Mukoviszidose. Etabliertes und Neues in der medikamentösen Therapie GÖSSLING, E. K., M. STEINDOR, D. WULF, Einleitung. A. SCHUSTER und D.

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1 GÖSSLING, E. K., M. STEINDOR, D. WULF, A. SCHUSTER und D. SCHRAMM: Mukoviszidose. Etabliertes und Neues in der medikamentösen Therapie internist. prax. 55, (2015) Hans Marseille Verlag GmbH München Mukoviszidose Etabliertes und Neues in der medikamentösen Therapie E. K. GÖSSLING, M. STEINDOR, D. WULF, A. SCHUSTER und D. SCHRAMM Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Düsseldorf Einleitung Mukoviszidose ist eine autosomal-rezessiv vererbliche Multisystemerkrankung mit dysfunktioneller Sekretion der exokrinen Drüsen. Hauptsächlich betroffen sind die oberen und unteren Atemwege mit chronischer Infektion sowie der Gastrointestinaltrakt mit Pankreasinsuffizienz, Mal assi - mi la tion und resultierender Dystrophie, wobei eine große interindividuelle Variabilität in der Ausprägung der Krankheitsmanifestation besteht. Aktuell sind über 1900 krankheitsverursachende Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) bekannt, die durch unterschiedliche Mechanismen die Funktion des Kanalmoleküls CFTR in der Zellmembran herabsetzen. Die I n z i d e n z der Mukoviszidose liegt in Deutschland bei etwa 1: Lebendgeburten, etwa jedes 20. Neugeborene ist heterozygot für eine krankheitsauslösende Mutation. Weltweit gesehen gibt es große regionale Unterschiede in der Krankheitshäufigkeit, mit einem Maximum in kaukasischen und einem Minimum in asiatischen Populationen. Die B e h a n d l u n g der Mukoviszidose basiert auf mehreren Säulen. Die Therapie der bronchopulmonalen Erkrankung durch Sekretolyse und die antibiotische Behandlung bei Infektionen einerseits sowie die Therapie der gastrointestinalen Erkrankung durch hochkalorische Nahrung und Substitution von Pankreaslipase und fettlöslichen Vitaminen andererseits stehen dabei im Zentrum der Bemühungen. Darüber hinaus müssen ganzheitliche Ansätze, wie intensive Physiotherapie, Patientenschulung und psychosoziale Betreuung, verfolgt werden. Bei Kom - pli ka tionen oder Folgeerkrankungen, wie Osteoporose oder Diabetes mellitus sowie bei fortgeschrittener Erkrankung, kommen weitere Therapiesäulen, wie etwa eine Insulintherapie oder eine Langzeitsauerstofftherapie, hinzu. Atmungsorgane Mukoviszidose Therapie CFTR-Modulatoren inhalative Antibiotika Durch Therapieintensivierung und Ausnutzung aller zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten konnte die 247

2 Atmungsorgane mittlere Lebenserwartung von Patienten mit Mukoviszidose in Deutschland von 10 Jahren in den 1950er-Jahren auf 40,1 Jahre im Jahr 2011 angehoben werden (1, 2). Wir berichten im Folgenden über therapeutische Neuerungen mit Schwerpunkt auf der antibiotischen Behandlung bei Erstnachweis von Pseudomonas aeruginosa sowie auf dem Gebiet der neu aufkommenden CFTR-Modulatoren. Abschließend werden innovative experimentelle Therapieansätze genannt, die möglicherweise in Zukunft neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen könnten. Antibiotische Behandlung Die bronchopulmonale Infektion ist das Kernproblem der meisten Patienten mit Mukoviszidose. P s e u d o m o n a s a e r u - g i n o s a ist unter den beteiligten Mi kro - organis men der wesentliche und prognoseentscheidende Erreger. Ursächlich für die ineffiziente Erregerbeseitigung sind die durch den viskösen Schleim unzureichende Sekretelimination und eine dysfunktionelle Immunantwort. Die rezidivierende und im Verlauf zumeist chronische Infektion der Lunge führt über Hyperinflammation und konsekutive Destruktion des Bronchial- und Lungengewebes zu progredienter respiratorischer Insuffizienz. Die antibiotische Behandlung der bakteriellen Infektion ist vielschichtig. Neben der Frage nach dem Erreger und nach der Behandlungsbedürftigkeit (akute Exazerbation versus Erstnachweis eines neuen Erregers versus chronische Infektion) stellt sich dem Therapeuten zudem die Frage nach der geeigneten Applikationsform der zur Verfügung stehenden Antibiotika (enteral versus i.v. versus inhalativ). Im Folgenden werden anlässlich einer neu - en AWMF-S3-Leitlinie die antibiotische Behandlung bei