Endokrine Therapie: wenn nur die Compliance besser wäre... Prof. Dr. med. Uwe Güth Brust-Zentrum Zürich Seefeldstr. 214, 8008 Zürich u.gueth@brust-zentrum.ch www.brust-zentrum.ch
Compliance & Persistence / Adherence Therapieakzeptanz & Therapietreue Compliance (eng.: Einverständnis, Einhalten, Fügsamkeit) Für endokrine Therapie beim Mammakarzinom: Die Patientin akzeptiert den Therapievorschlag und beginnt mit der Medikation. Persistence Für endokrine Therapie beim Mammakarzinom: Fortführung der begonnenen Therapie bis zum vereinbarten Ende (mind. 5 Jahre). Adherence Für endokrine Therapie beim Mammakarzinom: Fortführung der begonnenen Therapie bis zum vereinbarten Ende (mind. 5 Jahre) + zuverlässiges Einhalten der vorgegebenen Dosierung.
Persistence vs. Adherence Probleme bei der Erfassung von Therapiecompliance, -persistence und -adherence Informationsquelle: mündliche Aussage der Patientin selber, klinische Akteneinträge Pill count, Medication Event Monitoring System (MEMS) Prescription data Medikamentenspiegel im Blut (Serummarker) Studie von Waterhouse et al. zur Einnahme von Tamoxifen J Clin Oncol 1993 self-report: 98% pill count : 92% MEMS: 69-85%
Therapietreue ( persistence ) der adjuvanten endokrinen Therapie Schweizer Daten Patientinnen & Methoden Quelle: prospektive Basler Mammakarzinom-Datenbank: Erstdiagnose 1997-2008 Nicht metastasiertes Mammakarzinom (Stadium I-III), HR-positives invasives Karzinom Alter: 30-80 Jahre; n= 698 Patientinnen Empfehlung durch interdisziplinäres Tumorboard: endokrine adjuvante Therapie: n=685 Non-compliance: n=42 (6.1%) Subgruppe 30-49 Jahre: 11.7%; 50-64 Jahre: 4.0%; 65-80 Jahre: 4.7% Therapiebeginn mit: Tamoxifen: n=441 (68.6%) AI: n=171 (25.0%) Güth U. et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 131:491-99
Therapieakzeptanz, Therapietreue Definitionen Compliance Die Patientin akzeptiert den Therapievorschlag und beginnt mit der Medikation. Persistence Fortführung der begonnenen Therapie bis zum vereinbarten Ende (mind. 5 Jahre). Non-persistence jeder Therapiestop vor Ablauf der geplanten 5 Jahre Non-persistence: Entscheidung der Patientin, die Therapie vor dem geplanten Ende abzubrechen. Folgende unvermeidbare und nicht durch den Wunsch der Patientin bedingten Situationen eines Therapiestops wurden nicht als non-persistence gewertet: - Tod durch andere Erkrankungen, - Stop der adjuvanten Therapie durch ED eines Rezidivs / von Fernmetastasen, - Abbruch der Therapie durch Arzt wg. schweren (nicht MK-bedingten) Erkrankungen.
Therapietreue ( persistence ) Ausgewertet: n=567 Therapie beendet ( persistent ): n=494 (87.1%) - Therapiedauer mindestens 5 Jahre: n=412 (72.6%) - gestorben im Verlauf der ersten 5 Jahre: n=16 (2.8%) - Therapiestop wg. Rezidiv/Metastasierung: n=60 (10.6%) - Therapiestop mit ärztlicher Indikation n=6 (1.1%) Therapieabbruch ( non-persistence ): n=73 (12.9%) - Subgruppen: 30-49 Jahre: n= 19/162 (15.6%) 50-64 Jahre: n= 23/249 (10.7%) 65-80 Jahre: n=31/274 (13.5%) Güth U. et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 131:491-99
Eine Non-persistence-Rate von 13% Wie realistisch ist das?
