Ursachen verstehen um Prophylaxe zu ermöglichen

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1 Ursachen verstehen um Prophylaxe zu ermöglichen Prof. Dr. med. Ekkehard Schleußner Abteilung Geburtshilfe Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Klinikum der Friedrich Schiller Universität Jena Veränderungen der uterinen Gefäße in der Schwangerschaft uterine lumen nicht-schwanger endometrium Aa. spirales Aa. basales Aa. radiales myometrium Aa. arcuatae A. uterina Zusammengefasst von Berthold Huppertz

2 Veränderungen der uterinen Gefäße in der Schwangerschaft intervillous space with placental villi Ab SS-Mitte decidua transformed Aa. spirales Aa. radiales myometrium Aa. arcuatae A. uterina Zusammengefasst von Berthold Huppertz 2005 FB Power-Doppler-Darstellung des aszendierenden Astes der rechten Arteria uterina mit Aufzweigung in Aa. arcuatae und Aa. spirales mit den entsprechenden Doppler-Flusskurven, 11. SSW. FB Fruchtblase. In: Schneider et al. (2002) 2

3 Veränderung des Flowprofils während der SS Uteroplazentare Perfusion Arteriae uterinae I m p e d a n z B l u t f l u s s Gesund SSW 3

4 Uteroplazentare Insuffizienz Arteriae uterinae I m p e d a n z B l u t f l u s s Gesund Krank Krank SSW Präeklampsie als Drei-Stadien-Problem Stadium I 1. Trimenon Störung der Plazentation Stadium II 2. Trimenon gestörte uteroplazentare Perfusion Stadium III 3. Trimenon generelle maternale Endotheldysfunktion als Multiorganerkrankung 4

5 Uteroplazentare Perfusion 22. SSW Stadium II gestörte uteroplazentare Perfusion 5

6 villöser Trophoblast extravillöser Trophoblast PE Präeklampsie IUGR Huppertz 2007, Placental Origins of Preeclampsia villöser Trophoblast Stufe 1: -> Störung des villösen Throphoblast. -> vermehrt Aponekrosematerial -> Vesikelkapazität überschritten -> unverhülltes Nekrosematerial gelangt in den maternalen Kreislauf (PAPP-A, PP13, PTX3, sflt, nekrotische Trophoblasten) Stufe 2: -> nekrotische Mikropartikel führen zur Endothelzellschädigung -> endotheliale Dysfunktion (flußmediierte Dilatation der A.brachialis, FMD) -> Hypertonie, Proteinurie, PE 6

7 pathol. Uteriner Doppler als Prädiktor für Präeklampsie SSW Sensitivität: % Nicolaides et al 2006 Ultrasound Obstet Gynecol 10 PE vs. 423 Kontrollen Pilalis et al 2007 Acta Obstet Gynecol Scand 1132 schwangere Frauen Uteriner Doppler als Prädiktor für early onset IUGR SSW Sensitivität: 100 % Pilalis et al 2007 Acta Obstet Gynecol Scand 1132 schwangere Frauen Doppler A. uterina Prädiktion einer "Präeklampsie" Low-Risk Population, SSW Sensitivität: % Spezifität: 84-98% PPV: % NPV: % Bewley et al. 1991, Harrington et al. 1991, Bower et al. 1993, North et al. 1994, Harrington et al. 1996, Kurdi et al. 1998, Irion et al. 1998, Albaiges et al. 2000, Antsaklis et al. 2000, Papageorghiou et al

8 Doppler A. uterina Prädiktion einer "frühen Präeklampsie" Low-Risk Population, SSW Sensitivität: % Spezifität: 88-98% PPV: % NPV: % Harrington et al. 1996, Kurdi et al. 1998, Albaiges et al. 2000, Antsaklis et al. 2000, Papageorghiou et al Uteroplazentare Insuffizienz Arteriae uterinae I m p e d a n z B l u t f l u s s Gesund Krank Krank SSW 8

