» Zwischenzeitlich ist eine

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1 Leitthema Nephrologe : DOI /s y Online publiziert: 8. März 2017 Springer Medizin Verlag GmbH 2017 Redaktion J. Floege, Aachen M. Ketteler, Coburg H. Reichel Nephrologisches Zentrum, Villingen-Schwenningen, Deutschland Kalzimimetika und Vitamin D Einleitung Ein unkontrollierter shpt bei CKD ist im Langzeitverlauf eine klinisch hochrelevante Erkrankung mit gravierenden ossären und extraossären Auswirkungen. Die Therapie desshptimrahmenderckd- MBD ( chronic kidney disease mineral bone disorder ) trägt dazu bei, betroffenen CKD-Patienten im Prädialysestadium und mit terminaler Niereninsuffizienz das Überleben über Jahre und Jahrzehnte zu ermöglichen. Aufgrund der Chronizität der Erkrankung muss die shpt-therapie über die jeweilige Momentaufnahme hinaus auch prophylaktische Maßnahmen im Hinblick auf den mittel- und langfristigen Verlauf beinhalten. Therapeutische Maßnahmen umfassen: 1. medikamentöse Suppression der Parathyreoideae durch Kalzimimetika und VDRA, 2. Kontrolle der Hyperphosphatämie, 3. Kontrolle von Serumkalzium, 4. unter Umständen chirurgische Parathyreoidektomie. Nachfolgend werden aktuelle RCT zu Kalzimimetika und zu aktivem und nativemvitamindbeickdzusammengefasst. Kalzimimetika In den letzten beiden Jahren wurden mehrere Post-hoc-Analysen zur 2012 erschienenen EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events)-Studie [7]publiziert und Daten zu Etelcalcetid (ETL), einem neuen intravenös zu applizierendem Kalzimimetikum, veröffentlicht. Cinacalcet Die EVOLVE-Studie ist mit 3883 Patienten die bisher größte im HD-Bereich durchgeführte RCT und wurde bereits ausführlich besprochen. Kurz zusammengefasst, wurde geprüft, ob Cinacalcet zusätzlich zur Standardbehandlung des shpt bei chronischen HD-Patienten das Mortalitätsrisiko und das Risiko kardiovaskulärer Morbidität (zusammengesetzter primärer Endpunkt) im Vergleich zu einer Placebobehandlung reduziert. Bei der unadjustierten Intention-to-treat -Analyse zeigte sich kein signifikanter Vorteil der Cinacalcettherapie. Allerdings zeigte eine sog. 6-Monats- Lag-censoring -Analyse (bei Patienten, die aus den randomisierten Therapiearmen ausgeschieden waren, wurden nur diejenigen Ereignisse berücksichtigt, die innerhalb von 6 Monaten nach Therapieabbruch auftraten) einen Überlebensvorteil für Cinacalcet. Diese Auswertung erschien insofern sinnvoll, da in EVOLVE zahlreiche Patienten auch aus dem Placebo-Arm mit kommerziellem Cinacalcet behandelt worden waren. Darüber hinaus waren die Patienten in der Verumgruppe durchschnittlich ein Jahr älter als in der Vergleichsgruppe; eine präspezifizierte altersadjustierte Auswertung ergab ebenfalls ein signifikantes Ergebnis zugunsten von Cinacalcet. Die Frakturhäufigkeit war in der Intention-to-treat -Analyse nicht signifikant unterschiedlich (Placebo: 13,2 % vs. Cinacalcet: 12,2 %; [16]). In der präspezifizierten 6-Monats- Lag-censoring - Analyse war das Frakturrisiko in der Cinacalcetgruppe signifikant um 28 % reduziert. Eine signifikante Reduktion des Frakturrisikos unter Cinacalcet versus Placebo (je nach Analyse um %) bestand ebenfalls, wenn für unterschiedliche Baseline-Charakteristika, multiple Frakturen sowie Ereignisse, die zur Beendigung der