Ergebnisse aus EuCliD 3. Quartal 2018 1 Arbeitskreis Dialysequalität: www. akdq.de
Hämodiafiltration Über Vorteile der Hämodiafiltration (HDF) wird in der nephrologischen Fachwelt intensiv diskutiert. So haben Locatelli et al. im April publiziert, in den DOPPS-Daten keinen Überlebensvorteil für HDF im Vergleich zur Hämodialyse (HD) zu beobachten. Andererseits wurde im Juli eine Studie von Cernaro et al. publiziert, die eben einen solchen Überlebensvorteil beobachtet hat für den Vergleich konvektiver Techniken (weitgehend HDF) vs. nicht-konvektiver Techniken (HD). Beide Studien sind observationell mit ganz ähnlichen Patientenzahlen (Locatelli et al.: 8567, davon 2012 HDF, Cernaro et al.: 6529, davon 1558 konvektive Behandlungen (1107 HDF). Interessanterweise besteht der Unterschied in den beiden Studien bereits in der nicht adjustierten Analyse. In einer Cox-Regression, die für keine Kovariablen adjustiert, ist HDF nach Cernaro et al. bei sizilianischen Dialysepatienten mit einem Hazard ratio von 0.441 (95% KI: 0.400; 0.486) verbunden, d.h. einem klaren und statistisch signifikantem Überlebensvorteil (p < 0.0001). Auf der anderen Seite beobachten Locatelli in einer internationalen Kohorte ohne Adjustierung keinen relevanten Unterschied für HDF vs. HD (Hazard ratio 1.01 (95% KI 0.88-1.16). Wir haben beide Publikation zum Anlass genommen, zu prüfen, was in den EuCliD-Daten zu diesem Thema steckt. Dazu haben wir die Analysen in den wesentlichen Punkten an den EuCliD-Daten nachvollzogen. Referenzen Locatelli et al. Nephrol Dial Transplant. 2018; 33(4):683 689. Cernaro et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis 2018; 22(5):457 468 Datenbasis der vorliegenden Auswertungen Alle 4.059 Patienten in EuCliD, die eine Hämodialyse (HD) oder Hämodiafiltration (HDF) nach dem 01.01.2013 und vor dem 01.01.2018 begonnen haben und in dieser Zeit nur eine dieser Methoden erhalten haben (keine andere, wie z.b. Peritonealdialyse, oder ein Nierentransplantat, ebenso kein Wechsel zwischen HD und HDF). Bei 2.613 Patienten war das gewählte Dialyseverfahren ausschließlich HD, bei 1.446 ausschließlich HDF. 2 Arbeitskreis Dialysequalität: www. akdq.de
Charakteristika der untersuchten Kohorte Das Alter unterschied sich signifikant zwischen den beiden Verfahren. So waren HD-Patienten im Mittel etwas älter als die HDF-Patienten (70.3 +/- 13.7 vs. 67.7 +/- 14,7 Jahre, p< 0,001). Insgesamt waren 1522 Patienten weiblich (37%) und 2566 männlich (63%). Von den HD-Patienten waren 1576 männlich (60%) und 1037 (40%) weiblich. Bei den HDF-Patienten waren 967 (67%) männlich und 479 (33%) weiblich. Verfahren N=6.148 HD 3.809 HDF 2.339 Patienten < 40 Jahre 92 (4%) 75 (5%) Patienten > 65 Jahre 1.852 (71%) 897 (62%) Patienten > 80 Jahre 579 (22%) 285 (20%) 3 Arbeitskreis Dialysequalität: www. akdq.de
