Arzneimittel im Blickpunkt 41

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1 LANR : «LANR» istockphoto.com/davidf Arznimittl im Blickpunkt 41 Ein Information dr Kassnärztlichn Vrinigung Bayrns Vrordnungsbratung@kvb.d Stand: Di Qual dr Wahl.Virtr Vrtrtr bi dn NOAKs (Lixiana ) - Vrglich dr Zulassungsstudin und wirtschaftlich Aspkt Sit 01. August 2015 ist mit (Lixiana ) dr virt Vrtrtr dr nun oraln Antikoagulantin (NOAKs) und dr dritt Faktor Xa Inhibitor auf dm dutschn Markt vrfügbar. Wi gwohnt, informirn wir Si rglmäßig übr dn aktulln Wissnsstand zum Einsatz dr NOAKs. Di Arznimittlkommission dr dutschn Ärztschaft (AkdÄ) mpfihlt nach wi vor dn Einsatz von NOAKs nur für Patintn, für di in Thrapi mit Vitamin-K-Antagonistn (VKA) kin Option ist. Als Standardthrapi gilt witrhin auch di oral Antikoagulation mit dm Wirkstoff Phnprocoumon odr. In dn mistn intrnationaln Litlinin (z. B. USA, Kanada, Schottland) sowi nationaln Litlinin wrdn di NOAKs dn VKA maximal glichgstllt, abr nicht als übrlgn ingstuft - im Ggnsatz zur uropäischn ESC Litlini. Ein aktull Auswrtung schwdischr Rgistrdatn bstätigt dis Empfhlung dr AkdÄ für all Patintn mit nicht-valvulärm Vorhofflimmrn. Bi alln Einschränkungn, di indirkt Vrglich mit sich bringn, zign dis Ergbniss, dass Schlaganfäll und intrakranill Blutungn untr VKA bi gutr bis shr gutr Einstllung dr INR-Wrt (mittlr TTR - Zit im thraputischn Brich: 76%) nicht häufigr sind als untr NOAKs gmäß drn Zulassungsstudin, und schwr Blutungn sogar sltnr sin könnn. Immrhin ghn in di Auswrtungn ds schwdischn Rgistrs di Datn allr Patintn mit nicht-valvulärm Vorhofflimmrn in, ohn Slktion bispilswis nach Altr, Schlaganfallrisiko odr Bglitrkrankungn. Di Autorn kommn zu dm Schluss, dass in gut gführt Cumarin- Thrapi sichr und ffktiv ist und auch nach Einführung dr NOAKs witrhin in wrtvoll Thrapioption darstllt. Ist patintnindividull di Thrapi mit inm NOAK indizirt, bdnkn Si bitt für di Auswahl ins gigntn Vrtrtrs Folgnds: Di INR-Einstllung dr jwilign Patintn im -Arm variirt stark zwischn dn inzlnn Zulassungsstudin. Währnd bi Rivaroxaban ldiglich 55% dr Tilnhmr im thraputischn Brich warn, konntn bi immrhin 68% dis rrichn.

2 Arznimittl im Blickpunkt Sit 2 Anhand dr RELY Studi (Dabigatran bi Vorhofflimmrn) konnt gshn wrdn, dass di Übrlgnhit primär auf di Subgruppn zurückzuführn war, bi wlchn di TTR schlchtr war. Di Patintn mit dm höchstn Risiko warn in dr Rivaroxaban Studi ingschlossn, 87% wisn hir inn CHADS 2-Scor von 3 auf. In dn Studin zu Apixaban und Dabigatran Studin warn vil Patintn mit inm CHADS 2-Scor von 1 ingschlossn (34% bzw. 32%), bi wlchn dr Einsatz von Antikoagulantin grundsätzlich nicht zwingnd notwndig ist. Für Apixaban (Eliquis ) wurd in dr frühn Nutznbwrtung in Zusatznutzn fstgstllt (Ausmaß: Hinwis auf gringn Zusatznutzn). Das Vrfahrn für läuft aktull noch. Glichzitig gibt s auch dutlich Prisuntrschid innrhalb disr Wirkstoffgrupp. Zusätzlich xistirn inzwischn für di rstn Rabattvrträg (drzit Barmr GEK, IKK classic), was zur Folg hat, dass dis DDDs dann hinsichtlich dr in Bayrn gültign WSV für di Zilrrichung positiv gwrtt wrdn. Ein kurz Zusammnfassung übr Wirksamkits- und Sichrhitsndpunkt als Entschidungshilf findn Si hir: Dabigatran (Pradaxa ) 2x110mg/150mg Rivaroxaban (Xarlto ) 1x15mg/ 20m Apixaban (Eliquis ) 2x2,5mg/ 5mg (Lixiana ) 1x30mg/60mg TTR 64% 55% 66% 68% CHADS 2-Scor 2,1 ± 1,1 3,48 ± 0,94 2,1 ± 1,1 2,8±1,0 150mg übrlgn,110mg nicht nicht untrlgn 5mg übrlgn mg nicht untr- 30mg und 60 Wirksamkit (ITT) im Vgl. zu untrlgn lgn Sichrhitsrgbniss im Vgl. zu Schwr Blutungn Kostn für di GKV pro DDD/Tag * *) Stand Laur-Tax: mg nicht signifikant, 110mg signifikant nidrigr Nicht signifikant signifikant nidrigr 30mg und 60mg signifikant nidrigr 3,09 3,08 2,68 2,81 An disr Stll möchtn wir kurz auf dn nustn Vrtrtr dr DOAKs inghn: (Lixiana ) Bi handlt s sich bnfalls um inn hoch slktivn, dirktn und rvrsibln Inhibitor von Faktor Xa, dr Srinprotas in dr gminsamn Endstrck dr Grinnungskaskad. hmmt so dn frin Faktor Xa und di Prothrombinas-Aktivität, wodurch di Thrombinbildung vrmindrt, di Grinnungszit vrlängrt und das Risiko inr Thrombusbildung rduzirt wrdn.

