Abnorme uterine Blutungen bei Kinderwunsch Ursachen und Therapie

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1 Abnorme uterine Blutungen bei Kinderwunsch Ursachen und Therapie Blutungsstörungen bei Frauen im reproduktiven Alter können verschiedene Ursachen zugrunde liegen. In diesem Artikel werden anhand der neuen FIGO-Klassifikation für abnorme uterine Blutungen (AUB) wichtige Aspekte in der Behandlung bei Frauen mit Blutungsstörungen und bestehendem Kinderwunsch entsprechend der Ursache der AUB aufgezeigt. SUSANNE ROHNER, MICHAEL VON WOLFF Das Akronym PALM-COEIN steht für Polypen, Adenomyosis uteri, Leiomyome, Malignome, Koagulopathien, Ovulationsstörungen, Endometriumpathologien sowie iatrogene und nicht klassifizierbare Ursachen (s. Artikel «Prämenopausale Blutungsstörungen», Seite 6 bis 13). Eine Schwangerschaft als Ursache einer Blutungsstörung muss vor Beginn der Diagnostik und Therapie immer ausgeschlossen werden. P Polypen Häufigkeit Endometriumpolypen kommen relativ häufig vor und sind mit abnormer uteriner Blutung und Infertilität assoziiert. Die Prävalenz hängt stark vom Alter ab. Bei Frauen < 30 Jahren beträgt sie lediglich 0,9%, bei prämenopausalen Frauen insgesamt 5,8%, bei infertilen Frauen dagegen bis zu 24% (1, 2). Ein Zusammenhang zwischen Polypen und Infertilität ist offensichtlich. Symptomatik und Bedeutung für Kinderwunsch In rund zwei Dritteln der Fälle mit Endometriumpolypen treten abnorme uterine Blutungen auf: verstärkte Menstruationen («heavy menstruation bleeding», ehemals als Menorrhagie bezeichnet), postkoitale Blutungen, unregelmässige Zyklen oder Zwischenblutungen (3). Die Symptomatik korreliert aber nicht mit der Anzahl, Grösse oder Lokalisation der Polypen (4). Die meisten Endometriumpolypen bei Frauen im reproduktiven Alter sind benigne. Hyperplasien mit Atypien und maligne Transformationen kommen aber auch prämenopausal in 1,7% der Fälle vor (5). Die Diagnose erfolgt in erster Linie durch eine transvaginale Sonografie. Der positive Effekt einer hysteroskopischen Resektion auf Symptomatik und Schwangerschaftsrate konnte hinsichtlich Blutverlusts und intermenstrueller Blutungen gezeigt werden, wenngleich die Rezidivrate bei prämenopausalen Frauen relativ hoch erscheint (6). Auch hat die Polypektomie einen positiven Effekt auf die Schwangerschaftsrate, bevor eine intrauterine Insemination vorgenommen wird (7); und ebenso auf die spontane Schwangerschaftsrate (2) bei sonst unerklärter Sterilität. Angenommen wird, dass die Polypen sich nachteilig auf die Spermienaszension auswirken, die Embryoimplantation behindern und bei Lokalisation im Tubenwinkel eine Obstruktion verursachen können, sodass die Passage der Spermien und des Embryos gestört werden. Ebenso wurde beschrieben, dass Marker für die endometriale Rezeptivität (endometriale mrna-expression von HOXA 10 und 11) vermindert sind (8). Die Studienresultate zur Polypektomie vor IVF-Behandlungen sind widersprüchlich, was an der kleinen Patientinnenzahl liegen kann, die untersucht wurde. Während in mehreren Studien keine Zunahme der Schwangerschaftsrate beobachtet werden konnte, wenn die Polypen kleiner als 20 respektive 15 mm waren, wurde eine höhere Abortrate in der Gruppe ohne Polypektomie beobachtet (9, 10). Andererseits zeigte sich eine rund 1,5- bis 2-fach höhere Schwangerschaftsrate im IVF-Zyklus nach Hysteroskopie oder Endometriumbiopsie (11), sodass die Indikation zur Hysteroskopie vor einer IVF-Behandlung grosszügig gestellt werden kann. Zusammenfassend kann die hysteroskopische Resektion von symptomatischen und asymptomatischen Polypen bei Kinderwunsch zur Verbesserung der Schwangerschaftsrate und zum Ausschluss eines malignen Befunds empfohlen werden. 26 GYNÄKOLOGIE 3/2013