9 Anamnestische Risikofaktoren Risikofaktor Relatives Risiko Antiphospholipid-Syndrom 9 Z. n. Präeklampsie 7 Body Mass Index > 35 4 Vorbestehender Diabetes mellitus 3,5 Familiäre Belastung 3 Vorbestehende Nierenerkrankung 3 Erstparität 2,5 Alter > 40 2 Chronische Hypertonie Thrombophilie Autoimmunerkrankungen (z.b. Systemischer Lupus erytematodes mit Nierenbeteiligung Risiko erhöht Risiko erhöht Risiko erhöht Schwangerschaftsassozierte Risikofaktoren Bilaterales Notching / erhöhter RI/PI der Aa uterinae, persistierend über 24 vollständige SSW Mehrlingsschwangerschaft Gestationsdiabetes Hydrops fetalis, Trisomien, Blasenmole 9

10 Abhängigkeit des Risikos für eine Präeklampsie von der konstitutionellen Resistenz der Mutter gegen plazentäre Stimuli Plazentäre Mediatoren Hohe Resistenz Niedrige Resisten Gestationsalter Termin Schneider, Husslein, Schneider 2. Auflage, 2004 Was kann man tun? Bisher ausschließlich diagnostischer Marker Wenn pathologisch Störung bereits manifest Kein Möglichkeit der kausalen Therapie Nur Versuch der Begrenzung der Folgen 10

11 Die einzige aktuell verfügbare Methode zur Prävention der Präeklampsie, von der insbesondere Frauen mit schwerer Präeklampsie in der Vorgeschichte profitieren, besteht in einer ab der Frühschwangerschaft beginnenden Einnahme von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ( mg/tag). In Deutschland hat sich inzwischen eine ASS-Dosierung von 100 mg/tag etabliert. Die in eine antioxidative Therapie mit Vitamin C und E gesetzten Erwartungen haben sich bislang nicht erfüllt. Low dose ASS Prophylaxe Effekt wahrscheinlich nicht an Plazenta, sondern der Gefäßwand 11

12 Low dose ASS Prophylaxe Metaanalyse aus individuellen Patientendaten von Frauen und deren Babies Nutzung von 31 randomisierten Studien zur Primärprävention mit ASS ASS Prophylaxe Das bedeutet - 51 Frauen müssen mit ASS behandelt werden, um eine schwerwiegende Komplikation zu verhindern Frauen müssen mit ASS behandelt werden, um eine Präeklampsie zu verhindern PARIS Collaborative Group Lancet 2007; 369:

13 Low dose ASS Prophylaxe PARIS Collaborative Group Lancet 2007; 369: Low dose ASS Prophylaxe PARIS Collaborative Group Lancet 2007; 369:

14 Bujold et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31: Antioxidantien 10 Studien mit 6533 Frauen 5 Studien von hoher Qualität Meist Kombination von Vitamin C und E L Poston for the Vitamins in Preeclampsia (VIP) Trial Consortium* Lancet 2006;367: Rumbold et al. N Engl J Med 2006;354:

15 Prophylaxe mit Antioxidantien Raijmakers, M. T. M. et al. Hypertension 2004;44: Copyright 2004 American Heart Association Prophylaxe mit Antioxidantien 15

16 Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin Thrombophilie und Präeklampsie FVL homoz. 1,9 (0,4-7,9) FVL heteroz. 2,2 (1,5-3,3) PT20210 heteroz. 2,5 (1,5-4,2) MTHFR homoz. 1,4 (1,07-1,8) ATIII 3,9 (0,2-97,2) Protein C 5,2 (0,3-102,2) Protein S 2,8 (0,8-10,6) Anticardiolipin-AK 2,7 (1,7-4,5) Lupus-AK 1,5 (0,8-2,8) Hyperhomozysteinämie 3,5 (1,2-10,1) nur bei PE Das Präeklampsierisiko bei Thrombophilie ist jedoch gering. Robertson et al., British J Heamatology,

