Neuronale Bildgebung bei der Alzheimer Krankheit Stefan J. Teipel Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Rostock Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Rostock
Bildgebung bei AD Ausschluss anderer Demenzursachen Darstellung von Positivmarkern der AD Stratifizierung von Risikogruppen Sekundäre Endpunkte und Verlaufsmarker Strukturelle und funktionelle Grundlagen kognitiver Leistung anhand des Läsionsmodells der AD
Typischer Befund bei AD Frühes Stadium einer AD Kontrollperson (68 Jahre) Demenzpatient (70 Jahre)
Routinediagnostik Abhängig von Erfahrung des Untersuchers Rasche Durchführung Kosten: ca. 500-800.- /Scan => cct obligater, cmrt fakultativer Bestandteil der Routinediagnostik eines dementiellen Syndroms gemäß Leitlinien der DGPPN
Klinische Studien Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit in Frühstadien Risikoanreicherung der Studienpopulation Nachweis der Krankheitsmodifikation: plausibles pathophysiologisches Modell Klinisch signifikanter Effekt auf die Symptomatik Effekte auf Biomarker oder Bildgebungsmarker Aktuell: unterstützende Marker Zukunft: Surrogatmarker Hampel et al. NRDD in press; Broich 2007 Int. Psychogeriatrics
Wichtigste Bildgebungsmarker bei der AD Surrogatmarker des Neuronenverlustes Volumetrie des Hippocampus Voxelbasierte Darstellung kortikaler Atrophie Surrogatmarker synaptischer Degeneration kortikale funktionelle Entkoppelung Kortikale Glukoseaufnahme Darstellung der Amyloidpathologie Amyloid-Plaque-Imaging
Hippocampusvolumetrie Am besten etablierter Bildgebungsbiomarker Korreliert mit Neuronenuntergang Sagt AD bei LKS vorher mit > 70% Genauigkeit Hohe Multizenterstabilität Hohe Atrophieraten in frühen bis mittleren klinischen Stadien der AD Einschränkungen: Zu zeitaufwändig -> Anwendung in klinischen Studien -> Automatisierte Messung des Hippocampusvolumens?
Voxelbasierte Morphometrie optimierter Ansatz Iterative Erstellung eines hochauflösenden Mittelwertgehirns im Standardraum Hochdimensionale Normalisierung der individuellen Volumina auf das Bezugsgehirn Multiplikation der segmentierten Karten mit den hochdimensionalen Deformationsfeldern -> DBM-Typ einer VBM Ashburner, Neuroimage 2007
Abnahme der kortikalen grauen Substanz - MCI-Patienten vs. Gesunde Kontrollen - T-Statistik 30 df p < 0.001 Teipel et al. 2008
Abnahme der kortikalen grauen Substanz - AD-Patienten vs. Gesunde Kontrollen - T-Statistik 30 df p < 0.001 Teipel et al. 2008
VBM Konsistente Atrophiemuster Einschränkungen Methodische Unklarheiten 1 Keine individuelle Abbildung von Effekten Diagnostisches Modell? 1. Bookstein, Neuroimage 2001
Multidimensionale Mustererkennung Individuelles Atrophiemuster A-priori Risikoschätzung Einschränkung: Bisher noch nicht für Longitudinaldaten etabliert
Cholinerge Degeneration in vivo
Atrophie AD vs. Gesunde Teipel et al. Hum. Brain Mapping, 2010, accepted
Atrophie MCI vs. Gesunde Teipel et al. Hum. Brain Mapping, 2010, accepted
Basales Vorderhirn und Faserdegeneration Teipel et al. Hum. Brain Mapping, 2010, accepted
Darstellung cholinerger Degeneration Die AD-Patienten zeigten signifikante Atrophie in der anteromedialen, lateralen und posterioren Substantia innominata: entsprechend den cholinergen Kernen Ch2, Ch3, Ch4al, Ch4i and Ch4p. 1 Die Effekte bei den LKS-Patienten waren weniger ausgeprägt, aber ähnlich lokalisiert: Ch2, Ch3, Ch4al, Ch4am, Ch4p. 1. Teipel et al. Brain 2005
Kortikale und subkortikale Degeneration bei der AD Friese et al. JAD 2010
Genauigkeit der Gruppentrennung AD vs. Kontrollen ROC-AUC 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 FA MD CSF WM BRAIN Diffusion Tensor Imaging Deformation based analysis Friese et al. JAD 2010
DMN als diagnostischer Marker Koch et al. Neuroimage 2010; Koch et al. NBA accepted
DMN als diagnostischer Marker AD vs. controls Method Sensitivity Specificity Time course correlation 86.7% 95.2% ICA 53.3% 71.4% Combined 100.0% 95.2% Combined model applied to MCI 64.7% 95.2% Koch et al. Neuroimage 2010; Koch et al. NBA accepted
Amyloid-Imaging 11 C-Marker mit spezifischer Bindung an Amyloid-Plaques N-methyl[11C]2- (4'-methylaminophenyl)- 6-hydroxy-benzothiazole = Pittsburgh Compound-B (PIB) Verwandte 18 F-Marker derzeit in der klinischen Erprobung (Phase II)
Typische Befunde Erhöhte Bindung bei klinischer Diagnose einer AD (ca. 94% Übereinstimmung) Erhöhung bei ca. 50% der MCI-Patienten: sagt möglicherweise erhöhte Konversionsrate in Demenz voraus Bei 30% der Gesunden im mittleren Alter von 75 Jahren erhöht Unspezifische Bindung in der weißen Substanz (ca. 1/3 der kortikalen Bindung bei AD)
AD vs. Gesunde Klunk et al. Ann. Neurol. 2004
PIB-PET als Verlaufsmarker 16 AD-Patienten nach 24 Monaten 1 Ähnliche Befunde in australischer Studie an 51 Personen 2 1. Engler et al. Brain 2006 2. Ellis et al. 2008, ICAD
Biomarker der AD Stufe 1 Methodische Studie Etablieren der technischen Charakteristika Basales Vorderhirn Kortikale Dicke DTI fmri BACE, Abeta-Ak im Blut Stufe 2 Ausgewählte Patientengruppen Bestimmung von Sensitivität und Spezifität Bestimmung von Normwerten VBM DBM ERC-Volumetrie automatisierte Hippocampus Volumetrie BACE Stufe 3 Intent to diagnose Population Bestimmung der Prävalenz und des PPW/NPW Validierung der Normwerte Hippocampus-Volumetrie Fluid-Registrierung Tau, Abeta, ptau