sflt-1/plgf ein neuer Serummarker für die Präeklampsie

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1 sflt-1/plgf ein neuer Serummarker für die Präeklampsie M. Riegler-Keil Semmelweis Frauenklinik, Wien Dieser Vortrag wurde von ROCHE Diagnostics mit einem Vortragshonorar unterstützt.

2 Häufigkeit Risikofaktoren Definition " " " Ätiologie? " Klinik, Verlauf " Diagnostik Management " "???

3 Häufigkeit "

4 hypertensive Schwangerschaftserkrankungen Häufigkeit, Folgen - Hypertensive Erkrankungen treten in 6 bis 8% (Präeklampsie in 3-5%) aller Schwangerschaften auf (8,4 Mill./Jahr weltweit), Sie sind verantwortlich für jeden 3. Fall schwerer geburtshilflicher Morbidität, - tragen bis 25% an der perinatalen Mortalitat bei und sind -weltweit für mindestens mütterliche Todesfälle pro Jahr verantwortlich. (Roberts, 1998; Duley, 1992; Waterstone, 200 "

5 Häufigkeit Risikofaktoren " "

6 Risikofaktoren - Nulliparität (RR 2,5) - Afroamerikanische Herkunft - Kurze Abstände zw. den Schwangerschaften - Chron. Hypertension, Adip., Diabetes, Lupus, Nierenerkrankungen,... - Alter: <20a, >35a (RR 2) - St.p.Präeklampsie > Rezidivrisiko von 14-20% (St.p.Frühgeburt!) (RR 7) - Familienanamnese (Mutter, Schwester) (RR 3) - Mehrlinge

7 Häufigkeit Risikofaktoren Definition " " "

8 Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen Klassifikation Gestationshypertonie (ohne Proteinurie) Gestationshypertonie + Proteinurie = Präeklampsie Chronische präexistente Hypertonie Chronische präexistente Hypertonie + Proteinurie = Pfropfpräeklampsie (HELLP) HTN: hypertension; GW: gestational weeks

9 Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen Präeklampsie Hypertonie > 140/90 Proteinurie nach abgeschlossener 20. SSW HTN: hypertension; GW: gestational weeks

10 Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen schwere Präeklampsie Hypertonie > 140/90 Proteinurie nach abgeschlossener 20. SSW wenn zusätzlich mind. 1 Parameter zutrifft: > 170/110 fetale Wachstumsrestriktion Leberbeteiligung Nierenfunktionsstörungen neurologische Probleme hämatologische Störungen Leitlinie 10/2010, DGGG

11 Häufigkeit Risikofaktoren Definition Ätiologie " " " "?

12 Ätiologie Ausgangspunkt: Placenta Ziel: mütterliche Gefäßendothel Zeitpunkt: 1. Trimenon

13 Ätiologie Ausgangspunkt: Placenta - gestörte Trophoblastinvasion - gestörte Placentaperfusion - Placentare Ischämie - gestörte Placentadurchgängigkeit Ziel: mütterliche Gefäßendothel - Placentare vasoaktiver Substanzen im maternalen Kreislauf - Imbalance pro-/anti-angiogenetischer Faktoren - gestörte generalisierte Endothelfunktion

14 Angiogenetische Faktoren 2004, Levine et al. zeigt in einem großen Kollektiv präeklamptischer Frauen erstmals hohe sflt-1-spiegel und niedere PlGF-Spiegel. N Engl J Med ab 2005, Lam et al., Levine er al, Moore er al, Angiogenetische Faktoren brauchbar für die Diagnose / Vorhersage einer Präeklampsie. 2010, Verlohren et al. die Ratio sflt-1/plgf als diagnostischer Parameter der PE Am J Obset Gynecol 2013, Schoofs t al. der Verlauf der Ratio als prädiktiver Parameter der PE J Perinat Med

15 Angiogenetishe Faktoren sflt-1 Splice -Variante des VEGF-Rezeptors antiangiogenetisch PlGF Placental Growth Factor proangiogenetisch sflt-1 / PlGF Ratio

16 Angiogenetische Faktoren PlGF: Placental Growth Factor pro-angiogentisch sflt-1: zirkulierender VEGF-R anti-angiogenietisch sflt-1: SS 10x PlGF: SS 2x SS: 1. Trimenon 2.Trimenon 3. Trimenon Levine et al, N engl J Med, 2004

