Der sflt-1/plgf- Quotient

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1 Prävalenz und Pathophysiologie Der sflt-1/plgf- Quotient Seine Bedeutung in der Diagnostik und Prognose der Präeklampsie H. Zeisler Abteilung für Lehre und postgraduelle Fortbildung, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Wien Präeklampsie Diagnose Prognose sflt1 PlGF gynäkologische praxis 43, 41 5 (18) Mediengruppe Oberfranken Fachverlage GmbH & Co. KG Die Prävalenz der Präeklampsie liegt bei 2 5 % weltweit. Die Komplikationen der Präeklampsie sind für die hohe mütterliche und kindliche Morbidität und Mortalität verantwortlich [1 3]. Von Bedeutung sind einerseits die häufig notwendige iatrogene Frühgeburt, andererseits der Mangel an einfachen und präzisen Möglichkeiten der Diagnostik und der Prognose. Die Ursachen einer Präeklampsie sind derzeit noch immer nicht eindeutig geklärt. Pathologisch-anatomische Untersuchungen von Plazentagewebe zeigten eine unzureichende Trophoblasteninvasion mit ungenügendem Umbau der Spiralarterien, wodurch es zur Minderperfusion und Hypoxie kommen kann [4]. Die klinischen Konsequenzen resultieren in einer intrauterinen Wachstumsrestriktion oder der Entwicklung einer Präeklampsie oder beidem. Der Trophoblast produziert eine Vielzahl von Proteinen, die dafür sorgen, dass sich der mütterliche Organismus an die besonderen Gegebenheiten der Schwangerschaft anpassen kann. In den letzten Jahren wurden Substanzen, nämlich Angiogenesefaktoren, identifiziert, die von der Plazenta gebildet werden und bei der Präeklampsie eine essenzielle Bedeutung haben. Diese spielen bei der Bildung der plazentaren Blutgefäße und damit für die Versorgung des Fötus eine wichtige Rolle. Der Proangiogenesefaktor PlGF (»placental growth factor«) stimuliert die Gefäßbildung. Während einer normalen Schwangerschaft sind Gefäßbildung und -funktion ausgeglichen und der Versorgung des Fötus angepasst. Bei einer Präeklampsie wird der Antiangiogenesefaktor sflt-1 (»soluble fms like tyrosin kinase-1«) im Übermaß produziert. Seine starke Bindungsaffinität zum proangiogenen PlGF resultiert in einem Abfall der PlGF-Konzentration und damit in einem Ungleichgewicht, das zur Unterdrückung der plazentaren Blutgefäßbildung und Unterversorgung des Fötus führen kann. Derselbe Mechanismus führt bei der Präeklampsie zur Vasokonstriktion und zum Endothelschaden [5 9]. Diagnose der Präeklampsie Für die Entwicklung einer Präeklampsie sind einige anamnestische und schwangerschaftsassoziierte gynäkologische praxis 18 Band 43 / 1 41

2 Anamnestische Risikofaktoren Antiphospholipid-Syndrom Z. n. Präeklampsie Body Mass Index 3 Vorbestehender Diabetes mellitus Familiäre Belastung Vorbestehende Nierenerkrankung Erstparität Alter Chronische Hypertonie mit 1 zusätzlichen Risikofaktor mit 2 zusätzlichen Risikofaktoren RR diastol 11 mmhg ( Wochen) Autoimmunerkrankungen Ethnizität (afroamerikanisch) Schwangerschaftsassoziierte Risikofaktoren Bilaterales notching/erhöhter PI/RI der Aa. Uterinae Persistierende 24. SSW Mehrlingsschwangerschaft IVF/Eizellspende RR Gestationsdiabetes Hydrops fetalis, Trisomien, Blasenmole Relatives Risiko (RR) RR ~ 9 RR ~ 7 RR ~ 3 5 RR ~ 3,5 RR ~ 3 RR ~ 3 RR ~ 2,5 3 RR ~ 2 RR RR 1,55 RR 3 RR 3,2 RR 7 9,7 RR 2 Relatives Risiko (RR) Likelihood ratio (LR) LR 3,4 6,5 RR 3 RR Tab. 1 Risikofaktoren für die Entwicklung einer Präeklampsie Risikofaktoren identifiziert worden ( Tab. 1) [1]. Die schwangere Frau sollte im Rahmen der Schwangerenbetreuung bereits darüber informiert werden, damit sie bei Verdachtszeichen rechtzeitig den betreuenden Arzt bzw. die betreuende Ärztin aufsucht. Die Präeklampsie