Erstnachweis von Pseudomonas aeruginosa und Neuerungen der inhalativen antibiotischen Behandlung bei chronischer bronchopulmonaler Pseudomonasinfektion abgehandelt. Antibiotische Behandlung bei Erstnachweis von Pseudomonas aeruginosa (AWMF-S3-Leitlinie 06/2013) 2013 veröffentlichte die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) das erste Modul einer dreiteiligen Leitlinie zum Thema»Lungenerkrankung bei Mukoviszidose«, wobei sich das erste Modul mit der Diagnostik und Therapie bei Erstnachweis von Pseudomonas aeruginosa befasst. Im Folgenden werden die Kernaussagen der therapeutischen Seite dieser Leitlinie zusammengefasst, was die Lektüre selbiger allerdings nicht ersetzt ( html). Bei erstmaligem kulturellen Nachweis von Pseudomonas aeruginosa aus respiratorischen Proben ist die E r a d i k a t i o n d e s E r r e g e r s Ziel der therapeutischen Bemühungen. Die Eradikation muss dabei mit höchster Priorität verfolgt werden, um eine chronische Infektion möglichst zu vermeiden. Kommt es erst einmal zur chronischen Infektion, ist eine Elimination des Erregers meist nicht mehr zu erreichen. Der für die AWMF-Leitlinie entwickelte Algorithmus unterscheidet bei Erstnachweis zwischen stabiler klinischer Situation und bronchopulmonaler Exazerbation. Liegt keine Exazerbation vor, gibt es 2 äqui - va len te Therapiemöglichkeiten: Entweder die Kombinationstherapie aus enteralem Ciprofloxacin und inhalativem Colistin über 3 Wochen oder die Monotherapie mit inhalativem Tobramycin über 4 Wochen. Bei der Behandlung mit Ciprofloxacin/Colistin ist zu beachten, dass bei anhaltendem Keimnachweis nach 3-wöchiger Behandlung eine Therapieausweitung auf 3 Monate erforderlich ist. Geht der Erstnachweis von Pseudomonas aeruginosa hingegen mit einer bronchopulmonalen Exazerba - tion einher, ist vor dem eben genannten Therapieschema eine 2-wöchige i.v. pseudomonaswirksame Behandlung durchzuführen. Scheitert dieses Konzept der ersten Instanz, ist in nächster Instanz eine Dosiserhöhung des Colistin/Ciprofloxacin- Regimes, eine Dosiserhöhung der inhala- 248

3 tiven Tobramycintherapie oder eine i.v. Kombinationstherapie angezeigt. Antibiotische Behandlung bei chronischer Infektion mit Pseudomonas aeruginosa Bei chronischer bakterieller Infektion ist die Rationale der antibiotischen Behandlung nicht mehr der Versuch einer Eradikation, welcher meist erfolglos verläuft, sondern vielmehr die repetitive Reduktion der bakteriellen Last und somit die Behandlung bzw. Vorbeugung der Folgeprobleme der chronisch-bakteriellen Infektion (Inflammation, Obstruktion, Gewebsdestruktion, Lungenfunktionsminderung, Exazerbationsneigung). Der Therapieansatz der intermittierenden e l e k t i v e n Ve r a b r e i c h u n g i.v. Antibiotika (sog.»clean outs«) zeigte in klinischen Studien unterschiedliche Ergebnisse. In Dänemark ist die regelmäßige, elektive i.v.-antibiotische Behandlung fest eta - bliert, in den USA hingegen wird dieses Konzept zunehmend verlassen. Ein aktuelles Cochrane-Review kommt zu dem Schluss, dass, trotz der verbreiteten Praxis, keine ausreichenden Daten vorliegen, die eine solche Behandlung rechtfertigen würden. Der Nutzen für die Patienten sei nicht belegt, und die potenziellen Nachteile durch Resistenzentwicklung, Einschränkung der Lebensqualität und Zusatzkosten für das Gesundheitssystem seien nicht ausreichend untersucht (3). Dieses The - rapiekonzept wird weiterhin kontrovers diskutiert; klinische Studien mit einer abschließenden Beurteilung liegen nicht vor. Auf i n h a l a t i v e m We g e können hohe lokale Wirkspiegel erreicht werden, ohne nennenswerte Serumspiegel und somit unerwünschte systemische Nebenwirkungen hervorzurufen. Zudem bietet die inhalative Antibiotikaapplikation im Gegensatz zur i.v. Applikation die einfachere Möglichkeit der häuslichen Anwendbarkeit. Daher ist die Behandlung chronischer bakterieller Infektionen zunehmend Domäne der inhalativen Antibiotika. Als Mittel der 1. Wahl bei chronischer bronchopulmonaler Infektion mit Pseudomonas aeruginosa haben sich Tobramycin und Colistin etabliert (4). Als weitere Option steht seit der Zulassung durch die Europäische Arzneimittel- Agentur (EMA) 2009 inhalatives Aztreonam-Lysin zur Verfügung, welches