17 Häufigkeit Risikofaktoren Definition Ätiologie " Klinik, Verlauf " " " "??

18 Klinik Klinik Hypertonie Proteinurie Ödeme auffälliges Labor Cephalea Augenflimmern OB-Schmerzen SGA / IUGR auffälliges CTG auffälliger Doppler

19 Klinik! Klinik Hypertonie Proteinurie Ödeme auffälliges Labor Cephalea Augenflimmern OB-Schmerzen SGA / IUGR auffälliges CTG auffälliger Doppler RR Harn, EW 145/95 + geleg. Diast o.b. o.b. Ödeme, Kind zu klein o.b. ++ Thrombopenie o.b. o.b.. gestotischer Aspekt 150/100 o.b.. o.b. ++

20 Verlauf! Early-onset PE 3 Late-onset PE 3 SSW substantiell moderate nieder Risiko 1.!Steegers EAP et al. Lancet 2010;376: !Hypertension in pregnancy: the management of hypertensive disorders during pregnancy, 2011, NICE guidelines 3.!Grill S et al. Reprod Biol Endocrinol 2009;7:70

21 Verlauf!? Verlängerung der SS zur Verbesserung der fetalen Prognose möglich? Entbindung notwendig? Early-onset PE 3 Late-onset PE 3 SSW substantiell moderate nieder - wann? - wie? - überhaupt? 1.!Steegers EAP et al. Lancet 2010;376: !Hypertension in pregnancy: the management of hypertensive disorders during pregnancy, 2011, NICE guidelines 3.!Grill S et al. Reprod Biol Endocrinol 2009;7:70 Risiko

22 Häufigkeit Risikofaktoren Definition Ätiologie " Klinik, Verlauf Management " " " " "???

23 Management Zuwarten und beobachten? Intensiv überwachen ambulant? Intensiv überwachen stationär? Hinauszögern? Entbinden? Antenataltransport?

24 Diagnose Häufigkeit Risikofaktoren Definition Ätiologie " Klinik, Verlauf Management " " Diagnostik " " " "????

25 Diagnostik herkömmliche Diagnostik: - RR-Messung - Harnanalyse - Labor - US - Doppler-US - Biometrie

26 NEU Biomarker NEU pro- / antiangiogenetischen Faktoren PlGF Placental growth factor sflt-1 Soluble fms-like tyrosin kinase 1 sflt / PlGF Elecsys

27 2013, Villa et al., BMC Pregnancy & Childbirth

28 2013, Villa et al., BMC Pregnancy & Childbirth prospektiv 9/2005 6/2009 multizentrisch (10 Kliniken), PREDO n = 26 Schwangere mit Risikofaktor und Präeklampsie n = 26 Schwangere mit Risikofaktor ohne PE (Kontrollgruppe1) n = 55 Schwangere ohne Risikofaktor ohne PE (Kontrollgruppe2) Gruppe mit Risikofaktoren: St.p.Präeklampsie,, St.p.IUGR, St.p.IUFT, Adipositas, GDM, chron. Hypertonie, < 20a, > 40a Präeklampsie-Kollektiv Early-Onset PE n= 6, 6 x schwer Late-Onset PE n= 21, 8x schwer, 13x mild 3 Analysezeitpunkte: (Bestimmung beider Angiogenesefaktoren + deren Ratio) 12+0 bis bis bis 28+0 Nachteil: Analyse nach SSW 28+0 fehlt, kleine Fallzahl

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30 2013, Villa et al., BMC Pregnancy & Childbirth

31 Unterschiede Early Onset, < 34.SSW, schwerer Verlauf: - Erkrankung der Placenta - angiogenetische Form - IUGR - fam. Häufung, hohe Rezidivrate, Genetik? Late Onset, > 34.SSW, schwerer Verlauf: - angiogenetische Form - differentes Muster Late Onset, > 34.SSW, milder Verlauf: = nicht-angiogenetische Form der Präeklampsie - kein Risiko für schlechtes Outcome - Adipositas, (G)DM > metabolisches Syndrom?

32 NEU Biomarker NEU Literatur zusammengefasst: > PlGF gut als Einzelparameter - PlGF markiert früh - schon am Ende des 1. Trimesters. > Ratio sflt-1/plgf besser als der Einzelparameter PlGF.

