Nephropathie bei Diabetes 1

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1 bei Diabetes 1 Autoren M. Schlosser 1, C. Hasslacher 2, G. Wolf 1 Institut 1 Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Jena 2 Diabetesinstitut Heidelberg, Heidelberg Bibliografie DOI Diabetologie 2017; 12 (Suppl 2): S115 S120 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Prof Dr. Gunter Wolf, MHBA Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Jena, Am Klinikum 1, Jena Tel.:++49/3641/ Fax: ++ 49/36 41/ Gunter.Wolf@med.uni-jena.de Definition Diabetesassoziierte Nierenerkrankungen umfassen alle Formen der renalen Schädigung, die bei Patienten in Verbindung mit Diabetes mellitus auftreten können, und sind in der Frühform durch konsequente Blutzucker- und Blutdruckkontrollen vermeidbar oder teilweise langfristig reversibel. Der Verlauf der diabetischen ist beim Typ-1- und Typ-2-Diabetes charakterisiert durch: Veränderungen der Albuminausscheidung im Urin, Abnahme der glomerulären Filtrationsleistung, Entwicklung oder Verstärkung von Hypertonie, Dyslipoproteinämie und weitere diabetestypische Komplikationen. Die stadien und die assoziierten Begleiterkrankungen sind in Tab. 1 aufgeführt. In der Klassifizierung der chronischen Niereninsuffizienz nach KDIGO wird die Albuminurie als prognostischer Marker in eine Mikro- und Makroalbuminurie eingeteilt und findet Berücksichtigung auch bei nur geringgradig eingeschränkter GFR ( Tab. 2). PRAXISTOOL (S. ANHANG) Tab. 1: stadien und assoziierte Begleiterkrankungen Tab. 2: Stadien der chronischen Niereninsuffizienz und Prognose nach KDIGO Screening und Diagnose Das Screening erfolgt mindestens einmal jährlich durch Bestimmung des Albumin-Kreatinin-Quotienten im ersten Morgenurin (s. Praxistools, Abb. 1) und Berechnung der egfr, da Patienten mit Diabetes auch ohne Albuminurie bereits eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen können (z. B. bei ischämischer ). Ausnahme: Patienten mit stark eingeschränkter Lebenserwartung sowie Vorliegen von Faktoren, die zu einer passageren Erhöhung der Albuminausscheidung führen können, z. B. bei körperlicher Anstrengung, akuten fieberhaften Erkrankungen, Harnwegsinfektionen, schlecht eingestelltem Diabetes, unkontrolliertem Bluthochdruck und Herzinsuffizienz. Die Diagnose diabetische kann mit hoher Wahrscheinlichkeit angenommen werden, wenn eine persistierende Albuminurie besteht, d. h. der Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin bei Männern > 20 mg/g und bei Frauen > 30 mg/g beträgt, jeweils in zwei Proben innerhalb von 3 Monaten gemessen (s. Praxistools, Ausnahme s. o., Abb. 1, Tab. 3). Bei diskrepanten Befunden gilt die 2-aus-3-Regel. Das Schätzen der Kreatinin-Clearance durch die CKD-EPI-, MDRD- oder Cockcroft-Gault-Formel bietet eine alltagstaugliche Alternative zur Kreatinin-Clearance-Bestimmung im 24-h-Sammelurin allerdings unter Beachtung der bestehenden Limitierungen (i. d. R. nicht bei Malnutrition, starker Adipositas, instabiler Nierenfunktion). PRAXISTOOLS (S. ANHANG) Abb. 1: Screening und Diagnostik der bei Diabetes mellitus Tab. 3: Differenzialdiagnose der diabetischen 1 Diese Praxisempfehlung lehnt sich an die Nationale Versorgungsleitlinie Nierenerkrankungen bei Diabetes im Erwachsenenalter an. S115

