Low dose Aspirin: Update

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1 Low dose Aspirin: Update 10. Jahrestagung SAPP 2017 Thema: Gerinnungsstörungen und Antikoagulation in Schwangerschaft und Stillzeit Dr. med. Monya Todesco Bernasconi Chefärztin Geburtshilfe und Perinatalmedizin Laktation und Stillberaterin IBCLC

2 Irreversible Acetylierung des Serins 529 des COX-1 der Thrombozyten Inhibition der Thromboxane-A2- Produktion Hemmung der Vasokonstriktion und der Thrombozytenaggregation COX-2-Inhibitor Induktion des Protontransportes durch die Zellmembran: Hemmung der oxydativen Phosphorylierung-> Apoptose der Krebszellen Induktion von lipid-derived mediators ->potente antiinflammatorische Aktion

3 Wirkung mg: gerinnungshemmend (Acetylierung) g: schmerzstillend, antirheumatisch, antipyretisch 2-5 g: entzündungshemmend; antitumoral

4 Nebenwirkungen Dosisabhängig Verlängerte Blutungszeit Mikroblutungen im GIT (bis 70%) Magenirritation Nicht assoziert: kongenitale Anomalien (fraglich Assoziation mit Gastroschisis) neonatale Hirnblutungen vorzeitiger Verschluss des DA postpartale maternale Blutung vorzeitige Plazentalösung Norgard B. AJOG 2005; Bujold E. Obstet Gynecol 2010

5 Nebenwirkungen Aspirin-Intoleranz-Syndrom (respiratorisch bis 2-10%; Urtikaria %) Aspirin-Resistenz ( u.a. wegen Turnover in der SS) Am J Reprod Immunol 2006

6 Erster Case report Goodlin. Lancet 1978

7 Erste Studie 948 hospitalisierte Primiparae 98 kein ASS in der SS 48 mit ASS in der SS PE 16 (16%) 2 (4%) p= Crandon. Lancet 1979

8 Pathogenese der Präeklampsie Plazentaischämie Systemische klinische Manifestation Redman. Science 2005

9 Präeklampsie Gestörte Trophoblastinvasion Redman. Science 2005

10 Präeklampsie Romero. Science 2014

11 Gestörte Throphoblastinvasion Präeklampsie Intrauterine Wachstumsrestriktion Frühgeburt Vorzeitige Plazentalösung IUFT Romero. Science 2014

12 Präeklampsie Inzidenz: 2-8% 18% der weltweiten mütterlichen Todesfälle 1/7 der Frühgeburten

13 Anamnese als Screening Relatives Risiko (RR) APS RR ~ 9 St.n. PE RR ~ 7 BMI>30 RR ~ 3.5 pos FA für PE RR ~ 3.5 Diabetes mellitus RR ~ 3 Nierenerkrankung RR ~ 3 Erstparität RR ~ Alter >40 J RR ~ 2 chronische Hypertonie RR Autoimmunerkrankungen RR Ethnizität (afroamerikanisch) RR 2 Dekker G, Sibai B. 2001; Erkan D, Sammaritano L. 2003; Trogstad L et al. 2011

14 St.n. Präeklampsie Barton, Sibai. Obstet Gynecol 2008

15 Schwangerschaftsassoziertes Risiko LR/RR Bilaterales Notching >24 SSW LR Mehrlinge RR 3 IVF/Eizellspende GDM Hydrops fetalis, Triploidie, Blasenmole RR Duckitt K et al. 2005; Pecks U et al. 2011

16 Nicolaides-Pyramide (FMF) Nicolaides. 2011

17 Screening mit prädiktiven Marker Sonographische Prädiktoren Metabolische Marker (Hormone, Peptide, Oxidativer Stress) Genetische Marker Vaskulär-zirkulatorische Marker

18 Internationale Guidelines

19 USA

20 Henderson JT. Ann Intern Med 2014

21 UK: NICE 75mg ASS DR 40% für PE < 37 SSW DR 35% aller PE Wight D. AJOG 2015

22 Prophylaxe der Präeklampsie Keine zusätzliche Vorteile mit >75 mg ASS Askie LM. Lancet 2007

23 Prophylaxe der Präeklampsie 46 Studien 32,891 Frauen ASS reduziert das PE-Risiko um 17% (RR, 0.83, 95% CI, ). Duley L. Cochrane Database Syst Rev 2007

