Wissenschaftliche Grundlagen und allgemeine Fähigkeiten II Evidenzbasierte Medizin und Biostatistik

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1 Wissenschaftliche Grundlagen und allgemeine Fähigkeiten II Evidenzbasierte Medizin und Biostatistik Univ.-Prof. DI Dr. Andrea Berghold Institut für Med. Informatik, Statistik und Dokumentation

2 Inhalt der Lehrveranstaltung Klinische und epidemiologische Studien sind ein wichtiges Mittel für die Erkenntnisgewinnung in der medizinischen Forschung: ihre Ergebnisse bilden die Grundlage der evidenzbasierten Medizin. Für eine kritische Bewertung der Ergebnisse ist es notwendig, sich mit den Grundprinzipien der Planung und Durchführung klinischer und epidemiologischer Studien auseinanderzusetzen. Anhand von Beispielen wird besonders auf die Aussagekraft verschiedener Studiendesigns, das Prinzip der Randomisation, auf statistische Auswertungsverfahren und die Präsentation der Daten eingegangen. Weiters werden häufige Fehler diskutiert, die sachgerechte Interpretation von Ergebnissen erörtert sowie die kritische Beurteilung klinischer Studien geübt.

3 Inhalt der Lehrveranstaltung Begriffe - Evidenzbasierte Medizin, Biostatistik... Suchen nach Evidenz - Lesen und kritische Beurteilung von wissenschaftlichen medizinischen Arbeiten aus statistischer Sicht Grundprinzipien klinischer und epidemiologischer Studien (Randomisation, Verblindung, Fallzahlplanung...) Statistische Auswertungsverfahren (deskriptive Methoden, Inferenzstatistik...) Interpretation von Studienergebnissen (statistisch signifikant, medizinisch relevant...) Anwendung

4 Medizin als Handlungswissenschaft Klinische Medizin bedeutet das Treffen von Entscheidungen unter vielfältigen Unsicherheiten

5 Medizin als Handlungswissenschaft biologische Variabilität, Messungenauigkeit Biologische Daten sind dadurch gekennzeichnet, dass Beobachtungen an lebenden Objekten so gut wie nie die gleichen Ergebnisse liefern, wenn man sie wiederholt. Jedes Resultat ist mit einer Variabilität verbunden. Damit sind Voraussagen oder allgemein Entscheidungen niemals mit Gewissheit zu treffen, sondern stets mit einem gewissen Risiko behaftet (Wahrscheinlichkeitsaussagen). Forderung nach Objektivierung von Ergebnissen

6 Evidenzbasierte Medizin Evidence based medicine = Beleg-, Fakten-, Beweismittel...- -gestützte Medizin.

7 Evidenzbasierte Medizin fordert Was ist EBM eine rationale Basis für Entscheidungen Einbeziehung empirischer Evidenz beruhend auf den Ergebnissen klinischer Forschung; datenorientierte, belegbare Basis; systematischer Rückgriff auf Literatur als Ergänzung von Intuition und unsystematischer klinischer Erfahrung Evidence-based Medicine Working Group, 1992

8 Was ist EBM "EBM ist der gewissenhafte, ausdrückliche und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten externen, wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der medizinischen Versorgung individueller Patienten. Die Praxis der EBM bedeutet die Integration individueller klinischer Expertise mit der bestmöglichen externen Evidenz aus systematischer Forschung." (Sackett DL et al.: Evidence-based medicine: What it is and what it isn't. BMJ 312 (1996) Übersetzung: M. Perleth, Hannover.) "Mit individueller klinischer Expertise meinen wir das Können und die Urteilskraft, die Ärzte durch ihre Erfahrung und klinische Praxis erwerben..." "Mit bester verfügbarer externer Evidenz meinen wir klinisch relevante Forschung, oft medizinische Grundlagenforschung, aber insbesondere patientenorientierte Forschung zur Genauigkeit diagnostischer Verfahren (einschließlich der körperlichen Untersuchung), zur Aussagekraft prognostischer Faktoren und zur Wirksamkeit und Sicherheit therapeutischer, rehabilitativer und präventiver Maßnahmen..."

