Vorausschauendes Notfallmanagement: hypertensive Schwangerschaftserkrankungen - State of the Art Prof. Dr. med. Maritta Kühnert

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1 Vorausschauendes Notfallmanagement: hypertensive Schwangerschaftserkrankungen - State of the Art Prof. Dr. med. Maritta Kühnert Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe der Universität Gießen Marburg, Geburtshilfe und Perinatalmedizin Direktor: Prof. Dr. med. U. Wagner Standort Marburg

2 Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen/ Präeklampsie weltweit jährlich ca mütterliche Todesfälle 1 3. Stelle mütterlicher Todesursachen Anteil an perinataler Mortalität: % Gesamt: 5 7 % in Westeuropa [ 70 % Präeklampsie] chronische Hypertonie: 1 5 % Eklampsie : 0,03 0,1 % aller Geburten HELLP-Syndrom : 0,3 0,8 % aller Geburten HELLP needs help

3 Definitionen:

4 Definitionen:

5 Definitionen:

6 Pathogenese der Präeklampsie: Interaktion zwischen Fetus, Plazenta und Mutter Gestörte Plazentation Genetische Disposition Immunologische Maladaption Inflammatorischer Stimulus (freie Fettsäuren, Lipidperoxide Zytokine Fibronektin-Spaltprodukte Synzytiotrophoblastfragmente) Mütterliche Disposition Hypertonie Dyslipidämien DM, Syndrom X Autoimmunkrankheiten Chronische Infekte Hyperhomocysteinämie Thrombophilie Endothelzellen Thrombozyten Aktivierung Leukozyten Gerinnung/ Komplement

7 Pathogenese der Präeklampsie: Endothelzellen Thrombo- zyten Aktivierung Leuko- zyten Gerinnung/ Komplement Fetales Syndrom IUGR Vasokonstriktion Thrombangiopathie Hyperpermeabilität Hypoperfusion Mütterliches Syndrom Hypertonie Proteinurie Ödeme Organdysfunktion

8 Definitionen:

9 Screening I. Trimenon:

10 Screening I. Trimenon:

11 Aa. uterinae Doppler I. Trimenon:

12 Screening II. Trimenon: FPR = falsch-positive Rate

13 Prävention:

14 Allgemeine Anamnese:

15 Schwangerschaftsanamnese:

16 Wiederholungsrisiko :

17 Wiederholungsrisiko :

18 RR- Messung: K4 = Korotkoff Ton 4 (Ton > 10 mmhg über Diastole) K5 = Korotkoff Ton 5 (< unter Diastole)

19 Proteinurie:

20 Analytik zur Proteinurie bei Präeklampsie : Semiquantitativer Teststreifen Spezifität: 90% positiv prädiktiver Wert: 60% negativ prädiktiver Wert: 91% Albumin-Kreatinin Ratio: Sensitivität: 97% Spezifität: 98% positiv prädiktiver Wert: 92% negativ prädiktiver Wert: 99% kl. Fallzahl n = 17 Malin et al. BJOG 2007, 114:

21 Proteinurie und Präeklampsie : Diagnostik 1. Urinstix: +, cave: viele Fehlerquellen: Kontamination, Infektion, körperliche Belastungen, tageszeitliche Unterschiede schlechte Korrelation zur 24 Stunden- Proteinmessung 2. Protein-Kreatinin Ratio [cut off: > 0,19]: kontroverse Ergebnisse 3. (12) 24-Stunden Gesamtprotein [Urin]: Goldstandard Klinik keine Korrelation zur mütterlichen Morbidität Proteinurie: HELLP-Syndrom %, Eklampsie 38 % Kein Entscheidungskriterium für vorzeitige Schwangerschaftsbeendigung Wichtig: Frühdiagnose chron. Hypertonie Pfropfpräeklampsie

22 Gestoselabor:

23 Überwachung/ Betreuung:

24 Vorstellung in der Klinik:

25 Maßnahmen in der Klinik :

26 Therapie:

27 Maßnahmen in der Klinik :

28 Therapie:

29 Therapie:

30 Schwere Hypertonien :

31 Schwere Hypertonie mit eklamptischem Anfall SSW: MRT unmittelbar post partum T 2 -w Sequenz und FLAIR-Sequenz (Fluid attenuated Inversion Recovery) okzipital