2 A Adenomyosis uteri Häufigkeit und Symptomatik Eine Adenomyosis uteri wird bei rund 1% der Frauen gefunden. Diese präsentieren sich mit weichem, diffus vergrösserten Uterus mit verstärkten Menstruationen (in 40 50%), Dysmenorrhö (10 30%), intermenstruellen Blutungen (10 12%), Dyspareunie und Dyschezie (12). Bedeutung bei Kinderwunsch Eine Assoziation mit Infertilität wird postuliert, ist aber schwierig zu beweisen, da die Adenomyosis uteri und Endometriose häufig gemeinsam vorkommen. Es gibt keine Daten, die den Effekt einer Adenomyosis auf die spontane Schwangerschaftsrate untersucht haben (13). Hingegen gibt es Hinweise, dass eine Adenomyosis uteri bei IVF/ICSI-Behandlungen die Implantations- und Schwangerschaftsrate reduziert sowie die Abortrate erhöht (14). Als pathophysiologische Mechanismen werden eine abnorme Peristaltik von Uterus und Tuben, eine Beeinträchtigung der Implantation durch verminderte Rezeptivität des Endometriums, eine veränderte Dezidualisierung und abnorme Konzentrationen von intrauterinen freien Radikalen postuliert (13). Therapeutisch werden bei Kinderwunschpatientinnen GnRH-Analoga, chirurgische Exzision ohne und mit hormoneller Therapie, Embolisation der Arteria uterina und HIFU (= high-intensity focused ultrasound) eingesetzt. Maheshwari und Kollegen (15) stellen in ihrem Review aber fest, dass aufgrund der aktuellen Datenlage keine definitive Aussage zur Wirksamkeit dieser Therapien gemacht werden kann. L Myome Häufigkeit und Symptomatik Myome sind die häufigsten benignen Tumoren bei Frauen im reproduktiven Alter. Sie werden bei rund 30% der Frauen im Alter von 30 Jahren gefunden. Eine Zunahme mit steigendem Alter wird beobachtet. Nur etwa die Hälfte der Frauen mit Myomen ist auch symptomatisch, wobei in zirka 30% verstärkte Menstruationen und in 20 bis 50% Drucksymptome auftreten (16). Bedeutung bei Kinderwunsch Der Einfluss der Myome auf die Fertilität ist schwierig zu quantifizieren. Interessanterweise haben Johnson und Kollegen in ihrem Kollektiv bei 11% der Probandinnen Myome diagnostiziert, aber keinen Einfluss derselben auf die mediane Zeit bis zum Schwangerschaftseintritt im Vergleich zu Probandinnen ohne Myome festgestellt. Das Kollektiv umfasste 3000 Schwangere im ersten Trimenon, bei denen spontane Schwangerschaften eingetreten waren (17). Studien, die Sterilitätspatientinnen einschliessen, zeigen aber sehr wohl, dass Myome die klinische Schwangerschaftsrate, die Implantationsrate und die Lebendgeburtenrate verringern sowie die Abortrate erhöhen (18). Es wird angenommen, dass bei Impression des Cavums durch das Myom die Implantationsrate geringer ist: Einerseits kann bei zervikaler oder Ostium-naher Lokalisation die Spermienaszension oder Embryomigration gestört werden, andererseits ist das Endometrium über einem intramuralen Myom weniger vaskularisiert. Sowohl submuköse als auch intramurale Myome beeinflussen die uterine Kontraktilität negativ und verändern so die Spermienmigration, die Tubenkontraktilität und Embryonidation. Zudem ist das parakrine Milieu im Uteruscavum bei Myomen ungünstiger für den Embryo (16). Subseröse