2 Differenzialdiagnose Hinweise auf eine mögliche nichtdiabetische Nierenerkrankung sind bei Vorliegen einer erhöhten Albuminausscheidung: ein pathologisches Harnsediment (insbesondere dysmorphe Erythrozyten, Erythrozytenzylinder oder Leukozyten), eine rasche Zunahme der Proteinurie, eine extrem hohe Proteinurie (> 3 g/g Kreatinin) insbesondere ohne vorausgegangene Mikroalbuminurie, ein rascher Kreatininanstieg, atypische sonografische Veränderungen der Nieren, d. h. insbesondere verkleinerte Nieren oder asymmetrische Nierengröße, Diabetesdauer unter 5 Jahren bei Typ-1-Diabetes. Zur weiteren Abklärung wird eine Vorstellung beim Nephrologen empfohlen! bei Fehlen einer erhöhten Albuminausscheidung: Niereninsuffizienz ohne Mikro- oder Makroalbuminurie ist meist ischämisch bedingt (hypertensive ). Die Therapie entspricht weitgehend der Behandlung bei diabetischer. Bei Verdacht auf Nierenarterienstenose, z. B. bei asymmetrischer Nierengröße, abdominellem Gefäßgeräusch, schwer einstellbarem Hypertonus (mehr als vier Antihypertensiva), Anstieg des Serumkreatinins über 50 % des Ausgangswerts unter ACE-Hemmer- bzw. AT1-Rezeptorantagonisten-Therapie, sonografisch einseitig kleiner Niere, wird eine weiterführende bildgebende Diagnostik (Duplexsonografie, MRT) empfohlen. Weitere Diagnostik Augenhintergrund EKG, ggf. mit Belastung Langzeitblutdruckmessung Lipide (Gesamt-, HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyzeride) Fußstatus (Pulse, periphere Dopplerdrücke, Stimmgabeltest) Bei Auftreten einer Niereninsuffizienz weiterhin Ausschluss von sekundärem renalem Hyperparathyreoidismus (Messung von Serum-Kalzium und Phosphat, Parathormon), Anämie (Hb bei Männern < 13 g/dl bzw. < 8,01 mmol/l), bei Frauen < 12 g/dl bzw. < 7,45 mmol/l); eine renale Genese kann angenommen werden, wenn andere Ursachen, insbesondere eine Störung des Eisenstatus, chronische Entzündungen, gastrointestinale Blutungen etc., ausgeschlossen wurden. Bei diabetischer tritt eine Anämie früher auf als bei anderen Nierenerkrankungen. Therapieziele und Therapie Die Entwicklung und das Fortschreiten der diabetischen können beschleunigt werden durch unzureichende Blutzuckereinstellung, Hypertonie, Rauchen, evtl. Anämie, erhöhte Eiweißzufuhr. Durch eine konsequente Therapie des Blutzuckers und des Blutdrucks in Kombination mit einer Lebensstiländerung kann die Entwicklung und/oder Progression der diabetischen zumindest in frühen Stadien verhindert oder zumindest verlangsamt werden. Da Patienten mit diabetischer ein exzessives kardiovaskuläres besitzen, ist ebenfalls eine konsequente Behandlung der übrigen kardiovaskulären faktoren, insbesondere der LDL-Cholesterinerhöhung, des Übergewichts und der erhöhten Thrombozytenaggregation erforderlich. Dies gilt auch für Diabetiker mit überwiegend ischämisch bedingter (= Niereninsuffizienz ohne Albuminurie). Diabeteseinstellung In der Primärprävention der ist ein HbA1c-Wert zwischen 6,5 % (48 mmol/mol) und 7,5 % (58 mmol/mol) anzustreben. Dabei gilt der obere Zielbereich (7,0 7,5 % [53 58 mmol/mol]) für Patienten mit makroangiopathischen Komplikationen oder Vorliegen einer Hypoglykämiewahrnehmungsstörung. In der Sekundärprävention sollte zur Verhinderung der Progression der diabetischen ein HbA1c-Wert von < 7,0 % (< 53 mmol/mol) angestrebt werden, wenn eine klinisch