Stammzelltransplantation Genetische Aspekte der Hämatologie

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1 Stammzelltransplantation Genetische Aspekte der Hämatologie Dr. med. Peter Igaz PhD DSc Klinik II. der Inneren Medizin Medizinische Fakultät Semmelweis Universität

2 Stammzelltransplantation Bei ausgewählten Patienten (Patienten mit hohem Risiko oder in Remission nach einem Rezidiv) Knochenmarkpunktion (C. iliaca), durch Leukapherese gewonnenen Stammzellen Nabelschnurblut kann auch verwendet werden Myeloablative Therapie durch Zytostatika und Bestrahlung ist nötig vor der StammzellTx um die pathologische Zellen zu töten Tage sind nötig um die Hämatopoese zu regenerieren

3 Formen der StammzellTx Autologe Eigene Stammzellen mobilisiert mit Wachstumsfaktoren (z.b. G-CSF), Leukapherese Nur in Patienten ohne tumoröse Knochenmarkinfiltration Allogene Eigene Hämatopoese zerstört durch Bestrahlung HLA-identisch allogene Donor Myeloablative therapie ist nicht immer nötig GVL- Graft versus Leukämie

4 HLA-Type HLA-I (A, B, C) und HLA-II identische Haplotype Serologische Typisierung Molekulare Typisierung Verwandten Zwillinge Fremde Donore ABO Identität ist keine Bedingung, CMV Positivität kann Überleben schlechter machen, Statin (immunmodulatorisch) helfen

5 Komplikationen der StammzellTx Toxische Effekte der ablativen Therapie Schleimhautentzündungen: Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, hämorrhagische Zystitis, Haarasufall Spätfolgen Sekundäre Malignome, Gonadinsuffizienz, Wachstumstörung bei Kinder GVH (Graft versus Host) Akut: innerhalb 3 Tage Haut (Erythrodermie, makulopapulöses Erythem), Enteritis, Hepatitis Chronisch: ab 100 Tage Haut und Schleimhautveränderungen Infektionen meistens in den ersten 3 Wochen Bakterielle, mykotische Infektionen, CMV

6 Autolog Indikationen der StammzellTx Multiples Myelom, Hodgkin- und non-hodgkin- Lymphom, Waldenström-Makroglobulinämie, AML, AL- Amyloidose Allogen AML, ALL, CLL, CML (nach Blast Krisen), Lymphom Nicht hämatologische Neoplasien: Neuroblastom Vererbte hämatologische Krankheiten Sichelzellanämie, Thalassämie (u.s.w.), aplastische Anämie Vererbte metabolische Krankheiten primäre Immunodefizienz (z.b. di George Syndrom, Wiskott- Aldrich-Syndrom), Adrenoleukodystrophie

7 Myeloablative Protokolle Cy/TBI (Total Body Irradiation) Cyclophosphamid 120 mg/kg für 2 Tage, Ganzkörper-Irradiation Gy für 4 Tage Bu/Cy Busulfan 12.8 mg/kg für 4 Tage + Cyclophosphamid 120 mg/kg für 2 Tage BEAM BCNU, Etoposide, Cytosin Arabinosid, Melphalan meistens in Lymphomen Melphalan 200 mg/m2 in Multiplen Myelom CVP Carmustin, Etoposide, Cyclophosphamide

8 Nicht myeloablative Protokolle - GVL Flu/TBI 90 mg/m2 Fludarabine für 3 Tage und 2 Gy Ganzkörper Irradiation auf dem Tag der Tx TLI/ATG Total Lymphoid Irradiation 12 cgy für 11 Tage, + anti-thymozyten Globulin 1.25 mg/kg für 5 Tage Low dose TBI 1-2 Gy auf dem Tag der Tx Flu/Mel, Flu/Cy, Flu/Bu mit kleineren Dosen als in myeloablativen Protokollen Anti-CD20 Radioimmunkonjugate B-Zell NHL Anti-CD45 akute Leukämie, myelodysplastisches Syndrom

9 Komplikationen von StamzzellenTx Mucositis Parenterale Ernährung kann nötig sein Durchfall (Cord colitis Syndrom in Empfänger von Nabelschnurblut) Infektionen GVHD Erhöhte Leberenzyme Psychiatrische Probleme Encephalopathie und Delirium

10 Chr. GVHD ist ähnlich zu Sklerodermie Hypothese von Fötalen Mikrochimerismus in Sklerodermie Überlebende fötale Zellen in Frauen könnten eine alloimmune Reaktion gegen den Host anfangen Probleme Frauen ohne Schwangerschaft und Männer sind auch betroffen (Aborten, Bluttransfusion)

11 Relevanz von Genetik in der Hämatologie Monogenische Krankheiten: - Hämoglobinopathien (Sichelzellanämie, Thalassämien) - Hämophilie - Hämochromatose (mehrere Gene) Chromosomaberrationen Polymorphismen (SNP) MHC-Haplotyp Assoziationen Polygenische Krankheiten Mikro-RNS Genomik Proteomik

12 Relevanz der klinischen Genetik Diagnose. Screening. Prediktion Prognose Genotyp- Phenotyp Korrelationen. Klinische screening ist notwending in Mutation-positive, gesunden Individuen. Klinische screening ist unnötig in Mutation-negativ Fällen.

13 Thalassämien

14 Wichtige Merkmale von Thalassämien Eine der häufigsten vererbten Krankheiten. Autosomal rezessiv. Endemisch Mediterraneun, Nahost und India. Gestörte Synthese von Globin Genen. α-thalassämie: relative β-kette Überproduktion, β-thalassämie: relative α- Kette Überproduktion. β o -Thalassämie nonsense oder frameshift Mutationen, mildere β + -Thalassämie meistens missense Mutationen. β-thalassämie 3 Hauptformen: β-thalassämie trait, β-thalassämie intermedia, β-thalassämie major

15 Wichtige Merkmale von Thalassämien α-thalassämie: meistens Genendeletion. α o - Thalassämie: beide Gene von einem Chromatid, α + -Thalassämie nur ein fehlt. HbH compound heterozygote α + α o, α o α o homozygote Hydrops foetalis

16 CML

17 Imatinib Resistenz gegen Imatinib: Dasatinib, bindet die katalytische Einheit der c- Abl Kinase in einem anderen Weg als Dasatinib Sherbenou & Druker, J Clin Invest, 2007

18 GENETIK ANALYSE VON EINEN ODER EINIGEN GENEN GENOMIK ANALYSE DES GENOMS IM VOLLE EXPRESSION PROFILING: FUNCTIONAL GENOMICS STRUCTURAL GENOMICS PROTEOMIK METABOLOMIK

19 Biogenese von mikrorns NUCLEUS Ran GTP-ase Exportin CYTOPLASM Dicer RISC Full complementarity: RNA degradation Partial complementarity: translation inhibition single strand mirna in RISC RISC RISC Helicase

20 Mikro-RNS in hämatologischen Neoplasien mir-16-1 und mir-15a Expression ist reduziert in in % von CLL. mir-15 und mir-16 induziert Apoptose durch Hemmung von Bcl-2. MikroRNS Genmutationen in einigen CLL Fällen. mir-155 Expression erhöht in Burkitt Lymphom. mir-155 Expression erhöht in Hodgkin, mediastinal and diffus large B-Zellen Lymphomen