33 NEU Biomarker NEU Literatur zusammengefasst: hohe Ratio sflt-1/plgf > hohes Risiko einer vorzeitigen Entbindung > hohes Risiko einer kurzen Dauer bis zur Entbindung > hohes Risiko einer kurzen Dauer bis zur Komplikation -! rapide Zunahme der Ratio > zunehmendes Risiko für iatrogene Entbindung, Komplikation und Dauer bis zum Ereignis. -! Ratio korreliert negativ mit dem Geburtsgewicht.

34 NEU Biomarker NEU Literatur zusammengefasst: > PlGF gut als Einzelparameter PlGF markiert früh ev. schon am Ende des 1. Trimesters. > Ratio sflt-1/plgf besser als der Einzelparameter. >> Biomarker ergänzen die herkömmliche Diagnostik (RR, Proteinurie, Doppler)

35 Kombination von Doppler-Sonographie und Biomarkern verbessert den pos. Vorhersagewert (PPV) PE ist durch eine veänderte Durchblutung der uterinen Gefäße gekennzeichnet Der pos. prädiktive Wert der Doppler-Sonographie ist limitiert 1. Die Kombination mit den Biomarkern verbessert den pos.prädiktiven Wert 2 1.Chien PFW et al. BJOG 2000;107(2): Giguère Y et al. Clin Chem 2010;56(3): Stepan et al. Hypertension 2007;49(4): Vorhersage der PE 3 Parameter s Sensitivi ty Specifici ty PPV Doppler Doppler/ sflt-1 Doppler/ PIGF Vorhersage einer PE mit Entbindung < SSW 34 3 Parameter s Sensitivi ty Specifici ty PPV Doppler Doppler/ sflt-1 Doppler/ PIGF

36 2013, Schoofs et al., J.Perinat.l Med.

37 2013, Schoofs et al., J.Perinat.l Med. - Fragestellung: (wann) kann die Ratio die PE vorhersagen? - Fallzahl: n= 150 n= 22 Präeklampsie n=6 early onset PE n= 14 IUGR n= 114 Kontrollen >> Ratio im Verlauf:

38 2013, Schoofs et al., J.Perinat.l Med. p= < 0,05 Ratio im Verlauf Mittlere Ratio in Abhängigkeit zur Zeitspanne bis zur Diagnose bzw. Entbindung

39 NEU Biomarker NEU Klinischer Nutzen / Anwendung: Diagnose der PE

40 NEU Biomarker NEU Verlohren et al, 2010, Am J Obstet Gynecol Klinischer Nutzen / Anwendung: Diagnose der PE Differentialdiagnose sflt-1/plgf ratio [log] sflt-1/plgf ratios in PE/HELLP, GH, chrhtn, and healthy controls Controls PE/HELLP GH chrhtn

41 NEU Biomarker NEU Klinischer Nutzen / Anwendung: Diagnose der PE Differentialdiagnose Vorhersage Prognoseeinschätzung > Management anpassen: entbinden / zuwarten Zeitmanagement

42 NEU Biomarker NEU 2 kommerzielle Testverfahren stehen zur Verfügung: Alere Triage PlGF Point-of-Care System PlGF Einzelparameter Ind: Vd.a.PE < 34 SSW

43 Präeklamsie NEU Biomarker NEU 2 kommerzielle Testverfahren stehen zur Verfügung: Alere Triage PlGF PlGF < 12: hohes Risiko, 94% pos. prädiktiver Wert. Mittl. Zeit bis Entbindung: 9 Tage PlGF < 100: mittleres Risiko, 60% pos. prädiktiver Wert. Mittl. Zeit bis Entbindung: 23 Tage PlGF > 100: niederes Risiko, 96% neg. Prädiktiver Wert. Mittl. Zeit bis Entbindung: 61 Tage

44 Präeklamsie NEU Biomarker NEU 2 kommerzielle Testverfahren stehen zur Verfügung: Elecsys log sflt-1/plgf ratio Week of gestation Scatterplot of calculated sflt-1/plgf ratios of PE vs. gestational age-matched controls Calculated sflt-1/plgf ratios of PE Calculated patients sflt-1/plgf ratios of control patients overall Präeklampsie-Test (Elecsys ) Roche sflt-1/plgf Ratio Verlohren et al, 2010, Am J Obstet Gynecol n= 71 PE Pat. Cut-off: 85 Sensitivität 82%. Spezifität 95%.