relevante Makroangiopathie oder eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung ausgeschlossen werden kann. Der HbA1c-Wert unterschätzt in der Regel die Güte der Stoffwechseleinstellung bei Niereninsuffizienz (ab GFR < 60 ml/ min), insbesondere bei gleichzeitiger EPO- oder Eisentherapie. Wichtig Hypoglykämieneigung niereninsuffizienter Diabetiker wegen des verlangsamten Insulinabbaus, der reduzierten Glukoneogenese der Niere (ab GFR < 20 ml/min 1,73 m²) sowie des zumeist renalen Eliminationswegs oraler Antidiabetika mit konsekutiv verlängerter Halbwertszeit. Überprüfung der Nierenfunktion (GFR) stadienabhängig alle 3/6/12 Monate und Anpassung der oralen Antidiabetika. S116

3 Auswahl und Dosisanpassung oraler Antidiabetika bei Niereninsuffizienz: Biguanide: Metformin: unter engmaschiger Kontrolle bei stabilen Patienten möglich bis zu einer GFR von 30 (45) ml/min/ Maximale Tagesdosen von Metformin sind 2000 mg bei CKD- Stadium 3a (GFR ml/min/) und 1000 mg bei CKD Stadium 3b (GFR ml/min/) Sulfonylharnstoffe: Glimepirid/Gliquidon Dosisreduktion, kontraindiziert (KI) bei einer GFR 30, Natrium-Glukose-Kotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2-Hemmer): Empagliflozin Dosisreduktion bei GFR 60 ml/min auf 10 mg/d, bei einer GFR 45 ml/min KI, Dapagliflozin: Bei einer GFR 60 ml/min zeigte sich keine Wirkung mehr auf den HBA1c-Wert, so dass eine Therapie nicht mehr sinnvoll erscheint. Empagliflozin ist zu bevorzugen bei Vorliegen kardiovaskulärer Risiken. Bei einer Therapie mit SGLT2-Hemmer sollte engmaschig die Nierenfunktion überwacht werden (initial wöchentlich), da es durch die diuretische Wirkung zum Volumenmangel mit akutem Nierenversagen kommen kann. Achtung bei zusätzlichen Volumenverlusten (Durchfall, Fieber usw.) sowie Komedikation mit Schleifendiuretika. DPP4-Inhibitoren: Sitagliptin: Dosisreduktion ab GFR 50 ml/ min: 50 mg und GFR 30 ml/min: 25 mg; Saxagliptin, Vildagliptin (nicht in Deutschland verfügbar) Dosisreduktion ab GFR 60 ml/min, GFR 15 ml/min KI vorsichtige Anwendung Inkretin-Mimetika: Exenatide: Dosisreduktion bei GFR ml/min; GFR 30 KI, Liraglutide/Dulaglutid: GFR 30 KI Meglitinide: Repaglinid: vorsichtige Dosiseinstellung Thiozolidindione: Pioglitazon GFR > 4 ml/min keine Dosisanpassung, KI bei Dialyse Alpha-Glukosidasehemmer: Acarbose: keine Empfehlung wegen fehlender Studien und geringer Effektivität Insulin: im Verlauf meist Dosisreduktion Kombinationsmöglichkeiten Neben Metformin zzgl. Sulfonylharnstoffen, DDP4-Hemmern oder Insulin ist die Kombination aus SGLT2-Hemmern und Metformin, Sulfonylharnstoffen oder Insulin möglich. Die Kombination mit Empagliflozin ist insbesondere bei kardiovaskulärem profil zu bevorzugen. Cave: GFR 60 ml/min KI Blutdruckeinstellung Normotensive Typ-1- und Typ-2-Diabetiker Normotensive Typ-1- und Typ-2-Diabetiker mit persistierend erhöhter Albuminausscheidung sollen mit einem ACE-Hemmer oder bei Unverträglichkeit mit einem AT 1 -Blocker behandelt werden. renalen Schädigung mit Proteinurie sollte ein systolischer Blutdruck < 130 mmhg angestrebt werden. Von der DDG werden für Diabetiker Blutdruckwerte von < 140/< 80 mmhg empfohlen, die in Abhängigkeit von der Proteinurie auch geringer sein können. Ein Vorteil scheint bei niereninsuffizienten Diabetikern ein Zielblutdruck