ist traditionell definiert durch das Auftreten von Hypertonie und Proteinurie ab der. Schwangerschaftswoche. Einem Bericht der Task Force des American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) zufolge, ist die Proteinurie nicht mehr zwingend ein Diagnosekriterium. Es liegt auch dann eine Präeklampsie vor, wenn sich neben der Hypertonie z. B. eine Thrombozytopenie oder erhöhte Leberenzyme finden ( Tab. 2) [11]. In der PROGNOSIS- Studie (Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsia Study) wurden neben dem erhöhten Blutdruck und der Proteinurie noch zahlreiche andere Zeichen erhoben, die zum Verdacht einer Präeklampsie führten ( Abb. 1) [12]. Klinische (Verdachts-) Symptome einer Präeklampsie wie starke Kopfschmerzen, Sehstörungen, plötzliches Anschwellen von Gesicht, Händen und Füßen sowie Schmerzen im Oberbauch können mittels Blutdruckmessens und Harn-Streifentests nicht immer als Präeklampsie diagnostiziert werden. In diesem Licht war der Bedarf nach einem laborchemischen Test sehr groß, der die tatsächlichen pathophysiologischen Mechanismen dieser Erkrankung erfasst und somit eine sichere Diagnose, ein effektives klinisches Management und ein verbessertes Outcome für Mutter und Kind ermöglicht. Eine einfache Blutuntersuchung Band 43 / 1 gynäkologische praxis

3 Diagnosekriterien der Präeklampsie Blutdruck 1 mmhg systolisch und/oder 9 mmhg diastolisch, mindestens 2x im Abstand von 4 Stunden gemessen; nach der. SSW bei zuvor normalem Blutdruck und Proteinurie 3 mg im 24-Stunden-Sammelurin (oder hochgerechnet vom Spontanurin) oder Protein/Kreatinin-Ratio,3 mg/dl 1+ auf den Urin-Teststreifen (nur einzusetzen, wenn andere quantitative Methoden nicht verfügbar sind) oder, in Abwesenheit einer Proteinurie, neu einsetzende Hypertonie mit erstmaligem Auftreten eines der folgenden Symptome: Thrombozytopenie Niereninsuffizienz Störungen der Leberfunktion Thrombozytenzahl./μl Serumkreatininwerte 1,1 mg/dl oder eine Verdopplung des Serumkreatinins in Abwesenheit anderer Nierenfunktionsstörungen Erhöhte Blutkonzentrationen der Leber-Transaminasen um das Doppelte der Normwerte Lungenödem Neurologische Symptome und Sehstörungen Tab. 2 Diagnosekriterien der ACOG 13 (übersetzt ins Deutsche) liefert jetzt eindeutige, zuverlässige Ergebnisse, mit denen die Risikopatientinnen identifiziert werden können. Der Präeklampsie-Marker Bereits 1 wurde erstmals die kommerziell verfügbare automatisierte Messung der Elecsys sflt-1/plgf Biomarker von Roche Diagnostics für eine Case-Control Study verwendet [13]. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass bei einem sflt-1/plgf cut-off von 85 eine Diskriminierung zwischen gesunden und präeklamptischen Frauen mit hoher Sicherheit möglich war. In den letzten Schwangerschaftswochen musste jedoch eine Unschärfe festgestellt werden. Aufgrund der unterschiedlichen Pathophysiologie und des unterschiedlichen Risikoprofils wird zwischen früher (early-onset, 34 + SSW) und später (late-onset, 34 + SSW) Manifestation unterschieden, weswegen Subanalysen durchgeführt und für die unterschiedlichen Phasen der Schwangerschaft passende Grenzwerte berechnet wurden [14]. Bei einem Wert von über 85 vor der 34. Schwangerschaftswoche gilt die Diagnose Präeklampsie praktisch als bestätigt. Ein Wert über 11 nach der gynäkologische praxis 18 Band 43 / 1 43

