Übersicht Früherkennung Symptomatische pharmakologische Therapieansätze Kausale pharmakologische Therapieansätze

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1 Hauptstadtsymposium der DGPPN; Berlin, 25. Juni 2008 Demenztherapie heute: Zwischen Gehirntuning und Neuroprotektion. Was erwarten wir von Früherkennung und kausalen Therapieansätzen morgen? Peter Falkai und Wolfgang Maier GEORG-AUGUST-UNIVERSITÄT GÖTTINGEN Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Von-Siebold-Str.5, Göttingen

2 Übersicht Früherkennung einer Alzheimer Demenz. Klinik, Neuropsychologie, Bildgebung und Liquordiagnostik Symptomatische pharmakologische Therapieansätze bei einer Alzheimer Demenz: z.b. Cholinesteraseinhibition Kausale pharmakologische Therapieansätze bei einer Alzheimer Demenz: z.b. Statine, Immunisierung, Sekretaseninhibitoren und HDAC-Inhibitoren Zusammenfassung

3 Pathophysiologie und Symptomatik der Alzheimer Erkrankung im Zeitverlauf Diagnose Demenz Beginn der Symptomatik (Gedächtnisproblem: subjektiv/objektiv)

4 Stufen der Alterung von Gedächtnis und Kognition DEMENZEN Leichte kognitive Störung / MCI (weniger leistungsfähig als die Norm) Subjektive Störung (keine objektive Normabweichung) Altersassoziierte Veränderung kognitiver Leistung Episodisches -, Arbeitsgedächtnis "Perceptual Speed" Wahrnehmungsfunktionen

5 Kommunikationsmöglichkeiten nehmen mit dem Alter ab Alters- und krankheitsassoziierte Veränderungen von Pyramidenzellen: mittleres Alter (um die 50 Jahre) älter (um die 70 Jahre) sehr alt (um die 90 Jahre) Alzheimer-Krankheit

6 Das neuronale Netz dünnt im Alter aus Abnahme der Vernetzung der Nervenzellen im Alter (Dyskonnektivität):

7 Bilder des Carolus Horn ( ) 1992)

8 Gesund Alzheimer

9 Petersen et al., 2001 Mild cognitive impairment (MCI) Merkmale Subjektive Gedächtniseinbuße Fremdanamnestische Bestätigung Signifikante Leistungsminderung in altersgeeichten Gedächtnistests Normale sonstige kognitive Leistungen Keine Einschränkung der Alltagsfunktionen Konversionsrate von MCI zur Demenz Bei Kontrollpersonen gleichen Alters 1-3% 10-20% pro Jahr! MCI = mild cognitive impairment (leichte kognitive Beeinträchtigung)

10 Diagnostische Kriterien Diagnostische Kriterien einer wahrscheinlichen Alzheimer Demenz Kriterium A: klinisches Kriterium mindestens ein weiteres Kriterium B, C, D oder E (Biomarker)

11 Kriterium A Signifikante und objektivierbare Beinträchtigung des episodischen Gedächtnisses über einen Zeitraum von 6 Monaten (kann isoliert sein)

12 Kriterium B Mediale Temporallappenatrophie (reduziertes Volumen von Hippocampus, entorhinalem Kortex und/oder Amygdala)

13 Kriterium C Liquormarker reduzierte Aβ1-42, erhöhtetau oder erhöhte phospho- Tau Konzentrationen oder Kombinationen daraus. AD NDC DLB Synth

14 Kriterium D Molekulare Bildgebungsmethoden Neurolite-SPECT (Sensitivität 77-80%, Spezifität 65-93%), Glukose PET (Sensitivität 88-95%, Spezifität 62-74%) oder PIB PET Pike, K. E. et al. Brain :

15 Kriterium E Genetik Nachweis einer autosomal-dominanten Mutation: APP, Präsenilin-1, Präsenilin-2

16 Möglichkeiten zur pharmakologischen Behandlung Symptomatische Therapie lindert Beschwerden, behebt aber nicht die Ursache Beispiele: - Cholinesterase-Hemmer - Memantine Kausale Therapie ursächliche Behandlung der Grunderkrankung Beispiele: - Immunisierung - Neuroregeneration

17 Charakteristische pathologische Kennzeichen im Hirngewebe Neurofibrilläre Bündel β-amyloide Plaques Die Neurofibrillären Bündel liegen intrazellulär Sie bestehen u.a. aus Tau Proteinen Die β-amyloiden Plaques liegen extrazellulär