von < 130/80 mmhg und bei Vorhandensein einer Proteinurie von > 3 g/d ein Zielblutdruck von 125/75 mmhg zu sein. Die aktuellen Ergebnisse zur intensiveren Blutdruckeinstellung aus der SPRINT-Studie lassen sich aufgrund fehlender Daten derzeit nicht auf Diabetiker übertragen. Der Zielblutdruck ist individuell zu wählen in Abhängigkeit von der Urin-Albumin-Ausscheidung (je höher die Proteinurie, desto niedriger der Zielblutdruck), Begleiterkrankungen. Zur medikamentösen Therapie sollten primär eingesetzt werden: ACE-Hemmer 2 bei Unverträglichkeit AT 1 -Blocker allein oder in Kombination mit Diuretika und/oder anderen Substanzen ( Abb. 2). Betablocker und Diuretika sind als weitere Kombinationspartner zur Prävention koronarer Komplikationen und zur Blutdruckeinstellung empfohlen, können allerdings die Glukosetoleranz verschlechtern. Die kombinierte Therapie von ACE-Hemmern und AT 1 -Blockern oder Aldosteronantagonisten ist wegen der vermehrt auftretenden Hyperkaliämien obsolet, obwohl unter der dualen RAAS-Blockade die Albuminurie effektiver reduziert werden kann. PRAXISTOOLSS.ANHANG Abb. 2: Indikationsstellung und antihypertensive Therapie bei Diabetes mellitus Langzeitrisiken bei diabetischer Das Ausmaß der Albuminurie und der glomerulären Filtrationsrate bestimmt das, eine Progression der Niereninsuffizienz oder eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz zu entwickeln. Ziel muss es sein, die Albuminurie auf ein Minimum zu reduzieren. Prinzipiell sind bei optimaler glykämischer Kontrolle sowie Blutdruckoptimierung mittels ACE-Hemmern oder AT1-Blockern die glomerulären Veränderungen einer diabetischen reversibel, wie eine Studie an Patienten nach einer Pankreasnierentransplantation zeigen konnte. Reduktion kardiovaskulärer Parameter und Progressionshemmung der diabetischen Die bei allen Diabetikern einzusetzende RAAS-Blockade wirkt zum einen durch die damit verbundene Blutdrucktherapie kardiopro- Hypertensive Typ-1- und Typ-2-Diabetiker Lt. ESH/ESC-Leitlinie sollte bei hypertensiven Diabetikern der Blutdruck < 140/< 85 mmhg gesenkt werden. Bei Vorliegen einer 2 Für ACE-Hemmer sind neben dem nephroprotektiven Effekt günstige Wirkungen auf die Hemmung der Retinopathieprogression und die kardiovaskuläre Mortalität nachgewiesen. S117

4 tektiv und zum anderen durch die Progressionshemmung der Glomerulosklerose nephroprotektiv. Empagliflozin zeigt in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie in einer relativ kurzen Nachbeobachtungszeit von drei Jahren sowohl die Reduktion der diabetischen als auch die Reduktion der kardiovaskulären Mortalität, Gesamtmortalität und Hospitalisierungsrate. Damit steht erstmals ein Medikament in diesem Hochrisikokollektiv zur Verfügung, das das kardiovaskuläre und auch die Progression der Niereninsuffizienz reduziert. Möglicherweise haben SGLT2-Hemmer eine direkte nephroprotektive Wirkung. Weitere Studien dazu sind allerdings abzuwarten. Für die GLP-1-Rezeptor-Agonisten ist ebenfalls ein vasoprotektiver Wirkmechanismus nachweisbar. Weitere Therapiemaßnahmen 1. Thrombozytenaggregationshemmung beim Nachweis kardiovaskulärer Komplikationen, z. B. mit ASS 100 mg/die 2. Primärprävention: LDL-Cholesterin unter 100 mg/dl absenken; möglicherweise reduziert eine Kombinationstherapie aus Statin und