9 Was ist EBM EBM ist die Integration von individueller klinischer Expertise mit der besten verfügbaren externen Evidenz aus systematischer Forschung und den Werten und Erwartungen des Patienten." David Sackett et al., 2001

10 Beispiel Pockenimpfung Wenn sie erst einmal ausgebrochen waren, war gegen die Pocken kein Kraut gewachsen. Man konnte ihnen allenfalls zuvorkommen, wie seit Anfang des 18. Jhts in England praktiziert: Man infizierte einen Menschen absichtlich mit der Lymphe eines Pockenkranken, um einen leichten Fall von Pocken hervorzurufen, welcher aber den Infizierten aktiv immunisierte (Variolation). Das war nicht ungefährlich, man konnte an dieser absichtlich herbeigeführten Erkrankung sterben. Johann Peter Süßmilch war trotzdem ein Verfechter des Beltzens, weil er bei seinen Berechnungen zu dem Ergebnis gekommen war, dass die Pocken: vermöge der vielen Proben durch die Einpfropfung fast ganz unschädlich können gemacht werden, daß kaum unter 300 Eingepfropften einer stirbt, daß sie auch nicht wiederkommen, wie man ohne Grund eingewarnt hat. [...] Jetzt wendet man noch vor, es würde ein Eingriff in die Vorsehung seyn,

11 Beispiel Pockenimpfung Ich will zugeben, daß Eltern ihre Kinder nicht dürfen in Gefahr setzen. Man wird mir aber auch dagegen müssen zugeben, daß Eltern aus zweyen Übeln und Gefährlichkeiten das kleinste wählen müssen, wenn sie beide unvermeidlich sind. [...] Da nun unter 1000 Todten 80 sind, die an den Pocken gestorben, so folgt, daß von allen Menschen der 12te Theil an den Pocken stirbt. Da ferner aller Menschen, bis auf sehr wenige, die Pocken ausstehen müssen; so folgt, daß von allen, so die Pocken haben, welches fast alle Menschen sind, der 12te Theil verstirbt. Nun ist aber durch die in Engeland und in dem englischen Amerika gemachten Versuche hinlänglich dargethan worden, daß unter denen, so die eingepfropften Pocken ausgestanden haben, kaum einer von 300 bis 400, ja mehrern, zufällig daran gestorben ist. Wir wollen nur 300 als das wenigste annehmen. So verhalten sich denn die an den gemeinen Pocken Gestorbene zu den eingepfropften Gestorbnen wie 12 zu 300, oder wie 1 zu 25. Es ist also die Gefahr bei den eingepfropften 25 mal geringer als bey den ordentlichen. Die Hoffnung, glücklich durch die Pocken zu kommen, ist 25 mal größer. Joh. Peter Süßmilch, Die Göttliche Ordnung..., Bd. 2, Berlin , Ndr. 1988, S. 440ff.

12 Beispiel Aderlass Pierre Charles Alexandre Louis ( ) Pierre Charles Alexandre Louis ( ) war in erster Linie Kliniker, aber sein Name wird eng assoziiert mit der Geschichte der Epidemiologie. Der Einfluss seiner Arbeit reicht bis in die moderne Epidemiologie. Louis praktizierte in Odessa, wo um 1820 eine Diphterie-Epidemie auftrat. Seine Ohnmacht gegenüber der Krankheit schockierte ihn. Nach Frankreich zurückkehrend verschrieb er sich der Beobachtung von Krankheiten. Er zeichnete sorgfältig 2000 Beobachtungen und Autopsien von Patienten auf. Er entwickelte eine eigene standardisierte Methode zur Datensammlung, die es ihm ermöglichte die gesammelten Daten tabellarisch zu ordnen und die er die numerische Methode nannte. Dieser Ansatz führte u.a. dazu, typhoides Fieber als eigenes Krankheitsbild zu erkennen. Er wandte diesen Ansatz auch an, um die Wirksamkeit des Aderlasses als Methode zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen zu untersuchen. Aderlass, durch künstliches Eröffnen einer Vene oder Blutegel an der Oberfläche der betroffenen Organe, wurde von Broussais, einem einflussreichen Mediziner seiner Zeit für fast alle Krankheiten empfohlen (zur damaligen Zeit benutzte man in Frankreich 10 Millionen Blutegel/Jahr).

