Perioperatives Gerinnungsmanagement Interaktive Fallpräsentation

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1 Perioperatives Gerinnungsmanagement Interaktive Fallpräsentation K. Jaschonek Medizinische Klinik, Abtlg. Innere Medizin II (Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie, Immunologie und Pulmologie)

2 Klinischer Fall #1 49-jährige Patientin Routinevorstellung bei Struma nodosa vor Strumektomie bei Nachweis eines kalten Knotens im rechten SD-Lappen Anamnese: 1962 TE, 1983 Abrasio jeweils komplikationslos Seit 3 Wochen verstärktes Zahnfleischbluten Familienanamnese: Keine hämorrhagische Diathese bekannt Körperliche Untersuchung: Zwei ca. 2 cm 2 große Hämatome am rechten Oberschenkel, keine palpable Lymphadenopathie, Struma nodosa I, Thorax unauffällig, Abdomen ohne palpable Organomegalie.

3 Klinischer Fall #1 49-jährige Patientin Routinevorstellung bei Struma nodosa vor Strumektomie bei Nachweis eines kalten Knotens im rechten SD-Lappen Anamnese: Labor: 1962 TE, 1983 Abrasio jeweils komplikationslos Seit 3 Wochen verstärktes Zahnfleischbluten Familienanamnese: Keine hämorrhagische Diathese bekannt Thrombozyten /µl Quick 87% PTT 49 sec Fibrinogen 140 mg/dl Antithrombin 100% Körperliche Untersuchung: Zwei ca. 2 cm 2 große Hämatome am rechten Oberschenkel, keine palpable Lymphadenopathie, Struma nodosa I, Thorax unauffällig, Abdomen ohne palpable Organomegalie.

4 Screening for the risk of bleeding or thrombosis Eckman MH, Erban JK, Singh SK, Kao GS Metaanalyse, u.a. 12 Studien mit präop. Gerinnungsscreening Fragestellung: Sagen Routinelaborparameter in Abwesenheit von Auffälligkeiten in Anamnese oder körperlicher Untersuchung das Blutungsrisiko voraus? NEIN Ann Intern Med. 2003; 138(3): W15-24

5 Folgende Störungen werden in der Basisdiagnostik nicht erfaßt: Thrombozytopathien Willebrand Syndrom Faktor XIII-Mangel Hyperfibrinolyse

6 Präoperative Identifikation von Patienten mit Störungen der primären Hämostase Koscielny et al.; Clin Appl Thromb Hemost. 2004; 10(3):

7 Präoperative Identifikation von Patienten mit Störungen der primären Hämostase Koscielny et al.; Hämostaseologie. 2007; 27(3):

8 Erweiterte hämostaseologische Diagnostik Faktor XII Faktor VIII WF:Ag CBA CBA/WF Risto CoF Plasminogen A2-AP 17% 44% 114% 84 % 0,73 46 % 24% 51% PFA-100: Koll/Epi 240 Sek Koll/ADP 193 Sek Blutungszeit (Ivy) 11Min 45Sek

9 Welche klinisch relevante Gerinnungsstörung liegt vor? (1) Hemmkörper (2) F XII-Mangel (3) Hyperfibrinolyse (4) Thrombasthenie Glanzmann (5) Willebrandsyndrom (A) (1) und (5) sind richtig (B) Nur (2) ist richtig (C) (3) und (4) sind richtig (D) Nur (1) ist richtig (E) (3) und (5) sind richtig

10 Diagnose Hyperfibrinolyse und V.a. sekundäres Willebrandsyndrom

11 Wie machen Sie die Patientin OP-fähig? (A) Mit Fibrinogen und Haemate P (B) FFPs 20 ml/kg KG (C) DDAVP (Minirin) (D) Tranexamsäure (E) Patientin für elektiven Eingriff nicht OPfähig (Ursache der Störung nicht bekannt)