18 Zellverluste in den betroffenen Gehirnregionen lateral medial Temporallappen Parietallappen Hippocampus

19 Verlust von cholinergen Neuronen Verlust von Acetylcholin Gedächtnisstörungen Proteinablagerungen im Gehirn von Alzheimer Patienten Absterben von Nervenzellen im Gehirn Mangel des Botenstoffes Acetylcholin, der für geistige (kognitive) Funktionen wichtig ist Hemmung des Abbaus von Acetylcholin bessert kognitive Defizite bei Alzheimer-Patienten

20 Galantamin verbessert die Kognition über 6 Monate und stabilisiert mindestens 12 Monate auf Ausgangsniveau Mittlere (± SE) Abweichung des ADAS-cog von Baseline doppelblind Baseline Zeit (Monate) offen * # Verbesserung Plazebo/Galantamin 24 mg Galantamin 24 mg/ Galantamin 24 mg Gepoolte Plazebodaten: Galantamin 24 mg/plazebo und hist. Plazebogruppe * p < 0,05 vs Plazebo # keine signifikante Abweichung von Baseline Verschlechterung GAL-USA-1/3

21 Kausale Therapieansätze: Übersicht Statine - Simvastatin Studie, Phase II - Atorvastatin Studie, Phase III Immunisierung - Aktive Immunisierung, Phase II - Passive Immunisierung, Phase III Sekretase-Inhibitoren - γ-sekretase-inhibitor, Phase III Kupfer-Supplementierung - Kupfer-Orotat-Dihydrat HDAC Inhibitoren - Phenylbutyrat, Phase II Aß40 Aß42 ß-Sekretase (BACE) Statine N- -C intrazellulär extrazellulär γ-sekretase

22 Kausale Therapieansätze: Statine Statine - Simvastatin Studie, Phase II - Atorvastatin Studie, Phase III Immunisierung - Aktive Immunisierung, Phase II - Passive Immunisierung, Phase III Sekretase-Inhibitoren - γ-sekretase-inhibitor, Phase III Kupfer-Supplementierung - Kupfer-Orotat-Dihydrat HDAC Inhibitoren - Phenylbutyrat, Phase II Aß40 Aß42 ß-Sekretase (BACE) Statine N- -C intrazellulär extrazellulär γ-sekretase

23 Kausale Therapieansätze: Statine Statine Simvastatin Studie, Phase II Atorvastatin Studie, Phase III Aβ im Liquor Immunisierung Aktive Immunisierung, Phase II Passive Immunisierung, Phase III Sekretase-Inhibitoren γ-sekretase-inhibitor, Phase III Kognition Kupfer-Supplementierung Kupfer-Orotat-Dihydrat HDAC Inhibitoren - Phenylbutyrat, Phase II 26 Wochen Simons et al., Ann Neurol 2002

24 Kausale Therapieansätze: Statine Statine - Simvastatin Studie, Phase II - Atorvastatin Studie, Phase III Immunisierung - Aktive Immunisierung, Phase II - Passive Immunisierung, Phase III Sekretase-Inhibitoren - γ-sekretase-inhibitor, Phase III Kupfer-Supplementierung - Kupfer-Orotat-Dihydrat HDAC Inhibitoren - Phenylbutyrat, Phase II Aß40 Aß42 ß-Sekretase (BACE) Statine N- -C intrazellulär extrazellulär γ-sekretase

25 Neurology 2003, 16: Kausale Therapieansätze: Immunisierung Statine - Simvastatin Studie, Phase II - Atorvastatin Studie, Phase III Aβ42 aktive Immunisierung AN 1792 Immunisierung - Aktive Immunisierung, Phase II - Passive Immunisierung, Phase III Sekretase-Inhibitoren - γ-sekretase-inhibitor, Phase III Kupfer-Supplementierung - Kupfer-Orotat-Dihydrat HDAC Inhibitoren - Phenylbutyrat, Phase II

26 Impfung gegen Alzheimer Reduktion der β Amyloid-Plaques im Gehirn von PDAPP Mäusen nach AβA - Immunisierung Schenk et al. 1999, Nature 400, 173f

27 Phase II Studie: Immunisierung mit aggregiertem Aβ In der Züricher Kohorte konnte die Erkrankungsprogression im 1. Jahr gestoppt werden 18 von 296 Patienten entwickelten eine Meningoenzephalitis Neuron 2003, 22:

28 Kausale Therapieansätze: Immunisierung Statine - Simvastatin Studie, Phase II - Atorvastatin Studie, Phase III Immunisierung - Aktive Immunisierung, Phase II - Passive Immunisierung, Phase III Sekretase-Inhibitoren - γ-sekretase-inhibitor, Phase III Aβ42 AS 1-7 aktive Immunisierung aktive Immunisierung AN 1792 Peptid Konjugat (ACC-001) Kupfer-Supplementierung - Kupfer-Orotat-Dihydrat HDAC Inhibitoren - Phenylbutyrat, Phase II

29 Kausale Therapieansätze: Immunisierung Statine - Simvastatin Studie, Phase II - Atorvastatin Studie, Phase III Immunisierung - Aktive Immunisierung, Phase II - Passive Immunisierung, Phase III Sekretase-Inhibitoren - γ-sekretase-inhibitor, Phase III Kupfer-Supplementierung - Kupfer-Orotat-Dihydrat Aβ42 AS 1-7 aktive Immunisierung aktive Immunisierung passive Immunisierung AN 1792 Peptid Konjugat (ACC-001) Humanisierter mak Bapineuzumab (AAB-001) HDAC Inhibitoren - Phenylbutyrat, Phase II

30 Kausale Therapieansätze: Sekretase-Inhibitoren Statine - Simvastatin Studie, Phase II - Atorvastatin Studie, Phase III Immunisierung - Aktive Immunisierung, Phase II - Passive Immunisierung, Phase III Sekretase-Inhibitoren - γ-sekretase-inhibitor, Phase III Kupfer-Supplementierung - Kupfer-Orotat-Dihydrat HDAC Inhibitoren - Phenylbutyrat, Phase II Aß40 Aß42 ß-Sekretase (BACE) N- -C intrazellulär extrazellulär γ-sekretase Sekretase-Hemmer

31 Gesund Alzheimer Mensch Maus

32 Das CK-p25 Mausmodell für induzierbare Neurodegeneration tta tta CamKII tta x teto p25-gfp Phänotyp nach 6 Wochen p25 Induktion Entzündliche Prozesse Verlust von Synapsen W T CK-p25 CK-p25 Maus W T CK-p25 Tau Pathologie Amyloid Pathologie W T CK-p25 Fischer et al. 2007

33 Ist der Krankheitsprozess rückgängig zu machen? Epigenetik Histoneacetyltransferase (HATs) Histonedeacetylase (HDACs) Enrichment-Effekt: Verbessertes Lernen im degenerierten Hirn

34 Wiederherstellung von Langzeit-Erinnerung nach neuronalem Zelltod Training/Lernen Jung Alt Kontrolle Alzheimer Alzheimer Abrufbarer Gedächtnisinhalt HDAC Inhibitoren/ Enrichment

35 Zusammenfassung Frühdiagnose: Die Frühdiagnose der Alzheimerschen Erkrankung ist Heute, nicht zuletzt durch die Hinzunahme von biologischen Markern sehr gut möglich. Unter einer Demenz versteht man ein erworbenes Gedächtnissdefizit. Symptomatische Therapieansätze: Cholinesteraseinhibitoren und neuroprotektive Substanzen (z.b. Memantine) haben ihren Stellenwert in der pharmakologischen Behandlung der Alzheimerschen Demenz. Kausale Therapieansätze: Gabe von Statinen, Immunisierung und Sekretaseinhibition stellen vielversprechende kausale Therapieansätze dar, die zeitnah in die Therapie der Alzheimerschen Demenz Eingang finden können.

36 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Peter Falkai und Wolfgang Maier Göttingen und Bonn

37 Mustertext Mustertext Muster

38 Statine - Simvastatin Studie, Phase II - Atorvastatin Studie, Phase III Immunisierung - Aktive Immunisierung, Phase II - Passive Immunisierung, Phase III Sekretase-Inhibitoren - γ-sekretase-inhibitor, Phase III Kupfer-Supplementierung - Kupfer-Orotat-Dihydrat HDAC Inhibitoren - Phenylbutyrat, Phase II Kausale Therapieansätze: Kupfersupplementierung berlebensrate [%] 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% berlebensrate Überlebensrate APP23 transgener Tiere [Tage] Klinische Phase II Studie ADAScog Werte Wildtyp +Cu Wildtyp Cu APP23 +Cu APP23 Cu Bayer et al., PNAS 2003 Plazebo Kupfer Monate Kessler et al., 2008

39 Pathophysiologie neurodegenerativer Erkrankungen CK-p25 Maus Lernen/ Synaptische Funktion + Erinnern Inhibition von Histonedeacetylasen Epigenetische Mechanismen Fischer et al. 2007