3 Arznimittl im Blickpunkt Sit 3 bsitzt in sinn Vorgängrn analog Zulassung u.a. in dr Prophylax von Schlaganfälln und systmischn Embolin bi rwachsnn Patintn mit nicht-valvulärm Vorhofflimmrn (NVAF) und inm odr mhrrn Risikofaktorn wi kongstivr Hrzinsuffizinz, Hyprtoni, Altr 75 Jahrn, Diabts mllitus, Schlaganfall odr transitorischr ischämischr Attack (TIA) in dr Anamns. Wi für Rivaroxaban ist auch bi in inmal täglich Einnahm (Standarddosis: 60mg) vorgshn, di im Vrglich zu Rivaroxaban unabhängig von inr Mahlzit rfolgn kann. Zu bachtn ist di Rduktion auf di 30mg Dosirung inmal täglich, wlch bi Patintn mit mäßig odr stark ingschränktr Nirnfunktion (Kratinin-Claranc (CrCL) ml/min) und/odr gringm Körprgwicht 60 kg und/odr dr glichzitign Anwndung dr P-Glykoprotin (P-gp)-Inhibitorn Ciclosporin, Drondaron, Erythromycin und Ktoconazol indizirt ist. Pharmakokintik, Kontraindikation und Wchslwirkungn Di absolut Biovrfügbarkit ligt bi ca. 62 %, di Plasma-Protinbindung bi Tir und Mnsch zwischn 31,6% und 56,6% und di Halbwrtszit bi dr oraln Einnahm zwischn 10 und 14 Stundn. ist in Substrat ds Efflux-Transportrs P-gp. Di glichzitig Gab von P-gp- Inhibitorn rhöhn di Plasmakonzntrationn; Ciclosporin, Dronndaron, Erythromycin und Ktoconazol rfordrn in Tagsdosis von 30mg, bi Chinidin, Vrapamil und Amiodaron wird witrhin di Gab von 60mg mpfohln. Dnnoch wurd in dr ENGAGE Studi di Dosis von Lixiana bi Patintn untr Vrapamil odr Chinidin um 50 % auf 30 mg rduzirt, wshalb in Dosisrduktion bi Grnzfälln in Btracht gzogn wrdn kann. Aktiv klinisch rlvant Blutungn und Situationn, di mit inm rhöhtn Blutungsrisiko inhrghn sind Kontraindikationn für di Anwndung von. Bi dr glichzitign Anwndung von Thrombozytnaggrgationshmmrn und Thrombolytika ist Vorsicht gbotn, da das Blutungsrisiko rhöht wird. Di Komdikation mit andrn Antikoagulantin ist kontraindizirt. Bi schwrn Lbrfunktionsstörungn darf nicht ingstzt wrdn. Witr Informationn findn Si in dr Fachinformation untr Bi glichzitigr Gab von NSARs (inschlißlich Actylsalicylsäur) muss mit Vorsicht ingstzt wrdn, da dis Arznimittl typischrwis das Blutungsrisiko rhöhn. Nbnwirkungn Nbn dr dm Wirkmchanismus gschuldtn Gfahr von Blutungn zigt sich in dr zulassungsrlvantn Studi gnrll in ähnlichs Nbnwirkungsprofil wi untr. Nähr Dtails ntnhmn Si bitt dr Fachinformation.