24 Präeklampsie ASS < 16 SSW RR: 0.47 ( ) ASS > 16 SSW RR: 0.81 ( ) Total RR: 0.68 ( ) Bujold E. Obstet Gynecol 2010

25 IUGR ASS < 16 SSW RR: 0.44 ( ) ASS > 16 SSW RR: 0.98 ( ) Total RR: 0.85 ( ) Bujold E. Obstet Gynecol 2010

26 Perinatale Mortalität ASS < 16 SSW RR: 0.41 ( ) ASS > 16 SSW RR: 0.93 ( ) Total RR: 0.87 ( ) Roberge S. Obstet Gynecol 2013

27 Inividual Participant Data Meta-Analysis > 21,000 Frauen Vorteil auch wenn Start nach 16 SSW RR 0.90 (95%CI ) Meher S. AJOG 2017

28 Dosierung von ASS 45 Studien Reduktion der Präeklampsieinzidenz und der Inzidenz der IUWR mit mindestens 100mg ASS tgl < 16 SSW > 16 SSW Roberge S. AJOG 2017

29 Zeitpunkt der Einnahme prospektiv, randomisiert, doppelblind, placebo-kontrollierte klinische Studie 6 Gruppen (350 spanische Schwangeren) Placebo/ASS 100 ab SSW morgens 8 Std nach dem Aufwachen Vor dem Schlaf 48-Std-BD-Messung bei Start, alle 4 Wochen bis 7. Monat, danach alle 2 Wo und im WB Primary Outcome: serious adverse outcome Ayala D. Chronobiol Int 2013

30 Chronotherapie Beim Aufwachen 8 Std. nach Aufwachen Vor dem Schlaf Ayala D. Chronobiol Int 2013

31 Chronotherapie Ayala D. Chronobiol Int 2013

32 Chronotherapie Ayala D. Chronobiol Int 2013

33 Chronotherapie Ayala D. Chronobiol Int 2013

34 Chronotherapie Ayala D. Chronobiol Int 2013

35 Kombiniertes ET-Screening maternale Faktoren PI der Aa. Uterinae MAP Serum PLGF O Gorman et al. 2016

36 FMF / NICE / ACOG < 32 SSW < 37 SSW 37 SSW O Gorman et al. 2017

37 Eigentlich sollten wir jetzt eine Pause machen

38 ASPRE Rolnik. NEJM 2017

39 ASPRE Doppelblind, Placebo-kontrolliert 13 internationale Zentren (April 2014-April 2016) Hochrisiko-Einlings-SS 11 0/7-13 6/7 SSW Rolnik. NEJM 2017

40

41 Rolnik. NEJM 2017

42 ASPRE Kein Unterschied für die PE am Termin Rolnik. NEJM 2017

43 FMF-Algorithmus für alle? Gute Performance in spezialisierten Zentren Spezifische validierte Geräte Teure Schulung des Personals Qualitätskontrolle

44 ASPRE vs USPSTF Algorhithmus Screen + # behandelten Pat / PE wenn nicht behandelt RR-Reduktion mit ASS # Fälle PE vorgebeugt / ASPRE PE vor 37 SSW 11% % Alle PE 11% % USPSTF 1 high RF 7.2% % > 1 mod. RF 20.4% %

45 AJOG Februar 2017 ASS ist billig, überall vorhanden sicher für Mutter und Kind Nach Screening gem. USPSTF/NICE oder bei allen kosteffektiv 1 Für Länder mit wenigen medizinischen/finanziellen Ressourcen ASS-Resistenz Compliance Wirkungsmechanismus nicht ganz geklärt Unklare Risiko-Reduktion 1 Werner. Obstet Gynecol 2015

46 >23 trials and 30,000 women later Grosszügige Aspirinverschreibung bei RF Einnahme vor dem Schlaf 100 mg tgl. Screening nach FMF für versierte/interessierte Geburtshelfer Stoff für Forschung geht nicht aus

47

48 Danke für Ihre Aufmerksamkeit. Zeit für Fragen