seine Effektivität bei chronischer Infektion mit Pseudomonas aeruginosa in mehreren Studien belegen konnte (5 7). Zur Eradikationsbehandlung bei Erstnachweis von Pseudomonas aeruginosa ist es jedoch nicht zugelassen. Weitere vielversprechende in Entwicklung befindliche pseudomonaswirksame inhalative Antibiotika sind Levofloxacin (Phase- 3-Studie abgeschlossen, Zulassung ausstehend) und liposomales Amikacin (laufende Phase-3-Studie; in Phase-2-Studie Nachweis von Verträglichkeit und Wirksamkeit gegenüber Pseudomonas aeruginosa) (8). Antiinflammation Wissenschaftliche Erkenntnisse der letzten Jahre haben gezeigt, dass bei der Mukoviszidose neben der gestörten Sekret - elimination eine gestörte mukosale Immunantwort vorliegt. In der Folge kommt es trotz einer Hyperinflammation zu einer ineffektiven Erregerbeseitigung. Durch die stetige Auseinandersetzung mit Mikroorganismen kommt es in den Atemwegen und der Lunge von Mukoviszidosepatienten zu einer chronischen Inflammation mit ausgeprägter Rekrutierung von Leukozyten. Diese dient zwar der Erregerabwehr, trägt aber aufgrund ihres hyperinflammatorischen Charakters maßgeblich zur Destruktion des bronchopulmonalen Gewebes bei (9, 10). Um diese überschießende Inflammation mit ihren folgenschweren Konsequenzen zu unterbinden, wird seit vielen Jahren der therapeutische Ansatz der Antiinflammation verfolgt. Antiphlogistika, wie Ibuprofen und Glukokortikoide, wurden diesbezüglich getestet, setzten sich aber aufgrund fehlender Wirksamkeit oder zu starker Nebenwirkungen nicht durch. Das aktuell einzige Medikament in der klinischen Atmungsorgane 249

4 Atmungsorgane Anwendung ist das Makrolid Azithromycin, für das ein antiinflammatorischer Effekt nachgewiesen werden konnte. Wei - tere Medikamente, wie 1-Antitrypsin und Sildenafil, befinden sich nach aussichtsreichen In-vitro-Untersuchungen und ersten klinischen Studien in der weitergehenden Testung. Azithromycin Azithromycin ist ein Makrolidantibiotikum mit antiinflammatorischer Komponente, dessen Wirkmechanismus diesbezüglich noch nicht gänzlich geklärt ist. In klinischen Studien konnte eine Verbesserung der Lungenfunktion u.a. bei Mukoviszidosepatienten unter Dauertherapie mit Azithromycin gezeigt werden (11). Grund dieser Verbesserung ist wahrscheinlich ein Effekt auf Makrophagen und neutrophile Granulozyten. Jedoch scheint es unter der Dauertherapie ebenfalls zu einem Anstieg an Infektionen mit multiresistenten, atypischen Mykobakterien (Mycobacterium abscessus) zu kommen, weshalb die Indikation sehr genau geprüft werden sollte (12, 13). CFTR-Modulatoren Die große Anzahl von krankheitsauslösenden Mutationen im CFTR-Gen führt zu vielfältigen Störungen in der Synthese, dem intrazellulären Transport oder der Funktion des CFTR-Moleküls. Gemäß ihrer resultierenden Pathophysiologie werden die CFTR- Mutationen in 5 Klassen eingeteilt. K l a s s e I umfasst Mutationen, welche eine fehlerhafte Proteinbiosynthese verursachen. Bei K l a s s e - I I - M u t a t i o n e n ist die CFTR-Prozesssierung gestört. In diese Klasse fällt die am weitesten verbreitete Mutation, F508del, bei der die Proteinfaltung fehlerhaft abläuft. Bei Mutationen der K l a s s e n I I I u n d I V wird ein Molekül synthetisiert, das problemlos in die Zellmembran eingebaut wird, dort jedoch eine fehlerhafte Funktion ausübt: bei Klasse-III-Mutationen ist die CFTR-Regulation gestört, bei Klasse-IV-Mutationen ist der Ionenfluss über das CFTR-Molekül gestört. K l a s s e - V- M u t a t i o n e n weisen, meist durch Spleißmutationen verursacht, eine verminderte CFTR-Expression auf, wobei diejenigen Moleküle, die die Zellmembran erreichen, funktionstüchtig sind. Bis vor kurzem zielten alle zur Verfügung stehenden therapeutischen Maßnahmen auf die Behandlung der aus der CFTR-Funktionsstörung resultierenden Folgeprobleme. In den letzten Jahren wurde durch den Fortschritt in der Medikamentenentwicklung die Herstellung von Wirkstoffen ermöglicht, die die Fehler der CFTR-Synthese oder -Funktion zu beheben versuchen (Tab. 1). 