12 Notfallmäßige Wiedervorstellung Labor: Hb Thrombo Fbg Quick PTT Krea GOT AP Proteinurie 7,7 g/dl /µl 190 mg/dl 84% 49 sec 0,9 mg/dl 9 U/l 391 U/l 2,4 g/24 h Erweiterte Diagnostik: Plasminogen 35% 2-Antiplasmin 24% Ristocetin CoF 38%

13 Sekundäre Hyperfibrinolyse Solide Tumore (Prostata, Mamma) Chemotherapie, Ketokonazol Leukämien (ALL), Lymphome AML M3 All-trans Retinol AL-Amyloidose HD Immunglobulin Klippel-Trenaunay Syndrom Heparin

14

15 Mikroskopische Blutbilddifferenzierung

16 Welche Grunderkrankung liegt vor? (A) Sichelzellenanämie (B) Vit. B12 Mangel (C) Amyloidose (D) Familiäres Mittelmeerfieber (E) Glucose-6-Phosphat-DH Mangel

17 Amyloidose Merlini & Bellotti, NEJM 2003, 349(6):

18 Amyloidose und Gerinnung Angiopathie WF-Bindung Kapillarfragilität Sek. Willebrandsyndrom F. X Absorption Plasmat.Gerinnungsstörung Faktor XII Aktivierung Hyperfibrinolyse

19 Faktor XII Aktivierung Schmaier AH; J Clin Invest. 2008;118(9):

20 Fibrinolyseinhibitoren In or Out? 2008; 358 (8): ; 354 (4):

21 Anti-Fibrinolytika: In or Out? Last assessed as up-to-date: May

22 Anti-Fibrinolytika/TXA: Systematic Reviews Antifibrinolytika reduzieren Blutverlust/Transfusionsbedarf bei: - Aortokoronarer Bypass-OP J Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 132(3): Hüft-/Knie-TEP Implantation Meta-Analyse, Anaesth Intensive Care 2003, 31(5): Lebertransplantation Meta-Analyse, Am J Transplant 2007; 7(1): Leberresektion Cochrane Database 2009(4) Art. No.: CD Herzoperationen unter ASS Meta-Analyse, Br J Anaesth 2009; 102(2):

23 Perioperative Blutungskomplikationen Algorithmus Rekombinanter F VIIa -NovoSeven Heindl, Biberthaler 2008

24 Klinischer Fall #2 78-jähriger Patient, Erstdiagnose eines Nierenzellkarzinoms Unkomplizierte Nierenoberpolresektion, intraoperativer Blutverlust ca. 300ml Präoperatives Labor: Hb 13 g/dl, Thrombozyten /µl, Quick 79%, aptt 29 sec. Ca. 4 Stunden postoperativ RR-Abfall 80mmHg

25 KM-CT Arterielle Blutung

26 Revisions-OP Revision, Nephrektomie (intraop. lokalisierte u. diffuse Blutung) Nadir-Hb intraop 4,2 g/dl hämorrhag Schock (ph 7,2) Katecholamine 20 EK, 4 TK, 30 FFP, 8 g Fbg PPSB, DDAVP, Tranexam

27 Phasen der Gerinnung - Checkliste Heindl B & Spannagl M: Gerinnungsmanagement beim perioperativen Blutungsnotfall. Uni-Med Verlag, Bremen, Januar 2008 WF 313% RistoCof 316% Quick 60% aptt 42 sec Fbg 162 mg% INTEM: CT 260 sec FIBTEM: CT 201 sec MCF 46 mm MCF 13 mm PPSB (5.000 E) FFP (30) Fbg-Konz. 8 g AP 80% Tz /µl DDAVP TK (4) TXA 4 g

28 Welche therapeutische Maßnahme ergreifen Sie? (A) Tranexamsäure (B) DDAVP (C) rfviia (D) Thrombozyten (E) FFPs (20 ml/kgkg)