4 Neuauftreten eines erhöhten Blutdrucks Verschlechterung eines bereits bestehendem Bluthochdruck Neuauftreten einer Proteinurie Verschlechterung einer bereits bestehenden Proteinurie Andere(r) Grund/Gründe für den klinischen Verdacht auf eine Präeklampsie Präeklampsiebezogene Symptome Präeklampsiebezogene Befunde Epigastrischer Schmerz Kopfschmerzen Exzessive Ödeme Sehstörungen Starke Schwellung (Gesicht, Hände, Füße) Plötzliche Gewichtszunahme Geringe Blutplättchenzahl Erhöhte Lebertransaminasen IUGR Abnorme uterine Durchblutung 29,5 % 13,8 % 36,8 % 1,1 % 7,5 % 29,9 % 12, % 11,2 % 13,3 % 9,4 % 6,8 % 3,7 % 14,8 %,9 % 79, % *More than one may apply for any individual subject, IUGR, intrauterine growth restriction Subjects, n Abb. 1 Gründe für den Verdacht auf Präeklampsie (Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics) 34. Schwangerschaftswoche bedeutet mit hoher Wahrscheinlichkeit, dass eine Präeklampsie vorliegt. Erstmalig wurde auch ein unterer Grenzwert des sflt-1/plgf-quotienten von 33 für beide Schwangerschaftsphasen beschrieben. Wird dieser Grenzwert unterschritten, liegt praktisch keine Präeklampsie vor. Die Bestimmung des Quotienten erlaubt somit eine präzise Diagnose der Präeklampsie und stellt eine Hilfestellung vor allem in klinisch/laborchemisch unklaren Fällen dar. Der Quotient dieser beiden Biomarker ist ein objektives Tool für die Diskriminierung zwischen»gesund und krank«und zwischen der Präeklampsie und anderen Formen hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen ( Abb. 2). Als besonders wertvoll hat sich der Einsatz des Quotienten in jenen Fällen gezeigt, wo zwischen der Aggravierung einer Grunderkrankung (Leberoder Nierenerkrankung) oder Autoimmunerkrankung wie z. B. Lupus erythematodes und der Präeklampsie unterschieden werden muss. Gerade die letztere Erkrankung zeigt oft Symptome, die phänotypisch für die Präeklampsie wären. Prognose der Präeklampsie Die Erfahrung lehrt, dass sich die Präeklampsie als eine progressive und damit als»unvorhersehbare«erkrankung präsentiert. Die Präeklampsie ist eine Multi-System-Erkrankung, deshalb lassen Blutdruckmessung und die Eiweißausscheidung nicht immer auf den Schweregrad und die Dynamik der Erkrankung rückschließen. Daraus ließ sich naturgemäß der Wunsch nach einem einfachen Test ableiten, der zeigt, welche Schwangere überhaupt eine Präeklampsie entwickeln wird. Studien haben gezeigt, dass der sflt-1/ PlGF-Quotient bereits 4 5 Wochen vor der klinischen Manifestation der Präeklampsie erhöht ist [15]. Diese Beobachtung war die Grundlage für die bereits erwähnte PROGNOSIS-Studie [12]. In diese Studie wurden alle Schwangeren eingeschlossen, bei denen der Verdacht auf eine Präeklampsie bestand ( Abb. 1). Zwei Hauptziele waren zu untersuchen, einerseits ob ein niedriger Quotient die Entstehung einer Präeklampsie innerhalb einer Woche ausschließt und anderer Band 43 / 1 gynäkologische praxis

5 5 sflt-1/plgf ratio [log] ,5, Controls PE/HELLP GH chrhtn GH (Gestational Hypertension Schwangerschaftsinduzierte Hypertonie), chrhtn (chronic Hypertension chronische Hypertonie) Abb. 2 sflt-1/plgf Quotient Aid in Diagnosis seits, ob ein hoher Wert die Entstehung einer Präeklampsie innerhalb von 4 Wochen vorhersagt. Zunächst wurde errechnet, welches Vorhersage-Modell sich dazu am besten eignen würde, wobei die Entscheidung wegen fehlender Überlegenheit anderer Methoden für einen singlecut-off-quotient für alle Schwangerschaftswochen getroffen wurde. Die Resultate der PROGNOSIS- Studie belegen den prognostischen Wert des Elecsys Präeklampsie-Testes von Roche Diagnostics, nämlich dass mit Hilfe des Quotienten 38 die Entwicklung einer Präeklampsie innerhalb einer Woche mit fast %iger Wahrscheinlichkeit auszuschließen ist (Negative Predictive Value (NPV) 99,3 %) ( Abb. 3). Dieses Ergebnis ermöglicht es Ärzten nun, unnötige Krankenhauseinweisungen zu vermeiden. Die PROGNOSIS- Studie bestätigte darüber hinaus, dass