13 Beispiel Aderlass Louis zeichnete 77 Patientendaten auf, um die Wirksamkeit des Aderlasses zu untersuchen. Er notierte den Tag des ersten Aderlasses, die Dauer der Krankheit, die Anzahl der Aderlässe, Diät vor dem Aderlass, Alter der Patienten, Symptomschwere zu Beginn der Krankheit und etwaige andere Behandlungen. Louis analysierte die Krankheitsdauer und das Sterberisiko hinsichtlich des Zeitpunkts des ersten Aderlasses. Wegen der geringen Stichprobengröße gruppierte er die Patienten mit erstem Aderlass in den Tagen 1 4 (früher Aderlass) und 5 9 (später Aderlass) zu je einer Gruppe. Louis kam zur Schlussfolgerungen, dass früher Aderlass die Dauer einer Pneumonie zu reduzieren scheint (17,8 vs. 20,8 Tage). Wird nur die Gruppe der Überlebenden betrachtet, so ergibt sich ein sehr ähnliches Ergebnis.(17,7 vs. 20,3 Tage). Allerdings war das Mortalitätsrisiko in der frühen Gruppe 44% vs. 25% in der späten Gruppe. Seine Schlussfolgerung war, dass der positive Effekt des Aderlasses viel geringer ist als allgemein angenommen. Tag des ersten Aderlasses Mittelwert des Alters (Jahre) Dauer der Krankheit (Tage) Anzahl der Patienten Anzahl der Aderlässe ,8 17, ,3 20,8 25 Total ,6 19,2 35 Sterberate (%)

14 Beispiel Aderlass Tag des ersten Aderlasses Überlebende (N=50) Dauer Anzahl Mittelwert /3 Dauer Anzahl Dauer Anzahl Dauer Anzahl Dauer Anzahl /3 Dauer Anzahl /5 Dauer Anzahl /3 Dauer Anzahl Dauer Anzahl

15 Beispiele authority-based medicine Fast zwei Jahrtausende lang wurde angenommen, dass die Frau weniger Zähne habe als der Mann, weil der berühmte Aristoteles dies so gelehrt hatte.... weil keiner nachgesehen hat.

16 EBM - eine weitere Interpretation Evidenzbasierte Medizin fordert sich nicht nur auf das Wissen anderer zu verlassen sondern auch eigenständige Bewertung von Forschungsergebnissen und Anwendung am Patienten. Es bedarf eines life long learning!

17 EBM Aufgaben: Die zentrale Aufgabe der (klassischen) evidenz-basierten Medizin ist die Entscheidungsunterstützung im ärztlichen Alltag in der Versorgung individueller Patienten. Ausweitung auf gruppenbezogene Ziele der Gesundheitsversorgung, gesundheitsökonomische Aspekte Evidenz-basierte Gesundheitsversorgung (Evidence-based Healthcare, EBHC) thematisiert Prozesse in und zwischen Gruppen und institutionellen Strukturen

18 Hintergründe 1. Mangel an rationalen, transparenten Begründungen für Entscheidungen im klinischen Alltag (USA: wiss. begründete Verfahren bei 20%-40%) (Antes 1998) 2. Langsamer und fehlerhafter Prozess der Umsetzung von Forschungsergebnissen in die Praxis (8-10 Jahre) (Antman et al. 1992) 3. Zunehmend schnellere Alterung des medizinischen Wissens (Halbwertszeit 4-5 Jahre) (Ramsey et al. 1991) 4. Informationsflut, verfügbare Lesezeit

19 Informationsflut Es gibt zur Zeit etwa medizinisch-wissenschaftliche Fachzeitschriften bis abgeschlossene Studien 9000 randomisierte Studien/Jahr 200 Artikel und 70 Editorials in den 10 führenden Zeitschriften der inneren Medizin pro Monat (d.h. 19 Artikel/Tag) Olkin (1995)

20 Geschichte der EBM Beginn: 70er Jahre in Kanada (McMaster Universität in Hamilton, Montreal), USA (Seattle), Großbritannien (Oxford - etwas später) Deutschland, Österreich (Mitte der 90iger Jahre) Betonung von Zweckmäßigkeit und Nutzen

21 Vorgangsweise der EBM 1. Formulierung der relevanten und beantwortbaren klinischen Frage P I C O Problem des Patienten Intervention Vergleichsbehandlung ( control : Placebo oder Standardtherapie) Zielgröße, Endpunkt ( outcome : Mortalität) und Interventionsrisiko 2. Systematische Suche nach (externer) Evidenz 3. Kritische Bewertung der Evidenz ("critical appraisal")

22 Vorgangsweise der EBM 4. Prüfung der Anwendbarkeit der gefundenen wissenschaftlichen Evidenz auf das gegebene klinische Problem 5. Integration der externen Evidenz mit klinischer Erfahrung 6. Bewertung der eigenen Leistung