29 SOP rekombinanter Faktor VIIa Indikation: schwerste lebensbedrohliche Blutung (> 15 EK) keine primär operative Behandlungsoption Optimierung der Endstrecke ph > 7,2 Ziel: Fibrinogen > 100 mg/dl; Thrombozyten > /µl, HK >24% Ausschluß oder Therapie einer Hyperfibrinolyse rfviia (90 µg/kg Körpergewicht) Mod. nach: Vincent JL et al. Crit Care 2006; 10(4): R120 Clark AD et al. Vox Sang 2004; 86:

30 Meta-Analyse von 11 publizierten Fallsammlungen zum Einsatz von rfviia bei Blutungen nach abd. Operationen (n=36 von 255 Patienten evaluierbar). Ergebnisse: Wirksamkeit (reduction of bleeding) in 73,2% Das Ansprechen auf rfviia war mit einer gesteigerten Überlebensrate assoziiert (53%) Thromboembolische Komplikationen traten bei 16,5% auf Crit Care. 2008; 12(1): R14.

31 7 RCTs mit 772 randomisierten Patienten waren evaluierbar (265 Placebo-kontrolliert, 507 rviia in versch. Dosierungen). Efficacy: rfviia korreliert mit reduziertem Transfusionsbedarf: 166/298 [55.7%] vs. 115/170 [67.6%]; (p = 0,01) Subgruppenanalyse: rfviia50 µg/kg vs. <50 µg/kg Hochdosisgruppe : EK-Transfusion in 137/211 [64.9%] vs. 108/158 [68.4%] im Kontrollarm; (p = 0,006). Low dose Gruppe : kein sign. Effekt Safety: rfviia korreliert mit gesteigerter VTE-Rate: 36/507 [7.1%] vs. 14/265 [5.3%] (p = 0,4) rfviia hat keinen Einfluß auf die Mortalität: 2,8% [14/507] vs. 2,3% [6/265] (p = 0,99) Ranucci et al., Arch Surg 2008; 143 (3):

32 Retrospektive Studie einer Glasgower Klinik zum Effekt von rfviia auf den Verlauf massiver Blutungen anno 2002, Einschlußkriterium: 10 EK Transfusion. N=50 Patienten evaluierbar, 10 Patienten erhielten rfviia. Blutungsursachen: n=25 perioperativ/aortenchirurgie, n=10 GI-Blutungen, n=7 Messerstechereien, n=5 Pankreatitiden, n=3 gyn. Blutungen Clark AD et al.: Vox Sang 2004; 86: Letzter verzweifelter Versuch = keine gute Indikation für rfviia

33 Review Krankenakte: Prämedikation C/P o.b. Mundöffnung normal, Zahnstatus Prothesen Medikamente art Hypertonie Keine Allergien Z.n. Chemo bei Lymphom Vor-OP LH keine Narkoseprobleme Letzter Arztbrief V.a. Nierenzell-Ca Hochmalignes B-Zell-Lymphom Z.n. 5 Zyklen CHOP, derzeit Remission Arterielle Hypertonie Restless-Legs-Syndrom Z.n. Skrotalhernien-OP 1987 Z.n. HWK-Fraktur 2008 Z.n. lap skop. Inguinalhernienop 2007 und Revision 2008

34 Review Krankenakte: Prämedikation C/P o.b. Mundöffnung normal, Zahnstatus Prothesen Medikamente art Hypertonie Keine Allergien Z.n. Chemo bei Lymphom Vor-OP LH keine Narkoseprobleme Auszug Arztbrief Hernien-OP: erholte sich rasch, wobei es im Verlauf zu einer progredienten Hämatom- Schwellung in der linken Leistenregion mit Anstieg der Entzündungswerte und Abfall des Hb-Wertes kam. Diesbezüglich führten wir Revisionseingriff ebenfalls komplikationslos durch. Auszug Aufklärungsbogen: Bestehen oder bestanden folgende Erkrankungen Blut (Gerinnungsstörungen, Nachbluten bei Operation): Gab es Komplikationen bei OP s: Nein Nein