Medikamenteneinnahme führten (Parathyreoidektomie, Nierentransplantation), statistisch adjustiert wurde.» Zwischenzeitlich ist eine Reihe von Post-hoc-Analysen zur EVOLVE-Studie publiziert Eine Kalziphylaxie entwickelten in der EVOLVE-Studie 18 Patienten unter Placebo und 6 Patienten unter Cinacalcet [9]. In diversen statistischen Analysen war dieser Unterschied signifikant zugunsten von Cinacalcet. Bei Kombination tödlicher und nichttödlicher kardiovaskulärer Ereignisse reduzierte Cinacalcet versus Placebo die Häufigkeiten von plötzlichem Herztod und Herzversagen(relatives Risiko: 0,84). Der Effekt von Cinacalcet auf atherosklerotische Ereignisse war nicht signifikant [27]. Abkürzungen CKD ETL chronic kidney disease Etelcalcetid FGF23 fibroblast growth factor 23 HD PTH RCT shpt VDRA Hämodialyse Parathormon randomizedcontrolledtrials sekundärer Hyperparathyreoidismus Vitamin-D-Rezeptor-Agonist 192 Der Nephrologe

2 Tab. 1 Aktuelle randomisierte kontrollierte Studien mit nativem Vitamin D bei CKD ( chronic kidney disease )-Patienten N Dauer Prüfsubstanz Kontrolle Mittlere Serum 25(OH)D Studienendpunkte Ergebnis Referenz Dosis (ng/ml) (Monate) (IU/ Woche) (Verumgruppe, Studienende) 60 HD 6 Cholecalciferol Placebo ± 9 Labor, PWV, HRQOL, Muskelstärke n.s. [10] 105 HD 3 Ergocalciferol Placebo bzw. 50 ± 2 bzw 38 ± 2 Labor, Hospitalisierung n.s. [2] Mortalität (52 Wochen) 276 HD 6 Ergocalciferol Placebo ± 15 Labor, Epoetindosis, n.s. [15] bzw. Hospitalisierung HD 12 Cholecalciferol Placebo Rückgang Depression n.s. [25] Cholecalciferol Placebo ,5 Proteinurie, RR, Hospitalisierung n.s. [12] NTPL Linksventrikuläre Hypertrophie 56 PD 3 Cholecalciferol Placebo ± 5 Biochemische Knochenmarker (PTH signifikant rückläufig) n.s. [21] (signifikanter FGF23-Anstieg) HD Hämodialyse, NTPLNierentransplantation, PD Peritonealdialyse, RR Blutdruck, PWV pulse wave velocity, HRQOL health-relatedqualitiyoflife, FGF23 fibroblast growthfactor23, n.s. nicht signifikant Zirkulierender FGF23 ist bei CKD mit Gesamtmortalität und kardiovaskulärer Mortalität assoziiert und sinkt unter Cinacalcettherapie ab. Bei signifikant mehr Cinacalcet- als Placebopatienten (68 % vs. 28 %) wurde in der EVOLVE-Studie eine mindestens 30 %ige FGF23-Reduktion erreicht [17]; dies war mit einer signifikanten Risikoreduktion (um 18 %), den kombinierten Endpunkt (Mortalität/kardiovaskuläre Ereignisse) zu erreichen, assoziiert. Für Patienten im Alter von 65 Jahren oder mehr war das Risiko, den primären Endpunkt zu erreichen, unter Cinacalcet signifikant niedriger (um 30 %) als unter Placebo. Bei Patienten unter 65 Jahren war das Risiko vergleichbar [19]. Die EVOLVE-Studie ist bekanntermaßen formell negativ ausgefallen. Daran ändern auch die geschilderten Post-hoc- Analysen nichts; sie weisen jedoch auf mögliche (aber nicht gesicherte) Signale für günstige Effekte von Cinacalcet auf Frakturhäufigkeit, Kalziphylaxieinzidenz und geringere Frequenz nichtatherosklerotischer kardiovaskulärer Ereignisse. Die Absenkung von FGF23 unter Cinacalcet ist wegen der Assoziation von FGF23 mit Mortalität/kardiovaskulären Ereignissen theoretisch günstig; die klinische Bedeutung dieses Effekts ist jedoch nicht bekannt. Knochenhistologiestudie In einer Single-arm -Studie [1] wurde der Effekt von Cinacalcet auf