23 Formulierung einer Frage Beispiele: (Wann) Ist bei Kindern mit akuter Otitis media der Einsatz von Antibiotika im Vergleich zu Placebo zur Verkürzung von Schmerzen indiziert? Wie sind bei einem 58jährigen, bisher symptomlosen Patienten mit einem Prostatakarzinom im Stadium T2 die Ergebnisse chirugischer vs. konservativer Therapie in Bezug auf Verlängerung der Überlebenszeit, Verhinderung der Tumorprogression und Symptomkontrolle zu bewerten

24 Wie kommt man zu externer Evidenz Klassischer Weg KollegInnengespräche Lehrbücher Zeitschriften Fortbildungsveranstaltungen Strukturierter Weg Literaturrecherche Sortieren nach Evidenzstufen Bewusste Selektion der Information mit der höchsten Evidenzstufe

25 Strukturierter Weg 1. Rückgriff auf Primärliteratur Lesen von Originalartikeln Recherche in Datenbanken: z.b.:medline, EMBASE etc. 2. Rückgriff auf Sekundärliteratur Lesen von Review-Artikeln spezielle Zeitschriften - ACP Journal Club (American College of Physicians, Evidence-based medicine (seit 1997 auch deutsch): Originalliteratur in gekürzter und strukturierter Form 3. Rückgriff auf Zusammenfassungen Systematische Reviews Lesen von qualitativen oder quantitativen Systematische Reviews, welche die Ergebnisse von Einzelstudien zu einer Fragestellung kombinieren, um z.b. eine einzelne Schätzung für den Behandlungseffekt einer Therapie zu geben (vgl. Cochrane Collaboration)

26 Hierarchie der wissenschaftlichen Evidenz Evidenzgrade : I II III IV V Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) A) Metaanalyse B) ausreichend großer methodisch hochwertiger RCT Kohortenstudie (Prospektive nicht-randomisierte Studien) Fall-Kontroll Studien (Retrospektive Studien) Fallserien Meinungen von Experten und Experten-Ausschüssen

27 Critical Appraisal Kritische Bewertung der Literatur Primärpublikationen

28 Die Rolle der (Bio)Statistik Man benötigt 2 Dinge, um wissenschaftliche Arbeiten zu verstehen: Wissen zum Thema, das untersucht wird Krankheit, Medikamente, Behandlungsansätze etc. Verstehen der benutzten Forschungsmethoden - was ist der Unterschied zwischen einer randomisierten, kontrollierten Studie und einer Fall-Kontrollstudie, was besagt ein Konfidenzintervall etc. Das Verstehen von statistischen Methoden und Konzepten ist notwendig für das Verständnis und die Bewertung medizinischer Forschungsergebnisse

29 Statistik und wissenschaftliches Arbeiten Die Statistik als die Wissenschaft des Zufalls stellt Methoden zur Verfügung, die uns erlauben, im Fall von Ungewissheit vernünftige und optimale Entscheidungen zu treffen (Abraham Wald ). Statistik ist eine Sammlung von Methoden, um Daten zu gewinnen darzustellen zu analysieren zu interpretieren

30 Biostatistik (Medizinische Statistik) Biostatistik hat sich als eigenes Fachgebiet etabliert, das statistische Probleme behandelt, die sich aus medizinischen Fragestellungen ergeben. Es ist die Methode zur empirischen Erkenntnisgewinnung im Bereich der Biowissenschaften. Im wesentlichen umfasst dies: Planung und Durchführung von medizinisch-wissenschaftlichen Studien (Wie komme ich zu adäquaten Daten?) Datenanalyse mit statistischen Methoden (Was mache ich mit diesen Daten?) Wie interpretiere ich Studienergebnisse?

31 Die Phasen einer medizinischen Studie 1. Fragestellung Formulierung des Problems (führt zu Hypothesen, Annahmen, relevante Variablen und Einflussgrößen bestimmen) Literaturstudium, Diskussion mit Fachleuten etc. 2. Untersuchungsplanung Versuchs- und Erhebungsplanung statistische Modellbildung; Protokoll, Aufwandschätzung 3. Datenerhebung Daten sammeln und überprüfen 4. Datenanalyse Statistische Auswertungen, Graphiken und Maßzahlen Darlegung und kritische Interpretation der Resultate 5. Entscheidungen und Schlussfolgerungen Diskussion der neuen Informationen neue Fragen

32 Systematische Untersuchungen Beobachtungsstudien Experimentelle Studien

33 Studientypen Beobachtungsstudien Fall-Kontroll Studie Typen von Studien in der medizinischen Forschung klinische Studien Experimentelle Studien Querschnittsstudie Kohortenstudie Interventionsstudien Laborexperiment