35 Auszug früherer Arztbrief 11/2008 Hauptdiagnosen: 1. Hochmalignes B-NHL, Erstdiagnose 10/2007 Primärmanifestation: Hypopharynx, Lypmhknoten bds zervikal, mesenterial Histologie: Hochmaligner plasmazellulär differenzierter Tumor, starke Expression von CD79a, inkonsistenter Expression von CD138, keine Expression von CD20 am ehesten plasmoblastisches diffus großzelliges B-Non-Hodgkin-Lymphom. Internationaler Prognoseindex (IPI) altersadaptiert: niedrig 2. Dringender Verdacht auf Nierenzellkarzinom, Erstdiagnose 09/2007 Stadium: ct1 cn0 Lokalisation: Rechter Nierenoberpol Nebendiagnosen 1. Myeloproliferative Neoplasie, Erstdiagnose 10/2007 Peripheres Blut: Leukozyten /µl, keine Linksverschiebungen im Differentialblutbild, Hb 12,6 g/dl, Thrombozyten /µl Molekulare Diagnostik: Jak-2-Mutation V617F positiv, bcr-abl negativ Knochenmarkshistologie: Deutliche Hyperplasie der Granulo- und Megakaryozyten mit mäßigen Kernatypien, leicht vermehrt Retikulinfasern, insgesamt frühe fibrotische Phase einer chronisch idiopathischen Myelofibrose 2. Arterielle Hypertonie 3. Restless-Leg-Syndrom 4. Zustand nach Operation einer Skrotalhernie Zustand nach nicht dislozierter, hinterer Atlasbogenfraktur, instabiler dislozierter Densfraktur sowie stabile Deckplattenimpressionsfraktur BWK 2 und 5, Fraktur 1. und 2. Rippe rechts nach Sturz am Zustand nach laparaskopischem Bruchlückenverschluss (TAPP) einer symptomatischen indirekten Inguinalhernie am und laparaskopischer Revision mit Hämatomausräumung am

36 Auszug früherer Arztbrief 11/2008 Hauptdiagnosen: 1. Hochmalignes B-NHL, Erstdiagnose 10/2007 Primärmanifestation: Hypopharynx, Plasmoblastisches Lypmhknoten bds zervikal, diffus-großzelliges mesenterial B-NHL Histologie: Hochmaligner plasmazellulär differenzierter Tumor, starke Expression von CD79a, inkonsistenter Expression von CD138, keine Expression von CD20 am ehesten plasmoblastisches diffus großzelliges B-Non-Hodgkin-Lymphom. Internationaler Prognoseindex (IPI) altersadaptiert: niedrig 2. Dringender Verdacht auf Nierenzellkarzinom, Erstdiagnose 09/2007 Stadium: ct1 cn0 Lokalisation: Rechter Nierenoberpol Nebendiagnosen 1. Myeloproliferative Neoplasie, Erstdiagnose 10/2007 Jak2-Mutation V617F positiv Peripheres Blut: Leukozyten /µl, keine Linksverschiebungen im Differentialblutbild, Hb 12,6 g/dl, Thrombozyten /µl Molekulare Diagnostik: Jak-2-Mutation V617F positiv, bcr-abl negativ Knochenmarkshistologie: Deutliche Hyperplasie der Granulo- und Megakaryozyten mit mäßigen Kernatypien, leicht vermehrt Retikulinfasern, insgesamt frühe fibrotische Phase einer chronisch idiopathischen Myelofibrose 2. Arterielle Hypertonie 3. Restless-Leg-Syndrom 4. Zustand nach Operation einer Skrotalhernie 1987 Hämatomausräumung 5. Zustand nach nicht dislozierter, hinterer Atlasbogenfraktur, instabiler dislozierter Densfraktur sowie stabile Deckplattenimpressionsfraktur BWK 2 und 5, Fraktur 1. und 2. Rippe rechts nach Sturz am Zustand nach laparaskopischem Bruchlückenverschluss (TAPP) einer symptomatischen indirekten Inguinalhernie am und laparaskopischer Revision mit Hämatomausräumung am