Vergleich der Methoden 1. Non-persistence jeder Therapiestop vor Ablauf der geplanten 5 Jahre Non-persistence: Entscheidung der Patientin, die Therapie vor dem geplanten Ende abzubrechen. Folgende unvermeidbare und nicht durch den Wunsch der Patientin bedingten Situationen eines Therapiestops wurden nicht als non-persistence gewertet: - Tod durch andere Erkrankungen - Stop der adjuvanten Therapie durch ED eines Rezidivs / von Fernmetastasen - Abbruch der Therapie durch Arzt wg. schweren (nicht MK-bedingten) Erkrankungen Klinisch relevante Information 2. Non-persistence = jeder Therapiestop vor Ablauf der geplanten 5 Jahre Marktanalyse für die pharmazeutische Industrie
Eine Non-persistence-Rate von 13% Wie realistisch ist das? Demissie et al. J Clin Oncol 2001: NP-Rate: 15% Güth et al. Breast Cancer Res Treat 2012 NP-Rate: 13% Clinical trials: Coombes et al.: J Clin Oncol 2007 (BIG 1-98: Tamoxifen vs. Letrozol) Coates et al.: N Engl J Med 2004 (Tamoxifen vs. Exemestan) Forbes et al.: Lancet Oncol 2008 (ATAC: Tamoxifen vs. Arimidex) Withdrawal of study medication: Tamoxifen: 11-13%, Aromatasehemmer: 12%
Welche Gründe führen zur Non-persistence? Die «Klassiker» 28% Güth U. et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 131:491-99
Nebenwirkungen der endokrinen Therapie: die Klassiker Klimakterische Beschwerden Endokrine Therapie NW häufig (- 80%) Arthralgien / Myalgien Osteoporose / Frakturen 11
Nebenwirkungen der endokrinen Therapie: die Klassiker Arthralgien / Myalgien Hitzewallungen Osteoporose Vaginale Trockenheit, Dyspareunie Kardiovasculäre Ereignisse? Tamoxifen Vaginale Trockenheit, Dyspareunie Arthralgien / Myalgien Hitzewallungen Osteoporose Thrombose/Embolie Aromataseinhibitoren Endometriumkarzinome 12
viele Grunde führen selten zu einem Therapiestop 24% Güth U. et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 131:491-99
die grösste Gruppe: «the little things that gets us down»! 48% Güth U. et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 131:491-99
Non-persistence auch ein Problem fehlender Motivation und fehlenden Vertrauens in die Notwendigkeit der Therapie Güth U. et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 131:491-99
In einer langjährigen endokrinen Therapie spiegeln sich individuelle Lebensverhältnisse und -perspektiven Wie zuverlässig kann dieses in Studien erfasst werden?
