Klinische Studien mit Überblick Data Quality Oversight

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1 Klinische Studien mit Überblick Data Quality Oversight XI. Interdisziplinäres Expertengespräch, FIZ Frankfurt 29. April 2016 Dr. Johann Pröve, Clinical Data Management Consulting

2 Themenüberblick 1. Kurze Einführung in den Begriff Überblick ICH GCP E6 2. Beispiele für technische Möglichkeiten, den Überblick bei einer klinischen Studie zu erhalten und behalten 3. Schlussfolgerung PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 2 von 19

3 Überblick in einer klinischen Studie (GCP) ICH Guideline E6 wurde für die EU, Japan, USA, Australien, Kanada, die Nordischen Länder und die WHO entwickelt, und besagt u.a. 1. Alle klinischen Prüfungsdaten sollen so aufgezeichnet, behandelt und aufbewahrt werden, dass eine korrekte Berichterstattung, Interpretation und Überprüfung (der Daten) möglich ist 2. Es sollen Systeme und Maßnahmen eingeführt werden, welche die Qualität eines jeden Aspekts einer klinischen Prüfung gewährleisten PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 3 von 19

4 Überblick im Rahmen einer klinischen Studie (GCP) ICH Guideline E6 Addendum ergänzt seit Der Sponsor einer Studie muss einen Überblick über jegliche studienbezogenen Pflichten und Funktionen haben, die in seinem Auftrag durchgeführt werden 2. Diese Guideline wurde neu bearbeitet um neuere und bessere Ansätze bzgl. Studiendesign, Durchführung, Überblick, Erhebung der Studiendaten und Berichterstattung einzuführen, während gleichzeitig die Teilnehmersicherheit und die Datenintegrität erhalten bleiben PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 4 von 19

5 Überblick im Rahmen einer klinischen Studie (GCP) Was bedeutet das für die an einer klinischen Studie Beteiligten? 1. Der Studienprüfarzt ist u.a. verantwortlich für alle Aktivitäten in der Klinik in seinem / ihrem Verantwortungsbereich, d.h. auch für Delegation von Aufgaben, Einhaltung des Prüfplans und adäquater Dokumentation 2. Der Sponsor einer Studie hat die Verantwortung für die Studienbelange und muss jederzeit einen Überblick über den Stand der Dinge in einer Studie haben 3. Der Sponsor ist auch für den Überblick bei Studien verantwortlich (und kann das nicht delegieren), wenn eine Studie an eine CRO vergeben wurde PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 5 von 19

6 Überblick im Rahmen einer klinischen Studie (GCP) Wie kann eine Sponsorfirma sich einen Überblick verschaffen? 1. Durch Monitorieren am Prüfzentrum 2. Durch den Einsatz von Auditoren bei einem Prüfzentrum 3. Durch Zusammenarbeit mit einer verlässlichen CRO 4. Durch Berichte 5. Durch sorgfältige Überprüfung der Daten, d.h. Patientendaten Metriken Zeitlinien PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 6 von 19

7 Welches sind die Anforderungen um sich einen Überblick verschaffen zu können? Die Basis ist zuerst einmal (und Technologie kann da nicht helfen) : Man muss die Studie verstehen, die man durchführt Man muss die Daten verstehen, die man erheben lässt Erfahrung aus anderen Studien und Projekten Kreativität, um potentielle Datenprobleme zu entdecken Man muss die angewendete Technologie verstehen Muss die Prozesse und den Datenfluss verinnerlicht haben Ein Grundverständnis der Naturwissenschaften muss vorhanden sein PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 7 von 19

8 Beispiel: Überblick über Nebenwirkungen? Welche Daten muss man sich anschauen, um festzustellen, dass es bei den Nebenwirkungen (NW) keine Probleme gibt: Wann wurden die NW eingetragen? Wurden bei einem Prüfzentrum auffällig weniger NW berichtet, oder auffällig mehr, als erwartet oder als bei allen anderen Zentren? Wurden schwerwiegende NW als normale NW berichtet? Wurden die Daten häufig geändert? Sind die Daten komplett oder fehlen Informationen? Onkologie: Stimmen die CTC Grade mit den berichteten NW überein? NW Hy s Gesetz übersehen? Rückfragen werden spät beantwortet PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 8 von 19