4 Arznimittl im Blickpunkt Sit 4 Witr Vorsichtsmaßnahmn Dr Einsatz bi Patintn mit prothtischn Hrzklappn (Patintn mit mchanischn Hrzklappn und Patintn mit bioprothtischn Hrzklappn bis zu 3 Monat nach Implantation) und mäßig bis schwrr Mitralstnos wurd nicht untrsucht und ist dahr nicht mpfohln. Das glich gilt für Patintn mit akutr Krbsrkrankung. Patintn mit längr zurückligndr Implantation bioprothtischr Hrzklappn odr oprativr Klappnwidrhrstllung wurdn vrinzlt ingschlossn. Jdoch war drn Anzahl zu gring, um nach Einschätzung dr uropäischn Zulassungsbhörd ausrichnd Rückschlüss übr di Anwndbarkit von in disr Patintnsituation zu schlißn. Dis glicht dr disbzüglichn Einschätzung für dn Wirkstoff Rivaroxaban. Angabn zum Abstzn wgn ins chirurgischn odr sonstign Eingriffs odr zur Umstllung von und auf VKA ntnhmn Si bitt bnfalls dr Fachinformation. Studindsign dr Zulassungsstudi: Di wichtigstn Studinrgbniss dr zulassungsrlvantn Studi bi Vorhofflimmrn EN- GAGE AF - TIMI 48, in di Tilnhmr ingschlossn warn, ntnhmn Si bitt dn Tablln im Anschluss. Anmrkungn: Ähnlich wi bi dn andrn dri Vrtrtrn dr NOAKs warn Patintn mit Vorhofflimmrn rvrsiblr Ursach, CrCl < 30 ml/min, hohm Blutungsrisiko, dualr Plättchninhibition, mittlschwrr bis schwrr Mitralklappnstnos, andrn Indikationn für in Antikoagulationsthrapi, ACS, koronarr Rvaskularisirung, odr Schlaganfall < 7 Tag von dr Studi ausgschlossn. Auffällig an dr Studinanalys ist di Abhängigkit dr Wirkung, sowohl von Effktivität als auch Sichrhit, von dr Kratinin-Claranc. So zign sich in dr Sub-Grupp mit normalr Nirnfunktion tndnzill schlchtr Ergbniss für. Tndnzill zigt sich in größrr absolutr Nutzn von bi ältrn Patintn (>75 Jahr) aufgrund ds höhrn Risikos für Schlaganfall und insbsondr Blutungn. Ein witrr Gsichtspunkt ist di vrglichswis gut INR Einstllung bi dn Patintn im Arm. Nachfolgnd habn wir für Si inn Übrblick übr di rlvantn Ergbniss dr vir Zulassungsstudin zusammngstllt. Witr Hilf bkommn Si als Mitglid dr KVB von unsrn Pharmakothrapi-Bratrn. Si findn unsr Bratr untr

5 LANR : «LANR» Arznimittl im Blickpunkt Sit 5 RE-LY a ROCKET-AF b ARISTOTLE c ENGAGE AF- TIMI 48 d Dabigatran 2x110mg/150mg Rivaroxaban 1x20mg Apixaban 2x5mg/2,5mg 1x30mg/ 60mg Studingröß Patintn Patintn Patintn Patintn Studindsign nicht vrblindt dopplblind dopplblind, doppl-dummy dopplblind, doppl-dummy Studindaur 2,0a 1,6a 1,8a 2,8a Nachbobachtung 1,9a Durchschnittsaltr 71a 73a 70a 72a Primärr Endpunkt Schlaganfall / systm. Emboli Schlaganfall / systm. Emboli Schlaganfall / systm. Emboli Schlaganfall / systm. Emboli Sichrhitsndpunkt schwr Blutungn rlvant Blutungn schwr Blutungn schwr Blutungn Auswrtung ITT-Population ITT-Population / safty, as tratd ITT-Population Mod. ITT-Population a Connolly t al. Dabigatran vrsus in Patints with Atrial Fibrillation. NEJM 361 (2009) b Patl t al. Rivaroxaban vrsus in Nonvalvular Atrial Fibrillation. NEJM 365 (2011) c Grangr t al. Apixaban vrsus in Patints with Atrial Fibrillation. NEJM 365 (2011) d Giugliano t al. vrsus in Patints with Atrial Fibrillation. NEJM 369 (2013)