3 Substanzen werden im Folgenden vorgestellt: I v a c a f t o r, ein sog. CFTR-Potentiator, der bei Patienten mit der G551D-Mutation die Funktion des fehlerhaften CFTR in der Zellmembran verbessert. A t a l u r e n, ein Wirkstoff, der bei Nonsensemutationen das Überlesen von verfrühten Stoppcodons herbeiführt und so für die Synthese funktionstüchtiger CFTR sorgt. L u m a c a f t o r, ein sog. Korrektor, der die fehlerhafte Faltung von CFTR bei der häufigsten Mutation F508del als therapeutisches Target hat. Alle genannten Wirkstoffe sind mit Einnahmeintervallen zwischen 8 und 24 Stunden zur oralen Einnahme konzipiert. Ivacaftor (VX-770) Die G551D-Mutation bewirkt eine fehlerhafte Regulation des problemlos synthetisierten und zur Zelloberfläche transportierten CFTR-Moleküls (Klasse-III-Mutation). Mithilfe groß angelegter Reihenuntersuchungen konnten in Zellkulturversuchen zahlreiche chemische Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirkung auf CFTR-Moleküle mit der G551D-Mutation untersucht werden. VX-770, im Verlauf mit der Bezeichnung Ivacaftor versehen, zeigte in vitro eine vor- 250

5 Medikament Status Inhalatives Tobramycin Feuchtinhalation Zulassung durch FDA 1997, Zulassung durch EMA 2001 Pulver (TOBI Podhaler) The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for TOBI Podhaler to Novartis Europharm Limited on 20 July 2011, FDA-Zulassung 2013 Atmungsorgane Inhalatives Colistin Feuchtinhalation Pulver (Colobreathe) Etabliert The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Colobreathe in December 2011 Inhalatives Aztreonam Nur als Feuchtinhalation. Zulassung durch die FDA 2010 The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Cayston on 21 September 2009 Inhalatives Levofloxacin Liposomales Amikacin Phase-3-Studie Phase-3-Studie Azithromycin p.o. FDA approval in 1991 Ivacaftor p.o. Lumacaftor p.o. VX-661 p.o. Ataluren p.o. 1-Antitrypsin inhalativ Sildenafil p.o. Anti-Pseudomonas-IgY 2012 Zulassung durch FDA und EMA für die Behandlung von Patienten 6 Jahre mit G551D-Mutation 2014 Zulassungserweiterung durch die EMA für weitere Gating-Mutationen Phase-3-Studie zur Koadministration mit Ivacaftor abgeschlossen, Zulassung beantragt Phase-2-Studie zur Koadministration mit Ivacaftor Phase-3-Studie Phase-2-Studie 10/2013 abgeschlossen, Studienergebnisse ausstehend (NCT ) Phase-2-Studie abgeschlossen Phase-3-Studie (NCT ) Tab. 1 Übersicht über neue und in Entwicklung befindliche Medikamente bei Mukoviszidose teilhafte Beeinflussung des fehlerhaften CFTR-Moleküls und konnte in klinischen Studien Wirksamkeit sowie Verträglichkeit unter Beweis stellen. In einer Untersuchung an 161 Patienten mit mindestens einer G551D-Mutation konnte nach 24-wöchiger Behandlung mit Ivacaftor eine mittlere FEV 1-Verbesserung von 10,6% im Vergleich zur Kontrollgruppe erreicht werden. Die Schweiß-Chlorid-Konzentration konnte um 251

6 Atmungsorgane durchschnittlich 48,1mmol/l auf 51,7mmol/l reduziert werden, die Exazerbationsrate um über 50%; bei 48-wöchiger Behandlung kam es zu einer durchschnittlichen Gewichtszunahme von 2,7 kg (14). Eine Untersuchung an einer pädiatrischen Kohorte lieferte vergleichbar gute Resultate (15). Die Zulassung zur klinischen Anwendung erteilte die FDA in den USA im Januar 2012, die EMA für die Anwendung u. a. in Deutschland im Juli Wermutstropfen an diesen insgesamt sehr erfolgversprechenden Daten: Dieses Medikament kann nur einem kleinen Teil der Mukoviszidosepatienten helfen, weil die G551D-Mutation nur bei etwa 4% aller Patienten vorliegt. Mitte 2014 wurden neue Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei weiteren CF-Gating-Muta - tionen (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, G1349D, S1255P) veröffentlicht: Es zeigte sich ein über 24 Wochen anhaltend positiver Einfluss auf FEV 1, BMI und Schweiß-Chlorid-Konzentration bei insgesamt guter Verträglichkeit (16). Seit Juli 2014 besteht eine entsprechende Zulassung der EMA für die Anwendung von Ivacaftor bei Mukoviszidosepatienten mit entsprechenden Gating-Mutationen. Die genannten, von der Zulassungserweiterung umfassten Gating-Mutationen betreffen etwa 1% aller Patienten mit Mukoviszidose. Die Ende 2014 publizierten Ergebnisse der Untersuchung von Ivacaftor in der Langzeitanwendung lieferten den Beleg, dass die erreichten Verbesserungen hinsichtlich FEV 1, Körpergewicht und Exazerba - tionsrate über einen Zeitraum von knapp 3 