Myome wirken sich nicht negativ auf die Fertilität aus, sodass deren Entfernung bei asymptomatischen Patientinnen nicht empfohlen werden kann. Patientinnen mit submukösen Myomen profitieren von der hysteroskopischen Resektion (18, 19). Die klinische Schwangerschaftsrate, die Lebendgeburtenrate und die Abortrate erreichen nach Myomektomie gleiche Werte wie bei Sterilitätspatientinnen ohne Myome. Auch intramurale Myome ohne Cavumimpression senken die Implantationsrate, die klinische Schwangerschaftsrate und die Lebendgeburtenrate und erhöhen das Abortrisiko. Die Datenlage ist aber zu dünn, um eine Verbesserung der Fertilität durch Myomektomie bei intramuralen Myomen zu beweisen (18). Im klinischen Alltag wird man bei Sterilitätspatientinnen mit grossen Myomen und/oder deren ungünstiger Lokalisation sicherlich dennoch eine Myomektomie empfehlen. Therapeutisch steht bei Kinderwunschpatientinnen die Myomektomie im Vordergrund. Bei submukösen Myomen erfolgt sie hysteroskopisch, bei intramuralen/subserösen vorzugsweise laparoskopisch zur Vermeidung von postoperativen Adhäsionen und mit temporärem Clipping der Aa. uterinae zur Reduktion des Blutverlusts. Die Myomembolisation sollte bei Kinderwunsch noch mit Vorbehalt angeboten werden, obschon von problemlosen Schwangerschaften nach Myomembolisation berichtet wurde (20). Medikamentös stehen bei Kinderwunschpatientinnen vor allem GnRH-Agonisten über 3 bis 6 Monate als präoperative Behandlung zur Verfügung. Ulipristalacetat als Progesteronrezeptor-Modulator könnte künftig die GnRH-Agonisten ablösen. M Malignome und Hyperplasien Hyperplasien und gynäkologische Malignome im reproduktiven Alter sind selten. Sie zählen jedoch zu den schwerwiegendsten Differenzialdiagnosen. Insbesondere bei Risikofaktoren wie chronischer Anovu- GYNÄKOLOGIE 3/

3 Tabelle 2: Ursachen der Anovulation Hyperandrogenämische Anovulation Hypothalamische Dysfunktion Hyperprolaktinämie Hypo-/Hyperthyreose Primäre Hypophysenerkrankung lation, Adipositas, Diabetes mellitus, Östrogen- oder Tamoxifentherapie muss eine Hyperplasie oder ein Endometriumkarzinom in Betracht gezogen werden. Fast alle Entitäten können Blutungsstörungen verursachen: die Hyperplasie des Endometriums ohne und mit Atypien, das Endometriumkarzinom, das Zervixkarzinom, das Vaginalkarzinom wie auch einige Ovarialtumoren. Die diagnostischen Prinzipien bei Kinderwunschpatientinnen unterscheiden sich nicht von Patientinnen ohne Kinderwunsch. Auf die Therapie wird an dieser Stelle nicht detailliert eingegangen. C Koagulopathien Nicht weniger als 13% der Frauen mit verstärkter Menstruation leiden unter einer Koagulopathie, am häufigsten unter einem von-willebrand-syndrom. Mit einer strukturierten Anamnese wie in Tabelle 1 dargestellt können 90% der Betroffenen erfasst werden. Bei Verdacht auf eine Koagulopathie ist initial folgende Labordiagnostik indiziert: Blutbild, aktivierte partielle Thrombopastinzeit, Prothrombinzeit, Faktor VIII, von-willebrand-faktor-antigen und -Aktivität. Es empfiehlt sich der Zuzug eines Hämatologen für die detaillierte Diagnostik und die Festlegung des präkonzeptionellen und peripartalen Managements. Tabelle 1: Strukturierte Anamnese Koagulopathiescreening (21) 1. verstärkte Menstruation seit Menarche 2. postpartale Hämorrhagie in Anamnese ODER verstärkte Blutung bei/nach Operation ODER Blutung beim Zahnarzt 3. zwei der folgenden Symptome: Hämatome 1 2 x/monat Nasenbluten 1 2 