knochenhistologische Indizes von HD-Patienten untersucht. Bei 20 der ausgewerte- ten77patientenlagamendeder6-bis12- monatigen Untersuchungsperiode eine normale Knochenhistologie vor (initial bei keinem Patienten). Bei den meisten Patienten bestand bei Studienende eine mäßig ausgeprägte Ostitis fibrosa oder eine gemischte urämische Osteodystrophie; bei 2 Patienten lag ein adynamischer Knochen vor. Die Autoren konstatierten, dass Cinacalcet die knochenhistologischen Befunde verbesserte. Etelcalcetid (ETL) ETL ist als Typ-1-Kalzimimetikum ein Agonist des Calcium-sensing -Rezeptors. ETL ist ein 7-Aminosäuren-Peptid, das intravenös am Ende der Dialyse verabreicht wird und im Vergleich zu Cinacalcet zu einer länger andauernden Parathormon (PTH)-Suppression führt [14]. ETL wird primär renal (oder durch Dialyse) eliminiert. Eine Interaktion mit hepatischen Cytochrom-P450- Systemen, die potenziell in Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten resultieren könnte, ist bisher nicht bekannt [24]. Im November 2016 erhielt ETL eine EU-weite Zulassung (Indikation: Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei Erwachsenen mit CKD unter Hämodialysetherapie). Phase 3-Studien In zwei doppelblinden Phase 3-RCT [3] wurde ETL über 26 Wochen bei HD-Patienten mit ausgeprägtem shpt gegenüber Placebo getestet. Die Hauptergebnisse sind: 1. signifikant häufigeres Erreichen des primären Endpunkts ( 30 %ige PTH-Reduktion) für ETL vs. Placebo (74,7 % vs 8,9 %); 2. signifikant häufigeres Erreichen des sekundären Endpunkts (PTH- Reduktion 300 pg/ml; 51,5 % vs. 4,9 %); 3. signifikanter Abfall von Serumkalzium und -phosphat unter ETL; 4. signifikanter Abfall von FGF23 unter ETL; 5. häufigere Nebenwirkungen unter ETL (Hypokalzämie, Nausea, Erbrechen). Der Nephrologe

3 Zusammenfassung Abstract Die Wirkungen von ETL wurden in einer einjährigen Open-label -Verlängerungsstudie bei HD-Patienten bestätigt [6]. In einer weiteren RCT wurde ETL (+ oralesplacebo)mitcinacalcet(+placebo i.v.) bei HD-Patienten über 26 Wochen verglichen [4]. Nebenwirkungen wurden von den Patienten täglich mittels eines elektronischen Tagebuchs dokumentiert. Die wichtigsten Ergebnisse sind: 1. Nachweis der Noninferiorität von ETL gegenüber Cinacalcet; 2. Superiorität von ETL vs. Cinacalcet bezüglich >50%iger PTH-Reduktion (52,4 % ETL, 40,2 % Cinacalcet, p = 0,001); 3. Superiorität von ETL vs. Cinacalcet bezüglich >30 %-iger PTH-Reduktion (Cinacalcet 57,7 %, ETL 68,2 %, p = 0,04); 4. kein Unterschied bezüglich gastrointestinaler Nebenwirkungen (Erbrechen, Übelkeit) zwischen Cinacalcet und ETL während der ersten 8 Studienwochen. Mittleres FGF23 sank unter ETL stärker ab ( 68 %) als unter Cinacalcet ( 41 %). Hypokalzämien waren häufiger unter ETL, führten jedoch nicht zu häufigeren klinisch relevanten Nebenwirkungen. Zusammengefasst bestätigte sich in dieser Studie die Hoffnung nicht, dass ein intravenöses Kalzimimetikum weniger gastrointestinale Nebenwirkungen auslösen würde als ein oral verabreichtes Kalzimimetikum. Allerdings waren die in der Studie eingesetzten Dosen nicht äquipotent, da ETL stärker wirksam war. Vitamin D Nephrologe : DOI /s y Springer Medizin Verlag GmbH 2017 H. Reichel Kalzimimetika und Vitamin D Zusammenfassung Die medikamentöse Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus (shpt) bei chronischer Nierenerkrankung ( chronic kidney disease, CKD) umfasst Kalzimimetika und Vitamin-D-Rezeptor-Agonisten (VDRA) sowie unter Umständen die Gabe nativer Vitamin-D-Verbindungen (Ergocalciferol/Cholecalciferol). In der vorliegenden Arbeit werden aktuelle Studiendaten zur shpt-therapie aus den letzten 2 bis 3 Jahren zusammengefasst. Zu Cinacalcet wurden mehrere Post-hoc-Analysen der 2012 publizierten EVOLVE-Studie durchgeführt, die eine genauere Abschätzung der Effekte von Cinacalcet erlauben. Mit Etelcalcetid (ETL) wird ab 2017 ein zweites, intravenös zu applizierendes Kalzimimetikum zur Verfügung stehen. ETL wurde bei Hämodialysepatienten mit shpt gegen Placebo Calcimimetics and vitamin D Abstract Drug therapy of secondary hyperparathyroidism (shpt) in chronic kidney disease (CKD) comprises administration of calcimimetics, vitamin D receptor agonists (VDRAs) and possibly native vitamin D metabolites (cholecalciferol and ergocalciferol). This manuscript summarizes current study data related to shpt therapy in CKD patients from the last 2 3 years. Recently, several post hoc analyses of the EVOLVE study published in 2012 became available, which allow a better estimate of the effects of cinacalcet. Etelcalcetide (ETL) is another intravenous calcimimetic drug which will become available in 2017 and was tested in hemodialysis patients with shpt versus placebo and versus cinacalcet. The efficacy of und gegen Cinacalcet getestet. In mehreren kontrollierten Studien wurde bei CKD die Effektivität verschiedener VDRA verglichen; relevante therapeutische Unterschiede zwischen den Vitamin-D-Metaboliten bestanden nicht. Natives Vitamin D wurde bei CKD 5D (Dialysestadium) in mehreren kontrollierten Studien gegen Placebo geprüft. Es gelang bei Dialysepatienten bisher nicht, durch den Ausgleich eines Vitamin-D- Mangels klinisch bedeutsame Endpunkte oder bedeutsame biochemische Änderungen zu erreichen. Gesicherte Daten bezüglich der vermuteten pleiotropen Vitamin-D-Effekte bei CKD gibt es weiterhin nicht. Schlüsselwörter Hyperparathyreoidismus Cinacalcet Etelcalcetid VDRA Cholecalciferol various VDRA in shpt was compared in several controlled studies and there were no relevant therapeutic differences. Native vitamin D was tested in several controlled studies versus placebo in CKD 5D (dialysis stage). So far, in dialysis patients the correction of vitamin D deficiency in CKD 5D did not result in the achievement of clinically relevant endpoints or relevant biochemical changes. Proof of a clinical relevance of the presumed pleiotropic effects of vitamin D in CKD is still missing. Keywords Hyperparathyroidism Cinacalcet Etelcalcetide Vitamin D receptor agonists Cholecalciferol RCT zu nativem Vitamin D bei CKD 5D Neben den bekannten kalziotropen Vitamin-D-Wirkungen sind seit Jahren nichtkalziotrope (pleiotrope) Effekte von Vitamin D bekannt, deren klinische Relevanz bisher unklar ist. Bei CKD-Patienten mit Vitamin- D-Mangel (inzidente und prävalente HD-Patienten, Peritonealdialysepatienten, nierentransplantierte Patienten) wurden mehrere placebokontrollierte doppelblinde RCT mit Ergocalciferol oder Cholecalciferol publiziert [2, 10, 12, 15, 21, 25]. Endpunkte waren neben biochemischen Parametern Erythropoietinbedarf, Muskelkraft, Häufigkeit