth, Ulm; Dr. Wolfgang Arns, Köln-Merheim; Prof. Dr. Michael Fischereder, München; Prof. Dr. Ulrich Frei, Berlin; PD Dr. Wilfried Gwinner, Hannover; Prof. Dr. Uwe Heemann, München; Prof. Dr. Stefan Heidenreich, Aachen; Privatdozent Dr. Markus Ketteler, Aachen; Prof. Dr. Bernhard Krämer, Regensburg; Prof. Dr. Hans-Hellmut Neumayer, Berlin; Prof. Dr. Rainer Oberbauer, Wien; Prof. Dr. Ernst-Heinrich Scheuermann, Frankfurt 89