17 17

18 Nur je 16 % hatten Thrombophilie! 18

19 NO Donoren zur Prophylaxe NO dilate maternal spiral artery and facilitate trophoblast invasion Nanaev A et al. Cell Tissue Res 1995 Uteroplazentarer Widerstand unter Nitroglycerin 0,8 RI Art. ut. 0,6 0,4 0,2 1 2 RI Art. ut. pre and 24 after GTN patches Kahler C., Schleußner E., Moller A., Seewald H.-J.. Nitric oxide donors: effects on fetoplacental blood flow. Europ J Gynaecol Obstet RB 2004; 115:

20 Methoden Einschlusskriterien Pathologischer uteroplazentaler Doppler Bilateraler Notch mittlerer RI>0.7 oder Unilateraler Notch + mittlerer RI > SSW Informed consent Ausschlusskriterien Mehrlinge Vorzeitiger Blasensprung Fetale Fehlbildung / Aneuploidie V.a. Amnioninfektionssyndrome V.a. vorzeitige Plazentalösung Mütterliche Kontraindikation gegen PETN Methoden 113 randomisierte Schwangere 55 (49%) PETN 2 Tab. / d 2 Tab. / d 58 (51%) Placebo 80 mg PETN + Placebo Low risk Abnormaler Low risk High Doppler risk ohne 35 (63%) weitere PETN Risikofaktoren 20 (37%) PETN 2 Dropouts Low risk 33 (60%) PETN High risk 20 (40%) PETN High risk Abnormal uteroplazentarer Doppler UND Maternale Hypertonie oder Diabetes mell. Frühere SS-Komplikationen IUGR Intrauteriner Fruchttod (IUFD) Abruptio placentae Präeklampsie Low risk 45 (77%) Placebo High risk 13 (23%) Placebol 20

21 Methoden Patienten characteristik PETN N= 55 Placebo N= 58 Alter (Jahre) 31.8 ± ± 15.4 n.s Gewicht (kg) 77.9 ± ± 13.1 n.s SSW zu Studienbeginn Systolischer RR zu Studienbeginn (mmhg) diastolischer RR zu Studienbeginn (mmhg) n.s. 117 ± ± 43.8 n.s 74.5 ± ± 21.4 n.s Ergebnisse mean PI 2 1,8 1,6 * + uteroplacentarer Gefäßwiderstand # * p < 0,005 PETN + p < 0,03 # p < 0,01 Kontrolle 1,4 1,2 1 0,8 0,6 before SSW 21

22 Ergebnisse Geburtsgewicht < 10. Perzentile % der Behandlungsgruppe p = 0,029 p = 0,025 p = 0, alle N = low risk 21 8 high risk 8 9 Plazebo PETN Ergebnisse % der Behandlungsgruppe p = 0,016 p = 0,064 p = 0,066 38,5 21,4 Frühgeburt < 32. SSW 10 15, ,7 3 alle low risk high risk N= Plazebo PETN 22

23 Ergebnisse Präeklampsie % der Behandlungsgruppe p = 0,23 p = 0,39 69,2 p = 0, ,8 18,9 13,3 9,1 alle low risk high risk N= Plazebo PETN Ergebnisse Geburts gewicht alle low risk high risk Plazebo PETN Plazebo PETN Plazebo PETN 2358± ± ± ± ± ±972 (g) p<0,046 p<0,206 p<0,049 SSW Geburt 35,6±5,3 37,1±3,5 36,3±5,1 37,4±3,1 33,2±5,2 36,6±4,2 p<0,038 p<0,293 p<0,039 < 37 SSW p<0,263 p<0,445 p<0,015 IUFD p<0,59 p<0,59 23

24 Schlussfolgerung NO-Donoren erscheinen eine Option in der Prophylaxe von Plazentainsuffizienz und den daraus folgenden Komplikationen zu sein PETN ist zur Behandlung von angina pectoris in Deutschland und Schweiz zugelassen Aktuell wird ein prospektiv-randomisierte doppelblinder Plazebokontrollierte Multizenterstudie mit 270 Teilnehmern vorbereitet Ist eine Prophylaxe möglich? ASS low dose moderater Effekt Vitamine C und E kein Effekt, wenn Beginn > 15. SSW Niedermolekulares Heparin evtl. bei Hochrisiko-Patienten NO Donoren erscheint vielversprechend, aber mehr Studien notwendig 24

25 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 25