Charakteristika der untersuchten Kohorte Die Häufigkeit der Komorbiditäten Diabetes mellitus und Hypertonie unterscheidet sich zwischen den beiden Nierenersatzverfahren. So hatten 50% der HD-Patienten Diabetes mellitus und 47% der HDF-Patienten. Unter den HD-Patienten hatten 92% die Diagnose Hypertonie, bei den HDF- Patienten waren es 90%. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind jedoch bei HDF-Patienten seltener (52% vs. 62%). Komorbiditäten der HD und HDF-Patienten. Blau: Komorbidität vorhanden, Grau: Komorbidität nicht vorhanden. Dabei waren die Komorbiditäten definiert als: Diabetes mellitus = ICD-10-Codes E10 bis E14; Hypertonie ICD-10-Codes I10 bis I13, I15; kardiovask. Erkrankungen: ICD-10-Codes I25 (koronare Herzkrankheit), I48 (Vorhofflimmern), I49 (kardiale Arrhythmien), I50 (Herzinsuffizienz) und I70 (Atherosklerose) 4 Arbeitskreis Dialysequalität: www. akdq.de
Charakteristika der untersuchten Kohorte Der Ernährungsstatus der Patienten unterscheidet sich im Hinblick auf den BMI nicht relevant. Adipositas (BMI > 30 kg/²) und ein besonders niedriger BMI (<20 kg/m²) treten in beiden Gruppen etwa gleich häufig auf. Körpergewicht und Ernährungsstatus. Blau: Komorbidität vorhanden, Grau: Komorbidität nicht vorhanden. Adipositas ist definiert als BMI > 30 kg/m², Untergewicht als BMI < 20 kg/m². 5 Arbeitskreis Dialysequalität: www. akdq.de
Vergleich der Kohorten 1 Der Vergleich der deskriptiven Daten der 3 Kohorten aus EuCliD, Cernaro 2018 und Locatelli 2018 zeigt, dass jede der drei einzigartige Eigenschaften zu haben scheint. In den beiden publizierten Studien sind Mittelwert +/- Standardabweichung bzw. Median [Quartile] angegeben und damit nicht direkt vergleichbar. Für BMI, Hb und Albumin sind die Werte jedoch vermutlich ungefähr normalverteilt, so dass der Median etwa dem Mittelwert entspricht. Das Geschlecht verteilt sich in alle dreien ähnlich mit einem höheren Frauenanteil bei HD-Patienten. Beim Alter erscheint die Locatelli-Kohorte besonders jung, die Cernaro-Kohorte besonders alt und EuCliD etwa in der Mitte. Der Anteil von Diabetikern ist in EuCliD deutlich höher, ebenso der BMI als in beiden anderen Kohorten. Die Hämoglobinspiegel sind in der Locatelli-Kohorte möglicherweise etwas höher. Beim Phosphatspiegel fällt die EuCliD-Kohorte mit besonders niedrigen Spiegeln auf. Beim Gefäßzugang schließlich ist der Anteil der Gefäßprothesen in Locatelli 2018 am höchsten. Parameter EuCliD Cernaro 2018 Locatelli 2018 HD HDF HD HDF HD HDF Geschlecht (weiblich) (%) 40 33 39 34 40 34 Alter (Jahre) 70 +/- 14 68 +/- 15 76 (66-83) 72 (60-80) 66 +/- 15 65 +/- 15 Arterielle Hypertonie (%) 92 90 46 62 86 84 Diabetes mellitus (%) 50 47 34 37 36 37 BMI (kg/m²) 29.0 +/- 6.7 29.5 +/- 6.6 24.4 (21.3-27.7) 25.8 (22.6-29.1) 26.0 +/- 5.4 26.1+/-5.6 Hämoglobin (g/dl) 10.2 +/- 1.7 9.8 +/- 1.7 10.4 (9.4-11.4) 10.7 (10.0-11.4) 11.3+/-1.4 11.5+/-1.4 Serum-Albumin (g/dl) 3.7 +/- 0.6 3.5 +/- 0.4 3.5 (3.0-3.9) 3.7 (3.3-4.0) 3.7+/-0.6 3.7+/-0.6 Phosphat (mg/dl) 5.3 +/- 1.9 5.3 +/- 1.9 4.3 (3.6-5.2) 4.3 (3.7-5.1) 5.0+/-1.6 4.9 +/-1.6 Gefäßzugang (AVF oder AVG, %) 66 74 61 75 71 79 6 Arbeitskreis Dialysequalität: www. akdq.de