Jahren erhalten blieben. Darüber hinaus wurde die Sicherheit von Ivacaftor in der Langzeitanwendung untersucht: Neben den bereits nach 48 Wochen beschriebenen unspezifischen Nebenwirkungen (Bauchschmerzen, Durchfall, Schwindel, Ausschlag, Kopfschmerzen, Reaktionen der oberen Atemwege und Bakterien im Sputum) traten keine weiteren hinzu. Bei vornehmlicher Verstoffwechselung von Ivacaftor über die Leber interessierte dar - über hinaus vor allem die Frage nach einer eventuellen Leberschädigung: Nach knapp 3-jähriger Anwendung konnte keine nennenswerte Beeinflussung der Leberfunktion beobachtet werden (17). In Bezug auf die KIWI-Studie (Untersuchung der Anwendung von Ivacaftor bei Mukoviszidosepatienten mit Gating-Mutation im Alter von 2 5 Jahren) wurden auf der NACFC (North American Cystic Fibrosis Conference) im Oktober 2014 positive Daten präsentiert: Wirksamkeit und Verträglichkeit entsprachen im Wesentlichen den Daten aus den Untersuchungen bei älteren Patienten (18). Ataluren (PTC124) Der Wirkstoff Ataluren zielt auf die Überwindung von Nonsensemutationen, bei denen durch ein verfrühtes mrns-stoppcodon trunkierte CFTR-Moleküle entstehen (Klasse-I-Mutation). Unter dem Einfluss von Ataluren auf die Ribosomen werden bei der Translation die»falschen«stoppcodons teilweise überlesen, sodass funktionstüchtige CFTR-Moleküle synthetisiert werden können. Nonsensemutationen verursachen 2 5% aller Mukoviszidoseerkrankungen, wobei der Anteil in einzelnen ethnischen Gruppen deutlich höher liegt (19). Erste Ergebnisse aus klinischen Studien zeigten einen Einfluss auf die nasale Potenzialdifferenz im Sinne einer erfolgreich gesteigerten Chloridsekretion (20). Die klinischen Parameter zeigten sich in den Phase-2-Studien nicht signifikant verbessert, wobei eine Tendenz zu einer besseren Lungenfunktion und reduziertem Husten festgestellt werden konnte. Erwähnenswerte unerwünschte Nebenwirkungen wurden nicht berichtet. In einer nun abgeschlossenen Phase-3- Studie wurde folgender Sachverhalt beobachtet: Nach 48-wöchiger Behandlung mit Ataluren (116 Patienten [Verumgruppe], 116 Patienten [Plazebogruppe]) ließ sich kein nennenswerter Einfluss von Ataluren auf die FEV 1 oder die pulmonale Exazerbationsrate nachweisen. Allerdings wird vermutet, dass aufgrund strukturel- 252

7 ler Ähnlichkeiten zwischen Ataluren und Tobramycin eine Wechselwirkung dieser beiden Medikamente untereinander stattfindet. Nach spezifischerer Auswertung der Daten unter ausschließlicher Betrachtung von Patienten ohne inhalative Dauertherapie mit Tobramycin zeigte sich eine FEV 1- Zunahme von 5,7% in der Verumgruppe im Vergleich zur Plazebogruppe nach 48- wöchiger Einnahme von Ataluren. Auch die Exazerbationsrate war in dieser Auswertung etwas niedriger. Außer einer Serumkreatininerhöhung bei 15% der Patienten in der Verumgruppe wurden keine wesentlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen durch Ataluren beobachtet (21). Weitere klinische Studien sind geplant. Lumacaftor (VX-809) Die überwiegende Mehrheit der Mukoviszidoseerkrankungen ist durch die Missensemutation F508del verursacht, bei der das fehlende Phenylalanin an Position 508 eine gestörte Faltung des CFTR-Moleküls verursacht. Vergleichbar der Entwicklung von Ivacaftor wurden auch diesbezüglich zahlreiche chemische Verbindungen hinsichtlich ihres Einflusses auf die Faltung des in seiner Primärstruktur veränderten CFTR-Moleküls untersucht (pharmakologische Chaperone) (22 24). Unter den gefundenen Kandidaten zeigte sich die Substanz VX-809 als am vielversprechendsten, weswegen ihre Anwendung in klinischen Studien untersucht wird. Wegen des positiven Einflusses auf die ansonsten fehlerhafte Faltung wurde dieser Substanzklasse die Bezeichnung K o r r e k t o r gegeben. Die Monotherapie mit Lumacaftor zeigte in einer Phase-2a-Studie eine Reduktion der Schweiß-Chlorid-Kon zen tra - tion, die Lungenfunktion blieb hingegen unbeeinflusst (25). Koadministration von Ivacaftor (VX-770) und Lumacaftor (VX-809) Das größte Interesse besteht an dem Einfluss der neuen Substanzklassen auf Patienten mit der weltweit häufigsten CFTR- Mutation F508del. Aufgrund der Tatsache, dass die Fehlfaltung des CFTR-Moleküls bei zugrunde liegender F508del-Mutation