von schwerer Depression, Pulswellengeschwindigkeit, Mortalität, Hospitalisierung und Lebensqualität. In keiner der zitierten Studien gelang es durch den Ausgleich eines Vitamin-D-Mangels (erreichte 25[OH]D-Spiegel meist um ng/ml), die genannten Endpunkte zu erreichen. Details sind in. Tab. 1 zusammengefasst. RCTzuVDRAbeiCKD3 5D In einer Open-label -RCT [26] wurden Paricalcitol und Cinacalcet bei HD-Patienten verglichen. Im Cinacalcet-Arm sank PTH während der 12-monatigen Behandlung um 12 %, im Vitamin-D- Arm um 7 % ab (nicht signifikant). Die mittlere Cinacalcetdosis betrug 194 Der Nephrologe

4 83,1 mg/tag; die mittlere wöchentliche Paricalcitoldosiswar20,0μg(intravenös) bzw. 19,8 μg (oral). Warum die PTH- Reduktion in dieser Studie im Gegensatz zu allen andern verfügbaren Cinacalcet- Studien relativ gering ausgeprägt war, bleibt unklar. Beispielsweise wurden in einer in Deutschland durchgeführten Observationsstudie bei Dialysepatienten mit shpt im Mittel zu Studienende 44,9 mg Cinacalcet/Tag verordnet [22]; die PTH-Reduktion betrug hierunter durchschnittlich 37,4 %. In der Vergleichsstudie zwischen Paricalcitol und Cinacalcet [26] fiel FGF23 im Cinacalcet- Arm um 40 % ab und stieg im Vitamin- D-Arm um 47 % an [23]. Bei CKD-3 4-Patienten waren in einer RCT PTH-Suppression und Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Calcitriol (0,25 μg/tag) und Paricalcitol (1 μg/tag) vergleichbar ( 52 % vs. 46 %; [8]). Bei HD-Patienten waren die Wirkungen von Paricalcitol und Calcitriol in einer RCT ebenfalls vergleichbar (PTH-Reduktion: 48,4 % vs. 41,9 %). Serumkalzium und Hyperkalzämieinzidenz waren in beiden Gruppen ähnlich [18]. Nichtkalziotrope Vitamin-D-Effekte MutmaßlichepleiotropeEffektevonnativem Vitamin D und von VDRA wurden kürzlich zusammengefasst [20]. In Observationsstudien sind VDRA bei CKD mit geringerer Gesamtmortalität und geringerer kardiovaskulärer Mortalität, geringerem Infektionsrisiko und verbesserten glykämischen Indizes assoziiert. RCT, die gesicherte Daten zu klinischen Endpunkten liefern, fehlen allerdings.» Aktive Vitamin-D- Metaboliten weisen einen antiproteinurischen Effekt auf In RCT wird die Proteinurie bei CKD- Patienten um % abgesenkt [5]. Pathogenetisch wird dies möglicherweise über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und antifibrotische Effekte durch Interaktion mit TGF ( transforming growth factor )-β abhängigen Systemen vermittelt [11]. In einer aktuellen RCT wurden 45 nichtdiabetische CKD-1 3- Patienten mit Albuminurie von mehr als 300 mg/24 h über 8 Wochen mit Paricalcitol (2 μg/tag) oder Placebo behandelt. Jede Behandlung wurde mit niedriger oder mit normaler Kochsalzzufuhr kombiniert. Unter Reduktion der Kochsalzzufuhr fiel die Proteinurie signifikant ab; Paricalcitol hatte darüber hinaus keinen zusätzlichen Effekt [13]. Fazit für die Praxis 4 Die Eckpfeiler der medikamentösen Behandlung des shpt sind Kalzimimetika und/oder VDRA. 4 Um eine mittel- bis langfristige shpt-progression zu vermeiden oder hinauszuzögern, sollte eine shpt- Therapie bereits in einem relativ frühen Stadium der Erkrankung erwogen werden. 4 AlsoralesKalzimimetikumsteht Cinacalcet seit über 10 Jahren zur Verfügung; die Substanz gehört zu den bestuntersuchten in der Nephrologie. 