In einer langjährigen endokrinen Therapie spiegeln sich individuelle Lebensverhältnisse und -perspektiven 1. Die junge Patientin (40 Jahre oder jünger; 8% aller Mammakarzinompatientinnen) Kinderlos / mit kleinen Kindern / mit Kinderwunsch
In einer langjährigen endokrinen Therapie spiegeln sich individuelle Lebensverhältnisse und -perspektiven 1. Die junge Patientin (40 Jahre oder jünger) Frage: Einfluss von Kindern auf Compliance und Persistence der endokrinen Therapie Basler Kohorte, Durchschnittsalter: 36 Jahre (26-40 Jahre) Parität: P0: 40%; P1-4: 60% Non-Compliance der empfohlenen endokrinen Therapie: 21% (6% in der «grossen Studie») Non-Persistence der begonnenen endokrine Therapie: 23.5% (13% in der «grossen Studie») Parität als Faktor für Compliance und Persistence: p=0.021 Güth U. / Moffat R. et al. Arch Gynecol Obstet 2012 Swiss Med Wkly 2015
In einer langjährigen endokrinen Therapie spiegeln sich individuelle Lebensverhältnisse, -perspektiven und die Einstellung der Patientin zur Erkrankung 2. Die hochbetagte Patientin (80 Jahre und älter, 10% aller Mammakarzinompatientinnen) Erhebliche Bandbreite bzgl. sozialer Situation und Begleitmorbidität
In einer langjährigen endokrinen Therapie spiegeln sich individuelle Lebensverhältnisse, -perspektiven und die Einstellung der Patientin zur Erkrankung 2. Die hochbetagte Patientin (80 Jahre und älter, 10% aller Mammakarzinompatientinnen) Basler Kohorte, Durchschnittsalter: 84 Jahre (80-95 Jahre), n=151 Vergleich: Non-Compliance: 80 Jahre vs. 60-79 Jahre 13.5% vs. 4.5% (p=0.011) Ziel der geplanten Therapiedauer von 5 Jahren erreicht: 39.6% vs. 71.3% (p<0.001) Non-Persistence: 17.0% vs. 12.0% (p=0.370) Besonderheit der Persistence bei Hochbetagten: ET durch Arzt beendet: 17.0% vs. 4.7% (p=0.003) Güth et al.: Breast 2013; 22: 863-68
In einer langjährigen endokrinen Therapie spiegeln sich individuelle Lebensverhältnisse und die Einstellung der Patientin zur Erkrankung 3. Einfluss des BMI auf die Persistence zu endokriner Therapie
In einer langjährigen endokrinen Therapie spiegeln sich individuelle Lebensverhältnisse und die Einstellung der Patientin zur Erkrankung 3. Einfluss des BMI auf die Persistence zu endokriner Thereapie Basler Kohorte, Patientinnen 75 Jahre, adjuvante endokrine Therapie wurde begonnen, follow-up mindestens 36 Monate, n=473. Multivariate Analyse: BMI, Alter bei Erstdiagnose, Jahr der Erstdiagnose, St. Gallen risk score. Einziger relevanter Einflussfaktor: BMI mit OR 1.35 (1.08-1.80), p=0.042). Güth et al.: Breast 2012; 21: 487-92
In einer langjährigen endokrinen Therapie spiegeln sich individuelle Lebensverhältnisse und die Einstellung der Patientin zur Erkrankung 3. Einfluss des BMI auf die Persistence zu endokriner Thereapie Basler Kohorte, Patientinnen 75 Jahre, adjuvante endokrine Therapie wurde begonnen, follow-up mindestens 36 Monate, n=473. Multivariate Analyse: BMI, Alter bei Erstdiagnose, Jahr der Erstdiagnose, St. Gallen risk score. Einziger relevanter Einflussfaktor: steigender BMI mit OR 1.35 (1.08-1.80, p=0.042). Güth et al.: Breast 2012; 21: 487-92
In langjähriger endokriner Therapie spiegeln sich individuelle Lebensverhältnisse. und Motivation und Langzeit-Einstellung der Patientin zur Erkrankung in den Jahren 2, 3 und 4. Beobachtete Einflussfaktoren aus der Praxis: Einstellung zu Medikamenteneinnahme grundsätzlich Einstellung zum Altern Mammakarzinom eine virtuelle Bedrohung? Grundfrage: Wird Therapie als Belastung oder Entlastung empfunden?
In langjähriger endokriner Therapie spiegeln sich individuelle Lebensverhältnisse. und Motivation und Langzeit-Einstellung der Patientin zur Erkrankung in den Jahren 2, 3 und 4. Beobachtete Einflussfaktoren aus der Praxis: Grundfrage: Wird Therapie als Belastung oder Entlastung? Beispiel an Hand der extended therapy Basler Mammakarzinom Datenbank 1999-2005 286 Patientinnen ( 75 Jahre) mit adjuvanter endokriner Therapie 138 Patientinnen (48.3%) waren potentielle Kandidatinnen für ET. Von diesen wurde 89 Patientinnen (64.5%) eine ET angeboten. Von 89 Patientinnen akzeptierten 64 Frauen (85%) den Vorschlag, - 28% brachen die verlängerte ET vorläufig ab. Myrick ME, Güth U. Acta Oncologica 2012; 51: 247-253.