neben dem vorzeitigen Abbau in Proteasomen auch eine gestörte Regulation derjenigen Mo leküle verursacht, die die Zell - ober fläche erreichen, liegt es nahe, eine Kombina tionstherapie mit einem Korrektor und einem Potenziator zu verfolgen. In-vitro-Untersuchungen belegten synergistische Effekte der beiden Substanzklassen (26). Im Juni 2014 wurden die Ergebnisse von 2 internationalen Phase-3-Studien zur Koadministration von Ivacaftor und Lumacaftor bei über 1000 Patienten mit Mukoviszidose ( 12 Jahre) mit Homozygotie für die Mutation F508del veröffentlicht. Nach 24-wöchiger Behandlung zeigte sich eine Verbesserung der absoluten FEV 1 um 2,6% bzw. 4,0%. Zudem wurde eine Reduktion pulmonaler Exazerbationen um 30% bzw. 39% angegeben. Die Verträglichkeit der Kombinationstherapie wird insgesamt als gut bewertet, wobei die Zahl der Studienabbrüche durch Medikamentennebenwirkungen in der Verumgruppe höher lag als in der Plazebogruppe (4,2% versus 1,6%). Als Nebenwirkungen wurden dabei Husten, Kopfschmerzen, erhöhte Sputummengen und pulmonale Exazerbationen angegeben (27). Ein Antrag auf Zulassung der Kombina - tionstherapie wurde im November 2014 in den USA an die FDA gestellt. Eine Zulassung wurde bislang jedoch weder von der FDA noch von der EMA erteilt. Ausblick Die Fortentwicklung der Therapie der Mukoviszidose umfasst weit mehr Ansätze als die in diesem Artikel bislang beschriebenen. Einige interessante, zum Teil noch experimentelle Ansätze werden im Folgenden noch kurz dargestellt. 1-Antitrypsin Die von neutrophilen Granulozyten in Verbindung mit der chronisch-rezidivierenden Atmungsorgane 253

8 Atmungsorgane Inflammation übermäßig freigesetzten Proteasen tragen wesentlich zur sukzessiven Destruktion des bronchopulmonalen Gewebes bei. Der Ansatz, diese Destruktion durch Gabe von Proteaseinhibitoren zu hemmen, wird seit Jahren verfolgt; gegenwärtig vor allem in Form von 1-Antitrypsin-Verabreichung. So könnte vor allem die Neutrophilenelastase gehemmt werden, die neben dem bronchopulmonalen Parenchym auch Moleküle der Immunantwort wie Antikörper enzymatisch spaltet. In einer Studie aus dem Jahr 2007 konnte durch inhalative Gabe von 1-Antitrypsin eine Elastasehemmung, eine quantitative Reduktion von neutrophilen Granulozyten und proinflammatorischen Zytokinen sowie eine Verminderung der Pseudomonaskeimlast erreicht werden. Eine Auswirkung auf die Lungenfunktion zeigte sich jedoch nicht (28). Eine diesbezügliche klinische Phase-2-Studie wurde im Oktober 2013 abgeschlossen, die Veröffentlichung des Ergebnisses steht noch aus (NCT ). Sildenafil Bei Untersuchungen an Mäusen wurde festgestellt, dass der Phosphodiesterasehemmer Sildenafil, bekannt aus der Behandlung der erektilen Dysfunktion und der pulmonalen Hypertonie, positiven Einfluss auf den Chloridtransport über die apikale Membran des respiratorischen Epithels hat (29). Zusätzlich konnte ein antiinflammatorischer Einfluss von Phosphodiesterasehemmern nachgewiesen werden (30). Eine Phase-2-Studie klärt nun den Einfluss von Sildenafil auf die bronchopulmonale Inflammation bei Patienten mit Muskoviszidose (NCT ). Gentherapie Der faszinierende Grundgedanke, rekombinante Plasmid-DNS in die Zellen des respiratorischen Epithels einzubringen und so die Expression von Wildtyp-CFTR zu bewirken, wird seit der erstmaligen Klonierung des CFTR-Gens im Jahr 1989 verfolgt. Trotz größter wissenschaftlicher Anstrengungen blieb dieser Ansatz bislang leider ohne anwendungsreifes Resultat. Dennoch treiben einzelne Gruppen diesen Therapieansatz weiter voran, derzeit auf 2 alternativen Wegen: einerseits wird erfolgreich der Ansatz verfolgt, Plasmid- DNS mit Hilfe lentiviraler Vektoren in die respiratorischen Epithelzellen einzuschleusen. In Mausversuchen und Zell kul tur - expe ri men ten an humanen Zellen wurde DNS erfolgreich und langfristig transduziert, mit nachweisbarer Genexpression und ohne nennenswerte Toxizität (31). Andererseits werden Experimente mit liposomalen Vektoren durchgeführt, welche nach vielversprechenden In-vitro-Versuchen aktuell in einer klinischen Phase-2- Studie auf ihre Wirksamkeit im Menschen überprüft werden (32) (NCT ). Anti-Pseudomonas-IgY Unter dieser Bezeichnung wird das Konzept