Vergleich der Kohorten 2 Der wichtigste Unterschied liegt im Design bzw. der Analyse der Studien: So werden die Kohorten von Cernaro et al. und der vorliegenden EuCliD- Analyse ab Dialysebeginn betrachtet. Patienten, die zum Beginn des Beobachtungszeitraums bereits an der Dialyse waren, wurden nicht eingeschlossen. Die Zeit unter Risiko beginnt mit dem Eintritt in die Dialysebehandlung. Cernaro et al schreiben hierzu: The period of observation was calculated for each patient between initiation of renal replacement therapy and last observation, Im Gegensatz hierzu starten Locatelli et al. offenbar mit einem Querschnitt der prävalenten Dialysepatienten, die bereits vor Beginn der Beobachtung länger an der Dialyse gewesen sein können: Time at risk started at study enrollment. Dem wurde in der Analyse Rechnung getragen, indem für die Co-Variable dialysis vintage adjustiert wurde. Parameter EuCliD Cernaro 2018 Locatelli 2018 Definition der Zeitskala Zeit seit Beginn der Dialysebehandlung Zeit seit Beginn der Dialysebehandlung Zeit seit Beginn der Beobachtung 7 Arbeitskreis Dialysequalität: www. akdq.de
Auswertung 1 Der Vergleich der Überlebenskurve von HD- und HDF-Patienten zeigt, dass wie bei Cernaro et al. die nicht adjustierten Daten einen Überlebensvorteil der HDF-Methode nahelegen. Eine Cox-Regression ohne weitere Adjustierung liefert ein Hazard Ratio von 0.715 [0.625; 0.819], p < 0.0001, d.h. ein statistisch signifikant geringeres Sterberisiko. Analog Cernaro et al. und Locatelli et al. überprüfen wir nun, inwieweit komplexere Modelle, d.h. solche mit weiteren erklärenden Variablen, ein anderes Ergebnis zeigen. Diese werden auf den folgenden Seiten vorgestellt. 8 Arbeitskreis Dialysequalität: www. akdq.de
Auswertung 2 In einem Cox-Regressionsmodell, dass Alter und Geschlecht als grundlegende demographische Kovariablen miteinbezieht, ist das HDF- Verfahren mit einem Überlebensvorteil ähnlich der nicht adjustierten Analyse assoziiert (HR 0.789, p = 0.001). Für die folgenden Analysen fehlten Daten für BMI/Adipositas/ Untergewicht (0.6%), Serum-Albumin (7.2%) und Hämoglobin (4.4%). Um den Effekt dieser fehlenden Daten zu überprüfen, wurden die Analysen auf den nächsten Folien als complete case-analyse (nur vollständige Daten) analysiert und nach multipler Imputation fehlender Daten. Das auf dieser Seite gezeigte Modell basiert auf vollständigen Daten. Variable HR 95% Konfidenzintervall Verfahren: HDF p-wert 0.789 0.689; 0.904 0.001 Alter 1.042 1.036; 1.048 <0.0001 Geschlecht: weiblich 0.917 0.803; 1.048 0.204 9 Arbeitskreis Dialysequalität: www. akdq.de
Variable HR* 95% Konfidenzintervall* Verfahren: HDF 0.892 (0.824) Alter 1.033 (1.040) Geschlecht: weiblich Adipositas (BMI > 30) Untergewicht (BMI <20) 0.887 (0.887) 0.611 (0.644) 3.202 (2.907) Diabetes m. 1.386 (1.356) Hypertonie 0.843 (0.880) Kardiovask. Erkrankung 1.375 (1.339) 0.776; 1.024 (0.716; 0.949) 1.027; 1.039 (1.033; 1.046) 0.771; 1.022 (0.768; 1.024) 0.512; 0.728 (0.536; 0.775) 2.609; 3.928 (2.299; 3.675) 1.207; 1.590 (1.180; 1.557) 0.652; 1.091 (0.670; 1.157) 1.179; 1.605 (1.144; 1.568) p-wert* 0.105 (0.007) () 0.096 (0.101) () () () 0.195 (0.360) () Auswertung 3 Ein Cox-Regressionsmodell, das neben demographischen Daten auch das Körpergewicht und die Komorbiditäten Diabetes mellitus, Hypertonie sowie kardiovaskuläre Erkrankungen einschließt, zeigt einen statistisch nicht signifikanten Überlebensvorteil für HDF-Patienten (HR 0.892, p=0.105). Nach Imputation fehlender Werte für Adipositas/Untergewicht/BMI ergab sich ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil für HDF (HR von 0.824 [0.716 0.949]; p= 0.007). * Complete case analysis und in Klammern: Gepooltes Ergebnis nach multipler Imputation. 10 Arbeitskreis Dialysequalität: www. akdq.de