Ezetimib kardiovaskuläre Ereignisse (aber nicht die Gesamtmortalität) stärker als eine Statinmonotherapie; Ezetimib muss bei Nierenfunktioschränkung nicht in der Dosis reduziert werden. Sekundärprävention, bei Vorliegen kardiovaskulärer Risiken Ziel LDL-Cholesterin < 70 mg/dl 3. Rauchen einstellen 4. Normalisierung einer erhöhten Eiweißaufnahme auf 0,8 1,0 g/kg Körpergewicht 5. Behandlung einer Anämie entsprechend der zugrunde liegenden Ursache 6. Ausgleich eines gestörten Phosphat-Kalzium-Stoffwechsels durch Phosphatsenker bzw. Vitamin D oder entsprechende Analoga 7. Gewichtsreduktion (Rückgang der Proteinurie!)/Lebensstiländerung Wichtig Vermeidung von Röntgenkontrastmitteln! Vermeidung von nichtsteroidalen Antirheumatika! Antibiotische Therapie von Harnwegsinfektionen! Mögliche Kumulation von Medikamenten bei Niereninsuffizienz beachten! AnpassungvonMedikamentenandiereduzierte Nierenfunktion! Monitoring und Langzeitkontrolle Folgende Parameter sollten je nach stadium 2- bis 4-mal jährlich überprüft werden: HbA1c, Lipide, Monitoring des Blutdrucks (einschließlich Selbstkontrolle und evtl. 24-h-Blutdruckmessung), Serumkreatinin, Harnstoff und Kalium, Bestimmung der Albuminausscheidung, Berechnung oder Messung der Kreatinin-Clearance. Ab dem Stadium 3 (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) zusätzlich: Hämoglobin, Hämatokrit, Serumphosphat, Serumkalzium, ggf. Parathormon. Nephrologische Mitbetreuung ist bei Auftreten einer höhergradigen Niereninsuffizienz notwendig. Adressen im Internet Ausführliche Fassung der evidenzbasierten Leitlinien Informationssystem zum Diabetes mellitus Interessenkonflikt Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Erstveröffentlichung Dieser Beitrag ist eine aktualisierte Version und ersetzt den folgenden Artikel: Rüster C, Hasslacher C, Wolf G. bei Diabetes. Diabetologie 2016; 11 (Suppl 2): S93-S98. S118

5 Anhang: Praxistools Tab. 1 stadien (neue Klassifikation) und assoziierte Begleiterkrankungen. Stadium/Beschreibung glomeruläre Filtrationsrate (ml/min) Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin (mg/g) Bemerkungen Nierenschädigung mit normaler Nierenfunktion S-Kreatinin im Normbereich 1a Mikroalbuminurie > mg Albumin/g Kreatinin 1 ; mg Albumin/g Kreatinin 1 1b Makroalbuminurie > 90 > 200 mg Albumin/g Kreatinin 1 ; > 300 mg Albumin/g Kreatinin 1 Nierenschädigung mit Niereninsuffizienz (NI) 2 leichtgradige NI > 200 mg Albumin/g Kreatinin 2 ; > 300 mg Albumin/g Kreatinin 2 3 mäßiggradige NI abnehmend 4 hochgradige NI abnehmend 5terminaleNI <15 Blutdruck im Normbereich, steigend oder Hypertonie Dyslipidämie, raschere Progression von KHK, AVK, Retinopathie und Neuropathie S-Kreatinin grenzwertig oder erhöht, Hypertonie, Dyslipidämie, Hypoglykämieneigung, rasche Progression von KHK, AVK, Retinopathie u. Neuropathie. Anämie-Entwicklung, Störung des Knochenstoffwechsels 1 Bei Konzentrationsmessung ohne Bezug auf U-Kreatinin gilt: mg/l. 2 Bei Konzentrationsmessung ohne Bezug auf U-Kreatinin gilt: > 200 mg/l. Tab. 2 Stadien der chronischen Niereninsuffizienz nach KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney International Supplements 2013; 3:5 14. Prognose der chronischen Niereninsuffzienz Albuminausscheidung im Urin (mg/g) A1 A2 A3 normal bis leicht erhöht mäßig erhöht schwer erhöht < > 300 Glomeruläre Filtrationsrate (ml/min/1,73 m 2 ) G1 normal oder hoch 90 niedriges mäßiges hohes G2 leicht erniedrigt niedriges mäßiges hohes G3a leicht bis mäßig erniedrigt mäßiges hohes sehr hohes G3b mäßig bis schwer erniedrigt hohes sehr hohes sehr hohes G4 schwer erniedrigt sehr hohes sehr hohes G5 Nierenversagen < 15 sehr hohes sehr hohes sehr hohes sehr hohes S119