9 Auffällig wenige / viele NW pro Zentrum / Land Country Name of Trial Unit Total no. of Patients No. of AEs Average no. of AEs per patient Countr y level All countries All Sites ,31.. UKRAINE All Sites of the Country ,91 LO LO UKRAINE LO LO UKRAINE ,06 LO LO UKRAINE ,83 LO LO UKRAINE LO LO UKRAINE ,24 LO LO UNITED STATE All Sites of the Country ,27 HI HI UNITED STATES ,8 HI HI UNITED STATES ,33 HI HI UNITED STATES ,26 HI HI UNITED STATES ,75 HI LO UNITED STATES HI HI SOUTH AFRICAAll Sites of the Country ,23 LO LO SOUTH AFRICA ,67 LO LO SOUTH AFRICA ,5 LO HI SOUTH AFRICA ,67 LO LO SOUTH AFRICA ,75 LO LO SOUTH AFRICA LO LO PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 9 von 19 Site level

10 Was kann der Grund für das Über / Unterberichten von NW sein? Kulturell, z.b. China vs Westeuropa vs USA Patienten mögen NW toleranter in einem im Vergleich zu einem anderen Land sein Ärzte mögen Diagnosen mit allen Symptomen berichten oder Nur die Diagnosen Die in eine Studie eingeschlossenen Patienten mögen unterschiedliche Schweregrade der Erkrankung haben und unterschiedlich reagieren Zyklen weise Dokumentation von NW vs longitudinale Dokumentation (in der Onkologie) PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 10 von 19

11 SAEs als AEs berichtet Die MedDRA (Kodiersystem für Nebenwirkungen) Important Medical Event Liste als Referenz zur programmatischen Identifizierung von SAEs verwenden PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 11 von 19

12 Identifizierung von Leberschäden nach Hy s Gesetz Guidance für die Industrie Medikamenteninduzierte Leberschäden: ALT oder AST >8xULN ALT oder AST >5xULN für länger als 2 Wochen ALT oder AST >3xULN und (Total Bilirubin >2xULN oder INR >1.5) ALT oder AST >3xULN mit dem Auftreten von Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Fieber, Ausschlag, und / oder Eosinophilie > 5% Solche Fälle kann man mittels eines Programms entdecken PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 12 von 19

13 Anzahl Datenänderungen pro Feld Folder Form Field Type of entry Count Adverse events Adverse events ae_edt Change 1220 Adverse events Adverse events AEOUT Change 1207 Adverse events Adverse events AESPECOT Change 1153 Adverse events Adverse events aerelny Change 909 Adverse events Adverse events AENY Change 880 Adverse events Adverse events comment Change 700 Adverse events Adverse events aesev Change 655 Adverse events Adverse events AE_SDT Change 649 Adverse events Adverse events ACTNONE Change 631 Adverse events Adverse events aeserny Change 580 Gibt es einen Grund für weitere Untersuchungen? PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 13 von 19

14 Anzahl Datenänderungen pro Feld bei einem Patienten Gibt es einen Grund für weitere Untersuchungen? PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 14 von 19

15 Rückfragen, die in Datenänderungen resultierten Muss man sich diese Prüfzentren genauer ansehen? PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 15 von 19

16 Anzahl von Rückfragen pro Zentrum PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 16 von 19

17 Zeit für Rückfragenbeantwortung im Vergleich zur Zahl der Rückfragen Muss man sich diese Prüfzentren genauer ansehen? PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 17 von 19

18 Schlussfolgerung Technologie kann helfen, den Überblick über eine klinische Studie zu erlangen, jedoch muss man seine Studien kennen muss man wissen, wonach man sucht, und dies auch formulieren können darf man nicht nur nach den negative Ausreißern suchen, sondern muss auch nach Zentren mit kleiner Varianz schauen muss man einen Plan haben, was zu tun ist, wenn man ein Signal sieht muss einem klar sein, dass man die Daten einer Studie laufend untersuchen muss, da sich die Lage schnell in die eine oder andere Richtung ändern kann PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 18 von 19

19 Diskussion / Fragen? Johann.Proeve@gmx.de Clinical Data Management Consultant Kontaktdetails: PPH plus Expertengespräch Frankfurt Johann Pröve 19 von 19