Variable HR* 95% KI* p-wert* Verfahren: HDF 0.815 (0.750) Alter 1.023 (1.033) Geschlecht: weiblich Adipositas (BMI > 30) Untergewicht (BMI <20) 0.820 (0.858) 0.627 (0.656) 2.099 (2.256) Diabetes m. 1.240 (1.267) Hypertonie 1.024 (0.938) Kardiovask. Erkrankung Gefäßzugang AVF oder AVG 1.298 (1.317) 0.610 (0.649) Hb < 10 g/dl 1.001 (0.955) Serum- Albumin 0.875 (0.869) 0.700, 0.947 (0.647; 0.869) 1.016, 1.029 (1.026; 1.039) 0.707, 0.952 (0.734; 0.999) 0.519, 0.759 (0.549; 0.785) 1.682, 2.620 (1.765; 2.883) 1.070, 1.437 (1.089; 1.476) 0.776, 1.351 (0.669; 1.315) 1.101; 1.531 (1.100; 1.577) 0.519; 0.717 (0.556; 0.757) 0.999; 1.002 (0.722; 1.261) 0.864; 0.887 (0.852; 0.886) 0.008 () () 0.009 (0.049) () () 0.004 (0.002) 0.867 (0.706) 0.002 (0.003) () 0.492 (0.744) () Auswertung 4 Das volle Cox-Modell, das abgesehen von der gewählten Zeitskala dem in Locatelli et al. gewählten Modell sehr ähnlich ist, zeigt einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil für das Verfahren HDF. (HR 0.815 [0.700 0.947], p=0.008). Nach Imputation fehlender Werte verändern sich die Ergebnisse nur marginal. Das HR für HDF vs. HD ist in diesem Fall 0.750 [0.647-0.869], p). * Complete case analysis und in Klammern: Gepooltes Ergebnis nach multipler Imputation. 11 Arbeitskreis Dialysequalität: www. akdq.de
Fazit Die Analyse der EuCliD-Daten zeigt, dass ähnlich wie in der Publikation von Cernaro et al. das Verfahren HDF einen Überlebensvorteil gegenüber normaler Hämodialyse bieten könnte. Dieser Effekt ist über verschieden adjustierte Regressionmodelle konsistent. Daneben ergibt die Cox-Regression plausible Ergebnisse für die anderen Variablen im Modell: Höheres Alter ist mit einem höheren Sterberisiko assoziiert, während weibliches Geschlecht einen Überlebensvorteil bietet. Adipositas scheint einen Überlebensvorteil zu bieten, während ein niedriger BMI (<20) mit dramatisch schlechterem Überleben assoziiert ist. Der Vorteil der Adipositas ist aus der Literatur bekannt als reverse epidemiology bzw. the dialysis dialysis-risk paradox (Kalantar-Zadeh K et al AJKD 2005;46:489) Kardiovaskuläre Erkrankungen sind mit einem signifikant höheren Mortalitätsrisiko assoziiert, während ein höherer Serum-Albuminspiegel mit besserem Überleben assoziiert ist. Im Zuge der aktuellen Diskussion wäre es interessant, die Populationen der DOPPS-Kohorte aus Locatelli et al. mit denen von Cernaro et al und EuCliD zu vergleichen. Dies könnte evtl. weitere Hinweise darauf liefern, ob und welche Patienten von einer HDF besonders profitieren oder ob es Gruppen gibt, denen die Methode keinen Vorteil bietet. Vielleicht haben Sie hierzu ja Anregungen und Ideen aus Ihrer Praxis? Wie freuen uns auf Rückmeldungen und Ihre Fragen zu diesem Thema! HR für Versterben (HDF vs. HD) EuCliD Cernaro Locatelli Ohne Adjustierungen 0.715 0.441 1.01 Volles Modell 0.815 0.581 1.14 Referenzen Locatelli et al. Nephrol Dial Transplant. 2018 Apr; 33(4): 683 689. Cernaro et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis 2018; 22(5):457 468 12 Arbeitskreis Dialysequalität: www. akdq.de
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