ein sflt-1/ PlGF-Quotient über 38 vorhersagen kann, ob sich bei Schwangeren mit Verdacht auf eine Präeklampsie die Erkrankung innerhalb von vier Wochen entwickeln wird (Positive Predictive Value (PPV) 36,7 %) ( Abb. 4). Bei einem Wert zwischen 38 und 85 (early onset) bzw. 11 (late onset) gehört die Schwangere in die Gruppe mit intermediärem Risiko. Die Schwangere hat nicht nur ein erhöhtes Risiko, eine Präeklampsie zu entwickeln. Es konnte nämlich auch ein signifikanter Zusammenhang zwischen einem sflt-1/ PlGF-Quotienten 38 und einer kürzeren Zeit zur Geburt nachgewiesen werden, sowohl vor wie auch nach der 34. Schwangerschaftswoche ( Abb. 5, 6) [16]. Während für die Präeklampsie ein höheres Risiko für eine iatrogene Frühgeburt zu erwarten gewesen wäre, ist das Ergebnis für jene Frauen, die keine Präeklampsie entwickelt hatten, sehr überraschend. Aufgrund des Studienprotokolls sind die Gründe für diese Gruppe jedoch nicht erhoben worden. Derzeit laufen Analysen aus den PROGNOSIS-Daten, ob der hervorragende NPV für eine Entwicklung einer Präeklampsie nicht auch für die Folgewochen anwendbar ist. Die ersten Zwischenergebnisse dazu sind sehr optimistisch. gynäkologische praxis 18 Band 43 / 1 45

6 Bei einem sflt-1/plgf-quotienten von 38 kann die Entwicklung einer Präeklampsie innerhalb einer Woche mit einem negativen Vorhersagewert von 99,3 % ausgeschlossen werden Ausschluss einer Präeklampsie innerhalb einer Woche (95 %-CI) Entwicklungs kohorte Entwicklungskohorte Validierungskohorte sflt-1/plgf ratio = 38 NPV Sensitivität Spezifität 98,9 % (97,3 99,7) 88,2 % (72,5 96,7), % (76,1 83,6) 99,3 % (97,9 99,9), % (51,9 95,7) 78,3 % (74,6 81,7) AUC = area under the curve; CI = confidence interval PlGF = placental growth factor; sflt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1 Sensitivität (%) Entwicklungs kohorte Validierungskohorte Validierungskohorte AUC ( 95 %-CI ) 89,8 % (83,6 96,) 86,1 % (79,8 92,4) Spezifität (%) Abb. 3 Ausschluss der Präeklampsie innerhalb einer Woche bei einem sflt-1/plgf-quotienten 38 Bei einem sflt-1/plgf-quotienten von >38 kann die Entwicklung einer Präeklampsie innerhalb von 4 Wochen mit einem positiven Vorhersagewert von 36,7 % vorhergesagt werden. Rule in of preeclampsia within 4 weeks (95 %-CI ) Entwicklungs kohorte Validierungskohorte Entwicklungskohorte Validierungskohorte sflt-1/plgf ratio = 38 PPV Sensitivität,7 % (31,9 49,9) 74,6 % (62,5 84,5) 83,1 % (79,3 86,5) 36,7 % (28,4 45,7) 66,2 % (54, 77,) 83,1 % (79,4 86,3) Sensitivität (%) Entwicklungs kohorte Validierungs kohorte AUC ( 95 %-CI ) 86,1 % (,9 91,3) 82,3 % (77,3 87,3) AUC = area under the curve; CI = confidence interval; PlGF = placental growth factor; sflt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1 Spezifität (%) Abb. 4 Vorhersage der Präeklampsie innerhalb einer Woche bei einem sflt-1/plgf-quotienten Band 43 / 1 gynäkologische praxis

7 Signi ikanter Zusammenhang zwischen einem sflt-1/plgf Quotienten >38 und einer kürzeren Zeit zur Geburt Anteil der Frauen (%) Frauen ohne Präeklampsie sflt-1/plgf ratio 38 (n = 515) sflt-1/plgf ratio >3 8 (n = 7) Anteil der Frauen (%) Frauen mit Präeklampsie sflt-1/plgf ratio 38 (n = 75) sflt-1/plgf ratio >3 8 (n = 63) p <,1 1 Tage zwischen Visit 1 sf t -1/PlGF est und Geburt PlGF = placental growth factor; sflt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1 p <,1 1 Tage zwischen Visit 1 sf t-1/plgf est und Geburt Abb. 5 Zusammenhang zwischen einem sflt-1/plgf Quotienten 38 und Geburt vor der 34. SSW Signi ikanter Zusammenhang zwischen einem sflt-1/plgf Quotienten >38 und einer kürzeren Zeit zur Geburt Frauen ohne Präeklampsie Frauen mit Präeklampsie Anteil der Frauen (%) sflt-1/plgf ratio 38 (n = 186) sflt-1/plgf ratio >3 8 (n = 72) Anteil der Frauen (%) sflt-1/plgf ratio 38 (n = 16) sflt-1/plgf ratio >3 8 (n = 45) p <, Tage zwischen Visit 1 sf t -1/P GF est und Geburt p =, Tage zwischen Visit 1 sf t -1/P GF est und Geburt Abb. 6 Zusammenhang zwischen einem sflt-1/plgf-quotienten 38 und Geburt nach der 34. SSW gynäkologische praxis 18 Band 43 / 1 47