32 MRT 5 Tage post partum T 2 -w Sequenz und FLAIR-Sequenz okzipital T2-w Sequenz (TR: 6200, TE: 92) und FLAIR-Sequenz (TR: 9002, TE: 149): Komplettremission der hyperintensen Läsionen Kontroll-MRT 7 Wochen post partum T2-w Sequenz (TR: 6200, TE: 92) und FLAIR-Sequenz (TR: 9002, TE: 149): Altersentsprechender Normalbefund

33 Pathogenese und Risikofaktoren: Auslösender Faktor: zerebrale Ischämie infolge von Spasmen und Mikrothromben der kleinen intrakraniellen Gefäße Risikofaktoren: Schwangere unter 19 Jahren Mehrlingsschwangerschaften Z.n. Präeklampsie/ Eklampsie

34 Diagnose: akutes postpartales reversibles hypertensives Enzephalopathie - Syndrom( = PRES) Synonyme: Posteriores reversibles Enzephalopathie - Syndrom (PRES), Reversibles Leukoenzephalopathie - Syndrom (RPLS) Definition: Fehlfunktion der zerebrovaskulären Autoregulation, infolge einer akuten Hypertension. Schädigung des vaskulären Endothels Störung der Blut-Hirn Schranke MRT Befunde (PRES): T1w Sequenz: Hypointense kortikale/subkortikale Läsionen T2w Sequenz: Hyperintense kortikale/subkortikale Läsionen, seltener Hyperintensität im Bereich der Basalganglien und des Hirnstamms FLAIR-Sequenz: Parieto-okzipitale hyperintense kortikale Läsionen in 95% der Fälle Diffusions-Sequenz: gewöhnlich = Normalbefund Im vorliegenden Fall sind alle Kriterien erfüllt!

35 Akuttherapie :

36 Therapie des eklamptischen Anfalls: Anfallsbehandlung mit Diazepam Stabilisierung der Mutter mit Magnesiumsulfat (4g über 5 min) und Antihypertensiva Rasche Entbindung Gummikeil (umstritten) Seitenlagerung zur Aspirationsprophylaxe Intensivüberwachung (RR, Puls, Pulsoxymetrie, CTG), ggf. Intubation Cave: Unterbrechung der Mg-Therapie bei Oligurie (<100ml/4h), nicht mehr auslösbaren Sehnenreflexen und einer Atemfrequenz <12/min

37 Antikonvulsive Prophylaxe/Therapie der Eklampsie Magnesiumsulfat : signifikante Senkung der Eklampsierate [El Ia] 58 %ige Senkung des Eklampsierisikos bei milder Präeklampsie [0,8 vs. 1,9 %; Magpie-Trial 2002, El IIa] Initialdosis: 4 6 g Magnesiumsulfat Kurzinfusion über 20 min Erhaltungsdosis: 1 1,5 g/ h bis 48 Std. post partum [Cave: Späteklampsie] Therapeutischer Spiegel im Serum: 4 7 mg/dl

38 Antikonvulsive Prophylaxe/Therapie der Eklampsie Magnesiumsulfat : Klinische Überwachung: Patellasehnenreflex erlischt bei 8 12 mg/dl - Atemfrequenz > 12 14/ min Atemdepression: mg/dl - Nierenfunktion: mind. 100 ml in 4 Std. Cave: Oligurie - evtl. EKG: Herzstillstand bei mg/ dl Antidot: 10 ml (1 Amp.) 10 %iges Calciumgluconat über 3 min i. v.

39 Expektatives Management der schweren Präeklampsie < 25 SSW : Beobachtungsstudien (n = 6: 115 Pat.) 1) mittlere Prolongationszeit (Tage) 24 (3 42) 2) Schwere mütterliche Komplikationen 27 65% (mind. 2 Todesfälle) 2) Perinatale Mortalität % [82%] 2) keine Routineoption Einzelfallentscheidung 1) Sibai BM AJOG 2007, 196: 514 2) Gaugler-Senden JPM et al. Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol. 2006; 128: 216

40 Expektatives Management der schweren Präeklampsie SSW : Ergebnisse aus Beobachtungsstudien (n = 11, 1610 Pat.) 1) Prolongation in Tagen: (Median, Bereich): 10,4 (5 30) Prolongation möglich: 48,5 62,7% der Fälle maternale Komplikationen (schwer): 25,1 28,4% 2) HELLP-Syndrom: 13% Lungenödem: 2,1% Nierenversagen: 1,7% Eklampsie 0 1) Sibai BM AJOG 2007, 196: 514 2) Haddad B et al. AJOG 2004, 190: 1590 Hall DR et al. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2006