6 Arznimittl im Blickpunkt Sit 6 RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE AF-TIMI 48 2x110mg 2x150mg Rivarox. 1x20 mg Apix. 2x 2,5mg/5 mg 30 mg 60mg primärr Endpunkt 1,69 % 1,53 % (p= 0,34) 1,11 % (p= 0,001) 2,4 % f 2,2% g 2,1 % f (p= 0,12) 1,7% g (p= 0,02) 1,6 % 1,27 % (p= 0,01) 1,5% h (modif. ITT) 1,8% i 1,61% h (p= 0,005) 2,04% i (p= 0,10) 1,18% h 1,57% i (p=0,08) Numbr ndd to trat primärr EP nach Thrapind k. A. k. A. k. A. 4,3 % 4,7 % (p= 0,58) k. A. k. A. k A. k. A. k. A. Angabn in %: Anzahl Patintn / Jahr für Dabigatran, Apixaban und ; Anzahl Patintn /100 Patintnjahr bi Rivaroxaban f ITT- Population g safty, as tratd (Patintn nach Randomisirung, di mindstns in Dosis rhaltn habn) h Modifizirt ITT - Population währnd Bhandlungsphas (Patintn nach Randomisirung, di mindstns in Dosis rhaltn habn); Tst auf Nicht-Untrlgnhit i ITT Population währnd gsamtr Studindaur; Tst auf Übrlgnhit

7 Arznimittl im Blickpunkt Sit 7 RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE AF-TIMI 48 2x110mg 2x150mg Rivarox. 1x20 mg Apix. 2x 2,5mg/5 mg 30 mg 60mg Skundärr Endpunkt Vgl. untn Schlaganfall, nicht- ZNS bdingt Emboli odr Tod vaskulärr Ursach 3,63% 3,11% (p= 0,034) Schlaganfall, systm. Emboli odr Tod kardiojglichr Ursach 5,04% 4,49% (p= 0,02) Schlaganfall, systm. Emboli odr Tod kardiovaskulärr Ursach 4,43% 4,23% (p= 0,32) 3,85% (p= 0,005) Tod jgl. Ursach 4,13% 3,75% (p= 0,13) 3,64% (p= 0,051 4,5% 4,9% (p= 0,15) 3,94% 3,52% (p= 0,047) 4,35% 3,80% (p= 0,006) 3,99% (p= 0,08)

8 Arznimittl im Blickpunkt Sit 8 RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE AF-TIMI 48 2x110mg 2x150mg Rivarox. 1x20 mg Apix. 2x5 mg/2,5mg 30mg 60mg Studinabbruch 16,6% 20,7% 21,2% 22,2% 23,7% 27,5% 25,3% 34,5% 33,0% 34,4% davon wg. UAW 1,7% 2,7% 2,7% 7,0% 8,3% k. A. k. A. 16,7% 15,6% 17,2% Schwrwignd Blutungn 3,36% 2,71% (p= 0,003) 3,11% (p= 0,31) 3,4% 3,6% (p= 0,58) 3,09% 2,13% 3,43% 1,61% 2,75% (p < 0,001) Numbr ndd to harm 154 j 400 j 500 k 104 j 54 j 147 j Hämorrhagischr Schlaganfall 0,38% 0,12 % 0,10 % 0,44 % 0,26 % (p= 0,024) 0,47 % 0,24 % (p 0,001) 0,47% 0,16% 0,26% Ischämisch Schlaganfall 1,20% 1,34% (p= 0,35) 0,92% (p= 0,03) 1,42% 1,34% (p= 0,58) 1,05% 0,97% (p= 0,42) 1,25% 1,77% 1,25% (p= 1) Schlaganfall gsamt 1,57% 1,44% (p= 0,41) 1,01% 1,96% 1,65% (p= 0,092) 1,51% 1,19% (p= 0,01) 1,69% 1,91% (p= 0,12) 1,49% (p= 0,11) MI 0,53% 0,72% (p= 0,07) 0,74% (p= 0,048) 1,1% 0,9% (p= 0,12) 0,61% 0,53 % (p= 0,37) 0,75% 0,89 (p= 0,13) 0,70% (p= 0,60) j Anzahl dr Patintn, di mit dm Studinarznimittl ggnübr bhandlt wrdn müssn, um in schwrwignd Blutung zu vrmidn. k Anzahl dr Patintn, di mit dm Studinarznimittl ggnübr bhandlt wrdn müssn, um in zusätzlich schwrwignd Blutung zu rlidn.