Motivation ein wichtiger Faktor zur Persistence zur endokrinen Therapie Daten aus der Palliativsituation Basler Mammakarzinom-Datenbank, Fälle mit HR-positivem Karzinom und Fernmetastasen (ED 1997-2011), n=205 Durchschnittsalter bei ED der metastatischen Erkrankung: 66 Jahre 165 Patientinnen erhielten im Verlauf ihrer palliativen Therapie eine ET (80.5%); Non-compliance-Rate: 1.5%; Anzahl der Therapielinien: n=2 (median), range 1-7; Dauer der endokrinen Therapie: 18 Monate (median), range 0.5-137 Monate; Gutes Ansprechen (nur 20% der Patientinnen mit progressive disease unter ET); Überleben mit metastatischer Erkrankung (MDS): 34 Monate (median), range 1-137 Monate; 27% der Patientinnen hatten MDS von >48 Monaten; Bei Patientinnen mit MDS von 9 months (n=145; 87.9%) erfolgte in 70.6% der Überlebenszeit ausschliesslich eine endokrine Therapie; Non-persistence-Rate: 4.3%. Güth U. et al. Oncology 2016; 90: 1-9.
Massnahmen zur Verbesserung der Therapietreue («Persistence/Adherence») zur endokrinen Therapie Begleitung einer Patientin über eine 5-jährige Therapie ist Klinik pur Betreuung durch erfahrenen Arzt/Ärztin (in Basler Daten signifikanter Faktor für Persistence) Aufklärung über Benefit der Therapie, aber auch über NW und Komplikationen Diskussion über Therapie in jeder Konsultation
Benefit der endokrinen Therapie 5 Jahre Tamoxifen adjuvant Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group Annual recurrence rate-39% HR= 0.53 HR= 0.68 HR= 0.97 Lancet 2011; 378: 771-84 -30% BC death -22% all death -9.2% -3.3% 28
Massnahmen zur Verbesserung der Therapietreue («Persistence/Adherence») zur endokrinen Therapie Begleitung einer Patientin über eine 5-jährige Therapie ist Klinik pur Betreuung durch erfahrenen Arzt/Ärztin (in Basler Daten signifikanter Faktor für Persistence) Aufklärung über Benefit der Therapie, aber auch über NW und Komplikationen Diskussion über Therapie in jeder Konsultation Ziel: Begleitung der Patientin über eine 5-jährige Therapie
Eine Non-persistence-Rate von 10-20% Wie realistisch ist das?
Massnahmen zur Verbesserung der Therapietreue («Persistence/Adherence») zur endokrinen Therapie Begleitung einer Patientin über eine 5-jährige Therapie ist Klinik pur Betreuung durch erfahrenen Arzt/Ärztin (in Basler Daten signifikanter Faktor für Persistence) Aufklärung über Benefit der Therapie, aber auch über NW und Komplikationen Diskussion über Therapie in jeder Konsultation Ziel: Begleitung der Patientin über eine 5-jährige Therapie Patientinnenzentrierte Gesprächskultur - Motivation der Patientin evaluieren, - Nebenwirkungen müssen ernst genommen werden - Viele Patientinnen stoppen die Therapie aber mit einer Vielzahl von Gründen, die nicht direkt mit den klassischen somatischen Nebenwirkungen des jeweiligen Präparates assoziiert sind ( the little things that get us down ). - Vorbehalte, Skepsis, Angst und Misstrauen gegen Medikation abbauen.