einer passiven mukosalen Immunisierung gegen Pseudomonas aeruginosa verfolgt. In einer schwedischen Pilotstudie konnte gezeigt werden, dass oro pharyn - geal applizierte antipseudomonale Antikörper eine Pseudomonasrekolonisierung nach Eradikation erfolgreich verhindern bzw. hinauszögern konnten (33). In der Folge wurde eine groß angelegte, in ter - natio nale Studie unter der Bezeichnung IMPACTT (Immunoantibody IgY to Pseudomonas aeruginosa clinical trial for cystic fibrosis therapy) initiiert, die diese Wirkung gegenwärtig in einem größeren Kollektiv untersucht (NCT ). Fazit für die Praxis Die Behandlung der Mukoviszidose ist ein Vorzeigebeispiel für die erfolgreiche Weiterentwicklung der modernen Schulmedizin. In wenigen Jahrzehnten konnte durch zunehmendes Verständnis der Pathophysiologie, durch Optimierung bestehender Therapiekonzepte und durch Entwicklung völlig neuer Therapieansätze die Lebens- 254

9 qualität und die Lebenserwartung von Mukoviszidosepatienten drastisch gesteigert werden. Die Erwartungen an die neue Gruppe der CFTR-Modulatoren sind hoch, sie werden in den kommenden Jahren die vielversprechenden Zahlen aus klinischen Stu - dien im klinischen Alltag unter Beweis stellen müssen. Zahlreiche weitere erfolgversprechende Therapieformen befinden sich in der Entwicklung und klinischen Testung und werden hoffentlich in Zukunft Patienten mit Mukoviszidose zunutze kommen und die Bürde ihrer chronischen Erkrankung lindern. Zusammenfassung Durch zunehmenden Erkenntnisgewinn über die Pathophysiologie der Mukoviszidose und durch Weiterentwicklung der pharmakologischen Prozesstechnik befindet sich die Therapie der Mukoviszidose in stetigem Wandel. Inhalative, pseudomonaswirksame Antibiotika und CFTR- Modulatoren sind die wesentlichen Neuerungen der vergangenen Jahre und erreichen derzeit die klinische Anwendung. Weitere vielversprechende Therapieansätze befinden sich in Entwicklung und werden voraussichtlich dazu beitragen können, die Therapie der Mukoviszidose auch zukünftig kontinuierlich zu verbessern, die Lebenserwartung der Patienten zu erhöhen und ihre Lebensqualität zu steigern. GÖSSLING, E. K., M. STEINDOR, D. WULF, A. SCHUSTER and D. SCHRAMM: Update on the treatment of bronchopulmonary disease in cystic fibrosis S u m m a r y : The scientific progress in understanding and treating cystic fibrosis (CF) in past decades resulted in a tremendous improvement regarding quality of life and life-expectancy of CFpatients. Inhaled antibiotics fighting against the burden of chronic pseudomonas aerugionosa infection and CFTR modulators are the key-achieve - ments of recent years. Further therapeutic approaches are in the developmental pipeline and hopefully support to continually improve the prognosis of patients with the diagnosis of cystic fibrosis. K e y w o r d s : Cystic fibrosis CFTR modulators inhaled antibiotics Pseudomonas aeruginosa Literatur 1. Davis PB. Cystic fibrosis since Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: Sens B, Stern M. Berichtsband Qualitätssicherung Mukoviszidose Bad Honnef: Hippocampus; Breen L, Aswani N. Elective versus symptomatic intravenous antibiotic therapy for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 7: CD Maiz L, et al. Inhaled antibiotics for the treatment of chronic bronchopulmonary Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis: systematic review of randomised controlled trials. Expert Opin Pharmacother 2013; 14: McCoy KS, et al. Inhaled aztreonam lysine for chronic airway Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: Retsch-Bogart GZ, et al. Efficacy and safety of inhaled aztreonam lysine for airway pseudomonas in cystic fibrosis. Chest 2009; 135: Oermann CM, et al. An 18-month study of the safety and efficacy of repeated courses of inhaled aztreonam lysine in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2010; 45: Clancy JP, et al. Phase II studies of nebulised Arikace in CF patients with Pseudomonas aeruginosa infection. Thorax 2013; 68: Chmiel JF, Konstan MW. Inflammation and anti-inflammatory therapies for cystic fibrosis. Clin Chest Med 2007; 28: Cohen TS, Prince A. Cystic fibrosis: a mucosal immunodeficiency syndrome. Nat Med 2012; 18: McArdle JR, Talwalkar JS. Macrolides in cystic fibrosis. Clin Chest Med 2007; 28: Esther CR Jr, et al. Chronic Mycobacterium abscessus infection and lung function decline in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2010; 9: Roux AL, et al. Multicenter study of prevalence of nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis in france. J Clin Microbiol 2009; 47: Atmungsorgane 255