45 Präeklamsie NEU Biomarker NEU Elecsys log sflt-1/plgf ratio kommerzielle Testverfahren stehen zur Verfügung: Week of gestation Scatterplot of calculated sflt-1/plgf ratios of PE vs. gestational age-matched controls Calculated sflt-1/plgf ratios of PE Calculated patients sflt-1/plgf ratios of control patients overall Präeklampsie-Test (Elecsys ) Roche sflt-1/plgf Ratio Verlohren et al, 2010, Am J Obstet Gynecol n= 71 PE Pat. Early onset Cut-off: 85 Sensitivität 82% 89% Spezifität 95% 97%

46 Präeklamsie NEU Biomarker NEU 2 kommerzielle Testverfahren stehen zur Verfügung: Elecsys log sflt-1/plgf ratio Week of gestation Scatterplot of calculated sflt-1/plgf ratios of PE vs. gestational age-matched controls Calculated sflt-1/plgf ratios of PE Calculated patients sflt-1/plgf ratios of control patients overall Elecsys Roche sflt-1/plgf Ratio Ind: Vd.a.PE Cut-off: 85 Verlohren et al, 2013, Hypertension, J Am Heart Assoc n= 234 PE Pat. Sensitivität 82% 75% Spezifität 95%

47 2013, Verlohren et al., Am Heart Assoc

48 2013, Verlohren et al., Hypertension, J Am Heart Assoc Ergebnis: 2 Cut-off Werte für die early onset PE für die late onset PE Hohe Sensitivität, um möglichst viele tatsächlich Kranke als krank zu indentifizieren (hohe richtig positiv Rate) Hohe Spezifität, um möglichst viele tatsächlich Gesunde als gesund zu identifizieren (hohe richtig negativ Rate)

49 2013, Verlohren et al., Hypertension, J Am Heart Assoc Mediane sflt-1/plgf Pat.Zahl Ratio n = 1149 Normale SS < 34 SSW 3,68 n= 200 Normale SS > 34.SSW 16,2 n= 268 PE/HELLP 135 n= 234 Pfropf PE 75,4 n= 14 HELLP 420 n= 15 PE ohne HELLP 116 n= 99 Early onset 424 n= 100

50 2013, Verlohren et al., Hypertension, J Am Heart Assoc Early onset PE: Cut off: Late onset PE: Cut off :

51 2013, Verlohren et al., Hypertension, J Am Heart Assoc Early onset PE: Cut off: Late onset PE: Cut off :

52 2013, Verlohren et al., Hypertension, J Am Heart Assoc Early onset PE: Cut off: Late onset PE: Cut off :

53 Präeklamsie NEU Biomarker NEU Elecsys an der Semmelweis Frauenklinik n = 95 Vd. a. PE (Klinik, Serumchemie) Kosten pro Bestimmung (PlGF, s-flt1): ca. 20 für je 1Test plus 40 ca. 40 für die Qualität 40 80

54 Präeklamsie NEU Biomarker NEU Elecsys an der Semmelweis Frauenklinik n= 20/95 Ratio > 85 n= 16/95 Ratio > 110 n= 4 /16 early onset PE mit Entbindung < 34+0 SSW n= 1/16 IUGR mit Entbindung < 34+0 SSW n= 7/16 Entbindung vor der 38.SSW

55 Präeklamsie NEU Biomarker NEU Elecsys an der Semmelweis Frauenklinik n= 4+1 early onset PE + IUGR mit Entbindung < 34+0 SSW Parität: P1 Alter: 1x > 35a Risiko: Adipositas (1x Übergewicht BMI 29, 2x Adipos. mit BMI -35) Klinik: 2x klass.pe (RR,EW), 1x IUGR. Elecsys: Zeit bis zur Reaktion: 4x <2d, 1x 7d > 5x Antenataltransfer Entbindung: SSW Mutter: 2x Intensivstation Kind: 1 Kind verstorben (SSW 26+2, 499g), 3 x Gew. < 3.Perz.

56 Häufigkeit Risikofaktoren Definition " " " Ätiologie? " Klinik, Verlauf " Diagnostik Management " "??? Biomarker