37 Acquired von Willebrand Syndrome: An Underdiagnosed and Misdiagnosed Bleeding Complication in Patients With Lymphoproliferative and Myeloproliferative Disorders Augusto B. Federici, Seminars in Hematology 2006;43:40-58

38 Erworbenes Willebrandsyndrom Typ 2A PFA Epi 208, PFA ADP 192 WF-AG 316%, Ristocetin CoFaktor 313% CBA 196%, CBA/WF 0,62

39 J Thromb Haemost 2008; 6:

40 Ursachen des erworbenen Willebrandsyndroms: Epidemiologie Data from the literature (n = 266)! "! $ Data from the IAWS-Registry (n = 186) " # Federici AB et al., Hämostaseologie 2004; 24 (1): 50-55

41 Erworbenes Willebrandsyndrom: Pathomechanismen Ursache Thrombozytose MPN/Leukozytose Lymphome/Paraproteinämie Mechanismus Proteolyse durch zirk. Proteasen Proteolyse durch zirk. Proteasen vwf-antikörper Elimination (Fc-Rezeptoren) Therapie Zytoreduktion Zytoreduktion IVIg Myelom, Haarzell-Leukämien Absorption IVIg AL-Amyloidose Vitien Absorption Verbrauch unter Scherstress IVIg Korrektur Federici AB; Seminars in Hematology 2006; 43: 40-58

42 Hämostaseologie 4a/2008: S113 Ergebnisse: 41 Patienten 30/41 erworbener Willebrand 40/41 JAK2 positiv Wegen der hohen Prävalenz und der Möglichkeit durch frühe Diagnose unerwartete (z. T. letale) Blutungen zu verhindern, ist die routinemäßige Erhebung der VWS-Parameter bei MPS-Patienten zu empfehlen

43 AVWS: Effekt von 0,3 µg/kg DDAVP i.v. Michiels JJ et al.; Best Pract Res Clin Haematol. 2001; 14(2):

44 AVWS: Effekt von 0,3 µg/kg DDAVP i.v. Michiels JJ et al.; Best Pract Res Clin Haematol. 2001; 14(2):

45 AVWS: Effekt von HD-IVIg (1 g/kg KG x 2 Tage) Michiels JJ et al.; Best Pract Res Clin Haematol. 2001; 14(2):

46 Erworbenes Willebrandsyndrom: Management Eby CS; ASH Educ Program 2007:158-64

47 Zusammenfassung (A) Präop. strukt. Blutungsanamnese ggf. in Kombination mit klass. Labor + PFA-100 (NPV 93%) (B) Bei Hinweis auf erworbene Hämostasestörung: Abklärung zugrundeliegender Ursachen! (C) Hinterlegung und Verwendung von Algorithmen zur Therapie akuter perioperativer Gerinnungsstörungen (D) Normalwerte bedeuten nicht Normalität. Bei zu AWS disponierenden Grunderkrankungen (Plasmazelldyskrasien, MPD) ist eine differenzierte Diagnostik des Willebrandfaktors - CBA, Multimere - erforderlich

48 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Schlußbemerkung: Herrn Dr. H.-G. Kopp danke ich für die Aufbereitung der Daten, Herrn Prof. U. Budde (Hamburg) für die vielen hilfreichen Diskussionen, Analyse der Multimere und Hilfe bei der Etablierung des WF:CBA/Ag-Tests

49 Diskussion

50 Vorhersagewerte von Screeningtests der primären Hämostase Klass. präop. Screening incl. standardisierte Blutungsanamnese (SBA) + zusätzl. Screeningtests Erkannte Hämostasestörungen (HS) Nicht erkannte HS PPV (HS Erkennung) NPV (HS Ausschluß) SBA, Quick/aPTT, Thrombozyten SBA, Quick/aPTT, Thrombozyten + Blutungszeit SBA, Quick/aPTT, Thrombozyten + PFA Koscielny J et al.: Hämostaseologie. 2007; 27(3):