10 Atmungsorgane 14. Ramsey BW, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365: Davies JC, et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551D mutation. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: De Boeck K, et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients with cystic fibrosis and non-g551d gating mutations. J Cyst Fibros 2014; 13: McKone EF, et al. Long-term safety and efficacy of ivacaftor in patients with cystic fibrosis who have the Gly551Asp-CFTR mutation: a phase 3, open-label extension study (PERSIST). Lancet Respir Med 2014; 2: Davies JC, et al. An open-label study oft the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of ivacaftor in patients aged 2 to 5 years with CF and CFTR gating mutation: the KIWI study, presentation at 28th Annual North American Cystic Fibrosis Conference NACFC, Atlanta, GA, USA, October Lukacs GL, Durie PR. Pharmacologic approaches to correcting the basic defect in cystic fibrosis. N Engl J Med 2003; 349: Wilschanski M, et al. Chronic ataluren (PTC124) treatment of nonsense mutation cystic fibrosis. Eur Respir J 2011; 38: Kerem E, et al. Ataluren for the treatment of nonsense-mutation cystic fibrosis: a randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med 2014; 2: Pedemonte N, et al. Small-molecule correctors of defective DeltaF508-CFTR cellular processing identified by high-throughput screening. J Clin Invest 2005; 115: Varga K, et al. Enhanced cell-surface stability of rescued DeltaF508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) by pharmacological chaperones. Biochem J 2008; 410: Ren HY, et al. VX-809 corrects folding defects in cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein through action on membrane-spanning domain 1. Mol Biol Cell 2013; 24: Clancy JP, et al. Results of a phase IIa study of VX-809, an investigational CFTR corrector compound, in subjects with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation. Thorax 2012; 67: Van Goor F, et al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108: Wainwright C, et al. Effect of lumacaftor in combination with ivacaftor in patients with cystic fibrosis who are homozygous for F508del-CFTR: phase 3 TRAFFIC & TRANSPORT studies; presentation at 28th Annual North American Cystic Fibrosis Conference NACFC, Atlanta, GA, USA, October Griese M, et al. Alpha1-Antitrypsin inhalation reduces airway inflammation in cystic fibrosis patients. Eur Respir J 2007; 29: Noel S, Dhooghe B, Leal T. PDE5 inhibitors as potential tools in the treatment of cystic fibrosis. Front Pharmacol 2012; 3: Lubamba B, et al. Immunomodulatory activity of vardenafil on induced lung inflammation in cystic fibrosis mice. J Cyst Fibros, (4): p Griesenbach U, et al. Assessment of F/HN-pseudotyped lentivirus as a clinically relevant vector for lung gene therapy. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: Alton EW, et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIB clinical trial of repeated application of gene therapy in patients with cystic fibrosis. Thorax 2013; 68: Nilsson E, et al. Good effect of IgY against Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis patients. Pediatr Pulmonol 2008; 43: I n t e r e s s e n k o n f l i k t : Frau Prof. Dr. SCHUSTER war für die Firma Forest Laboratories/Grünenthal (Colobreathe, Colistin inhalativ) Leiterin einer internationalen klinischen Studie und hat Vortragshonorare erhalten. Sie war weiterhin Leiterin einer von EU und Mukosviszidose e.v. unterstützten internationalen Anti-Pseudomonas- IgY-Studie. Die weiteren Autoren erklären, dass bei der Erstellung des Beitrags keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors bestanden. Dr. DIRK SCHRAMM Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie Universitätsklinikum Moorenstraße Düsseldorf dirk.schramm@med.uni-duesseldorf.de 256