x/monat häufiges Zahnfleischbluten positive Familienanamnese für Blutungen Prämature Ovarialinsuffizienz Iatrogen z.b. PCO-Syndrom, adrenogenitales Syndrom, Androgen-produzierender Tumor, idiopathisch z.b. bei Leistungssport, Anorexia nervosa, Gewichtsverlust, mentalem Stress, idiopathisch z.b. bei Prolaktinomen z.b. bei Autoimmunthyreoiditis z.b. Sheehan-Syndrom, lymphozytäre Hypophysitis z.b. nach zytotoxischen Therapien, nach Operationen am Ovar z.b. medikamentös, Zytostatika, Radiatio von Hypothalamus oder Hypophyse O Ovulationsstörungen Blutungen, die durch Ovulationsstörungen verursacht sind, umfassen Blutungen bei Anovulation, die Lutealinsuffizienz und sogenannte LOOP-(luteal-outof-phase-)Ereignisse. Blutungen bei Anovulation Pathogenese und Ätiologie Die Blutungen entstehen durch eine kontiniuerliche Produktion von Östrogenen, welche das Endometrium proliferieren lassen, nicht aber sekretorisch umwandeln. Das Endometrium ist stark vaskularisiert und fragil, sodass variable, nicht zyklische Blutungen entstehen. Ursachen hierfür sind in Tabelle 2 dargestellt. Die hyperandrogenämische Anovulation kommt mit Abstand am häufigsten vor. Insgesamt sind 6 bis 10% aller Frauen im reproduktiven Alter betroffen. Diagnose Diagnostisch stehen die Zyklusanamnese und der Basishormonstatus (E2, TSH, Prolaktin, Gesamt- Testosteron, DHEAS, LH, FSH i.s. am 2. bis 5. Zyklustag, bei einer Amenorrhö zyklusunabhängig) im Vordergrund. Die meisten oben aufgeführten Ursachen der Anovulation können damit diagnostiziert oder zumindest vermutet werden. Bei der klinischen Untersuchung sollen anatomische Läsionen ausgeschlossen und auf Adipositas, Androgenisierungszeichen, Galaktorrhö sowie die Schilddrüse geachtet werden. Bei nachgewiesener Anovulation und Kinderwunsch ist eine Ovulationsinduktion bereits indiziert, wenn nach sechs Monaten spontan keine Schwangerschaft eingetreten ist. Die Ovulationsinduktion erfolgt meist mit FSH oder HMG (humanes Menopausen- Gonadotropin) in einer Dosis von 50 bis 75 Einheiten vom Zyklustag 3 bis zur Ovulation. Bei PCO-Syndrom kann auch Clomifencitrat 50 mg täglich vom Zyklustag 5 bis 9 eingesetzt werden. Einzig bei hypothalamischer Dysfunktion findet die GnRH-Pumpe Anwendung. Sie gibt ähnlich einer Insulinpumpe in 90- minütigen Intervallen Gonadorelin (Lutrelef ) subkutan ab, die Anwendung ist aber auf spezialisierte Kinderwunschzentren beschränkt. Lutealinsuffizienz Pathogenese und Ätiologie Von Lutealinsuffizienz wird üblicherweise gesprochen, wenn die endogene Progesteronproduktion nicht ausreicht, um ein funktionierendes sekretorisches Endometrium aufrechtzuerhalten. Sie scheint assoziiert zu sein mit Infertilität, Frühaborten, verkürzten Zyklen, prämenstruellen Blutungen, Anorexie, Essstörungen, Stress, Adipositas, PCO-Syndrom, Endometriose, Schilddrüsendysfunktionen, Hyperpro- 28 GYNÄKOLOGIE 3/2013

4 laktinämie, Ovulationsinduktion und assistierten Reproduktionstechniken (22). Dass eine Lutealphaseninsuffizienz ursächlich für eine Infertilität ist, konnte aber nie bewiesen werden. Diagnose Es gibt keinen verlässlichen Test, um eine Lutealinsuffizienz festzustellen. Diagnostisch kommen die Basaltemperaturkurve, repetitive Progesteronbestimmungen im Serum oder die Endometriumbiopsie infrage. Die Basaltemperaturkurve ist ungenau, für die Patientinnen aufwendig und deshalb nur noch von historischer Bedeutung. Progesteronbestimmungen gestalten sich äusserst