41 Expektatives Management der schweren Präeklampsie SSW : Ergebnisse aus Beobachtungsstudien (n = 11, 1610 Pat.) Perinatale Ergebnisse Median Bereich Abruptio placenta IUGR < 10. Percentile SS-Beendigung infolge pathol. CTG perinatale Mortalität 8,5% 44,4% 7,1% 5,1 22,9% 21,7 58,1% 35,7 74% 3,9 13,6% Sibai BM AJOG 2007, 196: 514

42 Vorgehen bei schwerer Präeklampsie < 34. SSW [Sibai u. Barton 2007] stationär, Diagnostik und Überwachung, Therapie Glucokorticoide Eklampsie Lungenödem akutes Nierenversagen DIG < 23. SSW SSW fetale Hypoxie Entbindung vor Abschluss der Lungenreifung HELLP-Syndrom schwere IUGR + Oligohydramnion reverse flow in Art. umbilicalis anhaltende Symptome: Prodromi Thrombozytopenie 33+0 bis SSW Wehen oder vorz. Blasensprung Abschluss der Lungenreifung: 48 Std. falls möglich bis 23 6/7 SSW ausführliche Beratung SS-Beendigung SSW Therapie nach Bedarf: Intensivmonitoring Entbindung Sibai BM u. Barton JR AJOG 2007; 196: 514

43 Entbindungsindikationen :

44 Entbindungsindikationen :

45 Entbindungsindikationen : 45

46 Geburtseinleitung bei schwerer Präeklampsie SSW [n = 491] : Gestationsalter vaginale Geburt frustrane Geburtseinleitung frustrane Geburtseinleitung elektive Sectio n / % mit fetal distress n / % ohne fetal distress n / % n / % (n = 56) (n = 286) (n = 149) 1 / 1,8% 7 / 12,5% 7 / 12,5% 41 / 73,2% 75 / 26,2% 44 / 15,4% 39 / 13,6% 128 / 44,8% 75 / 50,3% 17 / 11,4% 17 / 11,4% 40 / 26,9% Erfolgreiche Geburtseinleitung (ges.) 53,5%: kein Einfluß auf neonatale Morbidität/Mortalität Alanis, M.C. et al.: AJOG 2008; 199: 262

47 Betreuung im Wochenbett :

48 Nachsorge :

49 Beratung: A P S APS = Antiphospholipidsyndrom SLE = systemischer Lupus erythematodes

50 HELLP- Syndrom:

51 HELLP- Syndrom

52 HELLP- Syndrom:

53 Wiederholungsrisiko nach HELLP-Syndrom für ein HELLP-Syndrom : Autoren Zahl der Schwangeren Wiederholungsrisiko Sullivan % Sibai % v. Pampus ,1 % Chames ( 28 SSW) 6 % Leeners / Rath 2008 * 148 Primipara 12,8 % (EL II) * Zusätzlich: 16,2 % Präeklampsie 14,2 % Gestationshypertonie Cave: Wiederholungsrisiko erhöht Nach HELLP-Syndrom vor der 32. SSW. (EL III)

54 Was gibt es Neues in der Diagnostik? Bislang: Doppler der maternalen und fetalen Gefäße Fetometrie CTG ab 24+0 SSW

55 Doppler der maternalen und der fetalen Gefäße :

56 Neue Marker zur Unterstützung der Diagnose und des Therapiemonitorings bei Präeklampsie: Methode: Elecsys PIGF (= placental growth factor; Norm: pg/ml) und sflt-1 (= soluble Fms-like Tyrosinkinase-1; Norm: pg/ml) Firma Roche Diagnostics Deutschland GmbH Sandhofer Str Mannheim COBAS, ELECSYS und LIFE NEEDS ANSWERS sind Marken von Roche

57 Bestimmung von PIGF, sflt-1 und des Zeitfensters bis zur Entbindung anhand des sflt-1/pigf- Quotienten im Normalkollektiv und bei Präeklampsie von der 15. SSW bis zum E.T.