Massnahmen zur Verbesserung der Therapietreue («Persistence/Adherence») zur endokrinen Therapie Begleitung einer Patientin über eine 5-jährige Therapie ist Klinik pur Betreuung durch erfahrenen Arzt/Ärztin (in Basler Daten signifikanter Faktor für Persistence) Aufklärung über Benefit der Therapie, aber auch über NW und Komplikationen Diskussion über Therapie in jeder Konsultation Ziel: Begleitung der Patientin über eine 5-jährige Therapie Patientinnenzentrierte Gesprächskultur Management therapieassoziierter Nebenwirkungen: Einleitung entsprechender symptomatischer Therapien Bei Beschwerden, die möglicherweise nicht therapieassoziiert sind, aber von der Patientin so interpretiert werden und die Persistence gefährden: Therapiestop, z.b. für 4 Wochen Bei Beschwerden, die Persistence gefährden: Therapiewechsel vorschlagen
Präparatwechsel bei therapieassoziierten Nebenwirkungen: meistens eine gute Idee Basler Mammakarzinom Datenbank 1998-2008 400 postmenopausale Patientinnen ( 80 Jahre) mit adjuvanter endokriner Therapie 78 Patientinnen (19.5%) gaben schwere NW, so dass eine Therapiemodifikation notwendig wurde; 82% nahmen einen Wechsel des Präparates vor (n=64), von diesen Frauen waren 81% im weiteren Verlauf persistent to therapy Präparatwechsel besonders erfolgreich bei Patientinnen mit einer Hauptnebenwirkung Güth U. Breast Cancer Res Treat 2011; 129: 799-807. 33
Präparatwechsel ohne Not : nicht immer eine gute Idee Basler Mammakarzinom Datenbank 1998-2008 400 postmenopausale Patientinnen ( 80 Jahre) mit adjuvanter endokriner Therapie 78 Patientinnen (19.5%) gaben schwere NW, so dass eine Therapiemodifikation notwendig wurde; 82% nahmen einen Wechsel des Präparates vor (n=64), von diesen Frauen waren 81% im weiteren Verlauf persistent to therapy Präparatwechsel besonders erfolgreich bei Patientinnen mit einer Hauptnebenwirkung 388 Patientinnen ( 70 Jahre) mit adjuvanter endokriner Therapie Güth U. Breast Cancer Res Treat 2011; 129: 799-807. Von 263 Patientinnen mit upfront Tamoxifen-Therapie, waren 167 (63.5%) für geplanten Switch auf AI geeignet 59 Patientinnen (35.3%) wurde der Switch angeboten Von 59 Patientinnen akzeptierten 50 Frauen (84.7%) den Vorschlag: AI - 18% wechselten zurück auf Tamoxifen (wg. NW) - 4% brachen die endokrine Therapie vorläufig ab (Non-persistence) Kilic N, Güth U. Oncology 2011; 81: 151-157. 34
Massnahmen zur Verbesserung der Therapietreue («Persistence/Adherence») zur endokrinen Therapie Begleitung einer Patientin über eine 5-jährige Therapie ist Klinik pur Betreuung durch erfahrenen Arzt/Ärztin (in Basler Daten signifikanter Faktor für Persistence) Aufklärung über Benefit der Therapie, aber auch über NW und Komplikationen Diskussion über Therapie in jeder Konsultation Ziel: Begleitung der Patientin über eine 5-jährige Therapie Patientinnenzentrierte Gesprächskultur Management therapieassoziierter Nebenwirkungen: Einleitung entsprechender symptomatischer Therapien Bei Beschwerden, die möglicherweise nicht therapieassoziiert sind, aber von der Patientin so interpretiert werden und die Persistence gefährden: Therapiestop, z.b. für 4 Wochen Bei Beschwerden, die Persistence gefährden: Therapiewechsel vorschlagen Bei schweren NW: Neubewertung von virtuellem Benefit / realer Situation Akzeptanz der Entscheidung der Patientin, die Therapie abzubrechen