6 Bestimmung der Albumin-Kreatinin-Ratio (AKR) im Urin und der egfr AKR Frauen > 30 mg/g Kreatinin AKR Männer > 20 mg/g Kreatinin Behandelbare Faktoren behandeln/ bei sonstigen warten bis Rückgang Gibt es Faktoren, die die Albuminausscheidung beeinflusst haben (nichtrenale Ursachen)? Zweite Bestimmung der AKR (< 3 Monaten) Blutdruckmessung in der Praxis evt. plus ambulantes Blutdruckmonitoring (ABDM) und Selbstmessung RR 140/90 mmhg RR /80 89 mmhg Nichtmedikamentöse Maßnahmen Ziel: Diastolischer Zielblutdruck 80 mmhg (systolischer Blutdruck < 140 mmhg), außerdem ggf. Rückbildung von Albuminurie und linksventrikulärer Hypertrophie AKR Frauen > 30 mg/g AKR Männer > 20 mg/g Ziel innerhalb 3 Monaten nicht erreicht Dritte Bestimmung der AKR Albuminurie neg. und egfr 60 ml/min/ Albuminurie neg. und egfr < 60 ml/min/ AKR Frauen > 30 mg/g AKR Männer > 20 mg/g Albuminurie pos. und egfr < 60 ml/min/ Albuminurie pos. und egfr 60 ml/min/ Nichtmedikamentöse Maßnahmen + ACE-Hemmer* oder AT1-Rezeptorantagonist* Kein Hinweis für diabetische Weitere Abklärung: Urinsediment, Nierensonographie, ggf. nephrologisches Konsil* Ziel nicht erreicht, in Abhängigkeit von Begleiterkrankung, Verträglichkeit und Blutdrucksenkung Screening in einem Jahr Pathologische Befunde V. a. nichtdiabetische *Der Verdacht auf eine nichtdiabetische Nierenkrankheit besteht insbesondere bei: fehlender diabetischer Retinopathie stark eingeschränkter oder rasch abfallender Nierenfunktion rasch zunehmender Proteinurie oder nephrotischem Syndrom therapierefraktärer arterieller Hypertonie Zeichen oder Symptomen einer Systemerkrankung V. a. diabetische Verlaufskontrolle in 6 Monaten + Kontrolle der Komorbiditäten + Therapieintensivierung + Diur. dann zusätzlich KA od. BB, dann zusätzlich α-bi + KA. dann zusätzlich Diur. od. BB**, dann zusätzlich α-bi *Bei Vorliegen von Kontraindikationen alternativ Diuretikum, Kalziumantagonist oder Betablocker, bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne wirksame Kontrazeption Kalziumantagonist evt. auch Betablocker **Keine Kombination von Betablocker mit Verapamil oder Diltiazem Diur. = Diuretikum KA = Kalziumantagonist BB = Betablocker α-bi = Alphablocker Abb. 1 Screening und Diagnostik der bei Diabetes mellitus. Abb. 2 Indikationsstellung und antihypertensive Therapie bei Diabetes mellitus. Tab. 3 Differenzialdiagnose der diabetischen (DNP) nach glomerulärer Fitltrationsrate (GFR), Stadium der chronischen Niereninsuffizienz (CKD) und Ausmaß der Albuminurie. egfr (ml/min/) CKD Stadium Normoalbuminurie Mikroalbuminurie Makroalbuminurie 1 > DNP fraglich DNP möglich DNP sehr wahrscheinlich DNP unwahrscheinlich DNP möglich DNP sehr wahrscheinlich < DNP unwahrscheinlich DNP wahrscheinlich DNP sehr wahrscheinlich 1 Eine Makroalbuminurie deutet bei gleichzeitigem Nachweis einer diabetischen Retinopathie mit großer Wahrscheinlichkeit auf das Vorliegen einer DNP hin. S120