58 Therapiemonitoring und Behandlung n. Diagnose Präeklampsie:

59 Differentialdiagnostische Abgrenzung von Präeklampsie/HELLP, Befunden gesunder Frauen, chronischer und Gestationshypertonie

60 sflt-1/pigf-quotient bei Präeklampsie/HELLP, gesunden Pat., chronischer und Gestationshypertonie < und > 34.SSW:

61 PIGF, sflt-1 und sflt-1/ PIGF-Quotient bei Präeklampsie, chronischer Nierenerkrankung und Gesunden

62 Verlauf von sflt-1 und PIGF bei Präeklampsie von der 8. bis zur 41. SSW:

63 Sensitivität und Spezifität des Cut-off:

64 Was ist neu? Gibt es einen Paradigmenshift? JA: Messung des sflt-1/ PIGF- Quotienten im Serum, um eine Prognose über das Auftreten von Präeklampsie-assozierten Komplikationen zu wagen. Der diagnostische Cut-off liegt bei > 85 bis < SSW und > 110 ab > SSW Der Quotient scheint gut dafür geeignet zu sein, in der Routineüberwachung eine Risikostratifizierung vorzunehmen und speziell bei pathologischem Befund vor der 30. SSW eine intensive Überwachung zu veranlassen.

65 Möglichkeiten und Nutzen der sflt-1/pigf-messung:

66 Was ist neu? sflt-1 steigt etwa 5 Wochen vor dem onset der Präeklampsie an Der PIGF Wert beginnt bereits ab der SSW zu sinken Es wird zwischen early und late onset der Präeklampsie unterschieden; die Grenze ist 34+0 SSW bei den early onset Fällen finden sich 15% (frühe) Frühgeburten, meistens aus mütterlicher Indikation indiziert (profan: um das Leben der Mutter zu retten )

67 Take-Home Message: Bei Risikoschwangeren kann der sflt-1/pigf- Quotient für die Einschätzung des individuellen Risikos für eine Präeklampsie, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR im Schwangerschaftsverlauf genutzt werden. Wiederholte Messungen des Quotienten ermöglichen eine risikoangepaßte Betreuung dieser Patientinnen.

68 Was tun, wenn? Zukunftsmusik: Bereits im II. Trimenon Anzeichen einer schweren Präeklampsie: z.b. ausgeprägte Notches beiderseits sflt-1/ PIGF-Ratio stark erhöht RR deutlich > 160/100 mmhg und schwer therapeutisch einstellbar

69 Extracorporale Entfernung von löslichem sflt-1 bei Präeklampsie: sflt-1 ist bei Präeklampsie im zirkulierenden Blut erhöht. Frauen < 32+0 SSW mit sehr früh auftretender Präeklampsie könnten vom Entfernen des sflt-1 Vorteile haben in bezug auf die Prolongation der Schwangerschaft ohne Verschlechterung des maternalen und fetalen outcomes.

70 Extracorporale Entfernung von löslichem sflt-1 bei Präeklampsie: Pilot Studie: ( Thadhani R, Stepan H, Kisner T et al. Circulation 2011; 124: ) N = 5 Frauen mit sehr früher Präeklampsie und erhöhtem sflt-1 erhielten eine Dextran Sulfat Cellulose Apharese Behandlung, die Dosis abhängig die sflt-1 Level reduzierten. N = 3 Frauen mit sehr früher Präeklampsie und erhöhtem sflt-1 Spiegel erhielten mehrfache Apharesen (Gestationsalter bei Entlassung: 28, 30 und 27+4 SSW). Die Dextran Sulfat Apharese reduzierte den sflt-1 Spiegel, die Proteinurie und stabilisierte den RR ohne Nebenwirkungen für Mutter und Kind. Die Schwangerschaftsdauer verlängerte sich um 15 und 19 Tage bei 2 Apharesen und um 23 Tage bei 4 Apharesen. In allen Fällen zeigte sich ein evidentes fetales Wachstum. Fazit dieser Pilotstudie: Bei sehr früher Präeklampsie kann die extracorporale Apharese den sflt-1 Spiegel absenken

71 Extracorporale Entfernung von löslichem sflt-1 bei Präeklampsie:

72 Extracorporale Entfernung von löslichem sflt-1 bei Präeklampsie: Bei stationärer Aufnahme zeigten alle Frauen eine Proteinurie, definiert als > 300 mg Proteinurie/ 24h oder als mehr zweifach positver Test im Urinstix oder als einer Protein/ Kreatinin Ratio > 0,35 Gramm/ Gramm. Normale Referenzwerte des sflt-1: Median 1449 pg/ml (Q1 Q3, pg/ml) zwischen der SSW Median 1934 pg/ml (Q1 Q3, pg/ml zwischen der SSW Die 95. Perzentile dieser beiden Zeitintervalle lautet: 3890 pg/ml und 6688 pg/ml

73 Take-Home Message: Weitere Studien sind erforderlich, um diese Maßnahme als sicher und effektiv betreffs der Prolongation einer Schwangerschaft und der Verbesserung des maternalen und fetalen Outcomes zu evaluieren!