schwierig, da Progesteron pulsatil mit bis zu 8-fachen Schwankungen innert 90 Minuten sezerniert wird und keine Normwerte für fertile Frauen definiert sind (23). Die Endometriumbiopsie gilt als «Goldstandard». Mehrere Studien haben aber in den letzten Jahren gezeigt, dass die Endometriumbiopsie kein valides Werkzeug ist, um infertile Frauen zu identifizieren, eine Lutealinsuffizienz zu diagnostizieren oder Therapieempfehlungen auszusprechen (22). Somit werden weder die Basaltemperaturkurve noch die Progesteronbestimmungen noch die Endometriumbiopsien zur Diagnostik einer Lutealinsuffizienz empfohlen. Diagnostisch ist lediglich die Anamnese deutlich verkürzter Lutealphasen und mehrtägiger prämenstrueller Schmierblutungen von Relevanz. Ist unter den vorbeschriebenen Bedingungen eine Therapie überhaupt adäquat? Sicherlich sollte wenn möglich zuerst die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden wie Schilddrüsendysfunktion und Hyperprolaktinämie. Darüber hinaus ist die Therapie einer postulierten Lutealinsuffizienz weitgehend empirisch, aber nebenwirkungsarm. Sie kann durch HCG-Injektion oder mikronisiertes Progesteron vaginal erfolgen (z.b. Utrogestan vaginal 2 x tgl. 100 mg, Crinone 1 x tgl.). In natürlichen, unstimulierten Zyklen konnte kein Vorteil gezeigt werden. Ebenso bringt die HCG- oder Progesteronzugabe nach positivem Schwangerschaftstest, also zwei Wochen nach der Ovulation, keinen Benefit. Einzig nach assistierten Reproduktionstechniken erhöht die Gabe von HCG oder Progesteron in der Lutealphase die Schwangerschaftsrate. Luteal-out-of-phase-(LOOP-)Ereignisse Bei abnehmender Ovarialreserve werden initial meist verkürzte Menstruationszyklen, später unregelmässige Zyklen beobachtet. Letztere können Ausdruck von LOOP-Ereignissen sein (24). Es konnte gezeigt werden, dass bei Frauen mit niedriger Ovarialreserve und somit hohem anfangszyklischem FSH, tiefem AMH und niedrigem Inhibin B die Progesteronwerte Tabelle 3: Therapie von intermenstruellen Blutungen bei Kinderwunsch (modifiziert nach [25]) Verstärkte Menstruationsblutung Postmenstruelle Blutung Periovulatorische Blutung Prämenstruelle Blutung in der zweiten Zyklushälfte niedriger als erwartet sind. Somit vermag das ungenügend supprimierte FSH bereits in der zweiten Zyklushälfte Präantralfollikel zu rekrutieren. Es resultiert im folgenden Zyklus bereits frühzyklisch ein fortgeschrittener Follikel mit hoher Östradiolsekretion und entsprechend niedrigem FSH. Findet eine Ovulation statt, ist dieser Zyklus abnorm kurz (< 21 Tage). Findet keine Ovulation statt, ist der Zyklus abnorm lang (> 36 Tage). E Endometriumpathologien Wenn Blutungsstörungen bei regelmässigem Zyklus auftreten und keine anderen Ursachen festzustellen sind, kann eine Endometriumpathologie vermutet werden. Die Endometriumpathologie ist eine Ausschlussdiagnose, da es keinen spezifischen Test für endometriale Störungen gibt. Klinisch manifestiert sie sich als verstärkte («heavy menstruation bleeding») oder intermenstruelle Blutung. Postuliert wird eine lokale Hämostasestörung mit einem Mangel an vasokonstriktiven und/oder Überwiegen von vasodilatativen Mediatoren, eine endometriale Entzündung oder Infektion. Periovulatorische Blutungen werden meist durch den präovulatorischen Östradiolabfall verursacht. Therapeutische Optionen sind in Tabelle 3 zusammengestellt. I Iatrogene Ursachen In diese Kategorie fallen fast ausschliesslich Durchbruchsblutungen