4 Mit Etelcalcetid ist vor Kurzem ein weiteres, intravenös zu verabreichendes Kalzimimetikum von der European Medicines Agency (EMA) zugelassen worden. Die Studiendaten implizieren, dass die Substanz relativ stark wirksam ist; bisher gibt es keine Hinweise, dass Etelcalcetid weniger gastrointestinale Nebenwirkungen im Vergleich zu Cinacalcet aufweist. 4 Als VDRA stehen Calcitriol, Alfacalcidol und Paricalcitol zur Verfügung. Ihre Rollen bei der shpt-therapie und der Kontrolle des Knochenstoffwechsels sind gut etabliert; in den letzten Jahren gab es hierzu keine wesentlichen neuen Gesichtspunkte. Grundlegende therapeutische Unterschiede zwischen den verschiedenen VDRA sind bisher nicht nachgewiesen. 4 In mehreren kontrollierten Studien bei CKD 5D hatte natives Vitamin D (25[OH]D-Zielspiegel: ng/ml) keine PTH-supprimierende Wirkung und keine Effekte auf diverse klinische Endpunkte. Pleiotrope Effekte von Vitamin D werden weiterhin intensiv diskutiert; gesicherte Erkenntnisse hierzu liegen noch nicht vor. Korrespondenzadresse Prof. Dr. H. Reichel Nephrologisches Zentrum Albert-Schweitzer- Str. 6, Villingen- Schwenningen, Deutschland helmut.reichel@nephrologievs.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. H. Reichel erhält Honorare von Amgen GmbH, Hexal AG, Teva GmbH. Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. Behets GJ, Spasovski G, Sterling LR et al (2015) Bone histomorphometry before and after longterm treatment with cinacalcet in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 87: Bhan I, Dobens D, Tamez H et al (2015) Nutritional vitamin D supplementation in dialysis: a randomizedtrial.clinjamsocnephrol10: Block GA, Bushinsky DA, Cunningham, J et al (2017) Effect of etelcalcetide vs placebo on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism. 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Auflage in einem neuen, gut lesbaren, zweispaltigen Text. Ein interdisziplinäres Autorenteam hat unter Leitung der Herausgeber ein kompaktes Standardwerk für den Gefäßzugang zur Hämodialyse erstellt. Dem Anfänger auf dem Gebiet der Dialyseshunts wird in den Kapiteln zur Geschichte der Dialysetechnik, Charakterisierung der Dialysepatienten, Planung und Kontrolle von Dialysefisteln ein guter Einstieg in das Fachgebiet gegeben. Diagnostische Verfahren wie Duplex- Sonographie und CO2-Angiographie zur Planung von Gefäßzugängen sind kompakt und gut leserlich dargestellt. Die primäre Anlage der Gefäßzugänge ist nach anatomischen Regionen gegliedert und berücksichtigt klinisch relevante Einflußgrößen auf den Entscheidungprozess wie Diabetes mellitus und schwer punktierbare Gefäßverhältnisse z. B. bei Adipositas. Das Thema Zentralvenöse Katheter in der Akutund Dauerbehandlung ist praxisnah sowie aktuell gehalten. Der zunehmend höheren Komplexität verfügbarer Revisionseingriffe bei Dysfunktionen von autologen Gefäßzugängen und AV-Interponaten wird mit eigenen Darstellungen Rechnung getragen. Überarbeitet sind die Therapiemöglichkeiten des Stealsyndroms z. B. durch PAI, RUDI und DRIL. Den Gefäßzugängen bei Kindern ist ein eigenes Kapitel gewidmet. Pflege und Punktion von Shunts werden übersichtlich und komprimiert dargestellt. Für Einsteiger und Fortgeschrittene ist das Werk als Referenz zu empfehlen. Dr.med. Eberhard Flicker, Moers 196 Der Nephrologe