8 Abb. 7 Möglicher Handlungsalgorithmus für die Anwendung des sflt-1/plgf-quotienten (Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics) In der täglichen Arbeit zeigt sich, dass der sflt-1/ PlGF-Quotient sehr hohe Werte annehmen kann. Die Interpretation dieser hohen Werte bzw. ein etwaiger rascher Anstieg des Quotienten im klinischen Kontext bedarf noch weiterer Untersuchungen. In einer von uns publizierten Studie konnte bereits gezeigt werden, dass es bei einem Quotienten 655 vor der 34. Schwangerschaftswoche ein hohes Risiko für eine zeitnahe Entbindung gibt [14]. Nach 48 Stunden waren nur mehr 29,4 % unentbunden, nach einer Woche gar nur mehr 5,9 %. Auch nach der 34. Schwangerschaftswoche gibt es für einen Quotienten über 1 Ergebnisse dazu. Nach 48 Stunden waren 16,7 % unentbunden, nach einer Woche waren alle entbunden. Die Implementierung der Studienergebnisse in die nationalen und lokalen Leitlinien sowie die Erarbeitung eines Algorithmus sind die nächsten notwendigen Schritte ( Abb. 7). Vorteile für die tägliche Routine In kritischen Situationen mit unspezifischen klinischen Bildern hilft der sflt-1/plgf-quotient bei der klinischen Entscheidungsfindung und rechtzeitigen Intervention. Die Daten setzen neue Maßstäbe in der Schwangerschaftsvorsorge, indem unnötige Krankenhauseinweisungen vermieden und unbegründete Ängste der Mutter und ihrer Familie abgebaut werden. Berichte, Vorträge und Fortbildungen sind nun wichtig, damit vermittelt wird, wie dieser einfache Test im klinischen Kontext richtig eingesetzt und interpretiert wird Band 43 / 1 gynäkologische praxis

9 Zusammenfassung Die Präeklampsie ist traditionell definiert durch das Auftreten von Hypertonie und Proteinurie ab der. Schwangerschaftswoche. Die Prävalenz der Präeklampsie liegt bei 2 5 % weltweit. Die Komplikationen der Präeklampsie sind für die hohe mütterliche und kindliche Morbidität und Mortalität verantwortlich. Die Ursachen einer Präeklampsie sind derzeit noch immer nicht eindeutig geklärt. Eine einfache Blutuntersuchung liefert jetzt eindeutige, zuverlässige Ergebnisse, mit denen die Risikopatientinnen identifiziert werden können. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass der Pro-Angiogenese-Faktor PlGF (placental growth factor) und der Anti-Angiogenese-Faktor sflt-1 (soluble Fms-like Tyrosinkinase-1) eine wichtige Rolle spielen. Speziell der Quotient aus beiden Biomarkern hat sich sowohl für die Diagnostik wie auch für die Prognose als ein äußerst hilfreiches Tool herausgestellt. In kritischen Situationen mit unspezifischen klinischen Bildern hilft der sflt-1/ PlGF-Quotient bei der klinischen Entscheidungsfindung und rechtzeitigen Intervention. Dadurch können unnötige Kontrollen oder Krankenhauseinweisungen vermieden und Ängste der Schwangeren verhindert werden. Zeisler H: The sflt-1/plgf- Ratio. Its importance in the diagnosis and prognosis of preeclampsia Summary: Preeclampsia is traditionally defined by new onset of hypertension and proteinuria after weeks of gestation. The prevalence of preeclampsia is 2 5 % worldwide. The complications of preeclampsia are responsible for the high maternal and neonatal morbidity and mortality. The ethiology of preeclampsia is still