unter Östrogen- und/oder Gestagentherapie. Bei Frauen mit Kinderwunsch werden diese Therapien nicht angewendet. First-Line: Reduktion des Blutverlusts um 20 40%: Mefenaminsäure 500 mg 3 x/tag oder Naproxen 500 mg 2 x/tag 1. Zyklustag, dann mg/tag oder Ibuprofen 400 mg 3 x/tag Second-Line: Reduktion des Blutverlusts um 35 60%: Tranexamsäure 1 1,5 g 3 4 x/tag Estradiol(valerat) 1 2 mg/tag bis zur Ovulation oder 1 bis 2 Tage über die Dauer der erwarteten Blutung hinaus (keine Verzögerung der Follikelreifung) Estradiol(valerat) 1 2 mg/tag Zyklustag (keine Ovulationssuppression) Mikronisiertes Progesteron 200 mg/tag ab 1 bis 2 Tage vor der erwarteten Blutung oder ab 2 bis 3 Tage nach der erwarteten Ovulation GYNÄKOLOGIE 3/

5 N Nicht klassifizierbare Ursachen Zu den nicht klassifizierbaren Ursachen werden die seltenen arterio-venösen (AV-)Malformationen gezählt, aber auch Blutungsstörungen, wie sie bei Sectio-Narbendehiszenz auftreten. Im Bereich einer dehiszenten Sectionarbe kann sich eine sogenannte Isthmozele bilden. Die Isthmozele ist eine reservoirähnliche Tasche, in der sich während der Menstruation Altblut und endometriales Gewebe ansammeln. Im folgenden Zyklus kommt es zu intermenstruellen Blutungen. Zudem werden die Mukusqualität, die Spermienaszension und die Embryoimplantation beeinträchtigt, was oft zu einer sekundären Sterilität führt. Therapeutisch muss bei sonografischen Zeichen einer Dehiszenz und sekundärer Sterilität eine Exzision des Narbenareals angestrebt werden. Verschiedene Techniken sind hierfür beschrieben worden. Gute Resultate können beobachtet werden bei der Narbenexzision in «Rendez-vous-Technik», bei der simultan zur Hysteroskopie laparoskopisch das Narbenareal präzise exzidiert wird (26). Dr. med. Susanne Rohner (Korrespondenzadresse) Prof. Dr. med. Michael von Wolff Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Universitätsfrauenklinik Inselspital Bern 3010 Bern Quellen: 1. Dreisler E, Stampe Sorensen S, Ibsen PH, Lose G: Prevalence of endometrial polyps and abnormal uterine bleeding in a Danish population aged years. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 33(1): Shokeir TA, Shalan HM, El-Shafei MM.: Significance of endometrial polyps detected hysteroscopically in eumenorrheic infertile women: J Obstet Gynaecol Res 2004; 30: Salim S, Won H, et al.: Diagnosis and Management of Endometrial Polyps: A Critical Review of the Literature. 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Reprod Biomed Online 2006; 12: Merkpunkte Bei Blutungsstörungen und Kinderwunsch muss eine gestörte Frühschwangerschaft ausgeschlossen werden. Die Resektion von Polypen wird empfohlen zur Verbesserung der Schwangerschaftsrate und zum Ausschluss eines malignen Befunds. Myome erfordern eine gezielte Evaluation: Lage, Lokalisation und Grösse entscheiden über die Indikation zur Myomektomie. Bei Ovulationsstörungen soll primär die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden. Die Lutealinsuffizienz kann nicht diagnostiziert werden, die Therapie erfolgt empirisch. 10. Lass A, Williams G, Abusheikha N, Brinsden P: The effect of endometrial polyps on outcomes of in vitro fertilization (IVF) cycles. J Assist Reprod Genet 1999; 16: El-Toukhy T, Sunkara SK, Coomarasamy A, Grace J, Khalaf Y: Outpatient hysteroscopy and subsequent IVF cycle outcome: a systematic review and meta-analysis. 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