not clear. A simple blood test now provides clear, reliable results that can identify these risk patients. Recently it has been shown that the pro-angiogenetic factor PlGF (placental growth factor) and the anti-angiogenetic factor sflt-1 (soluble Fms-like tyrosine kinase-1) play an important role. In particular, the ratio of both biomarkers has proved to be an extremely helpful tool for both diagnostics and prognosis. In critical situations with unspecific clinical signs and symptoms, the sflt-1/plgf-ratio helps in clinical decision-making and timely intervention. This avoids unnecessary controls or hospital admissions and prevents the fears of pregnant women. Keywords: preeclampsia diagnosis prognosis sflt-1 PlGF Literatur 1. Ananth CV, Keyes KM, Wapner RJ. Pre-eclampsia rates in the United States, 19-1: age-period-cohort analysis. BMJ 13; 347: f Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin Perinatol 9; 33: World Health Organization. The World Health Report 5 Make every mother and child count. November 1, 14 ( Zugegriffen: Chaiworapongsa T, Chaemsaithong P, Yeo L, Romero R. Preeclampsia part 1: current understanding of its pathophysiology. Nat Rev Nephrol 14; 1: Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sflt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 3; 111: Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med 6; 355: Erratum in: N Engl J Med 6; 355: Karumanchi SA, Epstein FH. Placental ischemia and soluble fms-like tyrosine kinase 1: cause or consequence of preeclampsia? Kidney Int 7; 71: Kendall RL, Thomas KA. Inhibition of vascular endothelialcell growth-factor activity by an endogenously encoded soluble receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 9: Lu F, Longo M, Tamayo E, Maner W, Al-Hendy A, Anderson GD, et al. The effect of over-expression of sflt-1 on blood pressure and the occurrence of other manifestations of preeclampsia in unrestrained conscious pregnant mice. Am J Obstet Gynecol 7; 196: 396.e1 7; discussion 396.e7. 1. Leitlinie: Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen. ( Zugegriffen: gynäkologische praxis 18 Band 43 / 1 49

10 11. American College of Obstetricians Gynecologists; Task Force on Hypertension in Pregnancy. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol 13; 122: Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, Vatish M, Staff AC, Sennström M, et al. Predictive Value of the sflt-1:plgf Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. N Engl J Med 16; 374: Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, Zeisler H, Herraiz I, Moertl MG, et al. An automated method for the determination of the sflt-1/pigf ratio in the assessment of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1; 2: 161.e1 161.e Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, Schlembach D, Moertl M, Zeisler H, et al. The sflt-1/plgf ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic patients. Am J Obstet Gynecol 12; 6: 58.e Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 4; 35: Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, Vatish M, Staff AC, Sennström M, et al. Soluble fms-like Tyrosine Kinase-1-to- Placental Growth Factor Ratio and Time to Delivery in Women With Suspected Preeclampsia. Obstet Gynecol 16; 128: Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass Verbindungen zur Firma Roche Diagnostics (Elecsys Assay für sflt-1/plgf) bestehen. Univ.-Prof. Dr. Harald Zeisler Abteilung für Lehre und postgraduelle Fortbildung Universitätsklinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18- A-19 Wien harald.zeisler@meduniwien.ac.at 5 18 Band 43 / 1 gynäkologische praxis