Dieses Handout ist nur für den Gebrauch im DGPT-Weiterbildungskurs in Göttingen 2014 bestimmt. bakterielle Toxine Ingo Just Institut für Toxikologie Medizinische Hochschule Hannover
Wirkung der bakteriellen Toxine auf die eukaryonte Zelle extrazelluläre Wirkung intrazelluläre Wirkung Liganden Porenbildner Enzym Pore (Lipopolysaccharide) Superantigene hitzestabile Enterotoxine Tetrodotoxin a-toxin S. aureus Streptolysin O Endoproteasen ADP-Ribosyltransferasen N-Glycosidasen A - B Toxine
Poren-bildende Toxine a-toxin from Staphylococcus aureus binding to ADAM-10 metalloprotease oligomerization insertion Freisetzung pro-inflammatorischer Mediatoren Störung des intrazellulären Milieus Zelltod
Liganden: Lipopolysaccharid (LPS) LPS: hitzestabil, kann nicht durch Autoklavieren inaktiviert werden Gram neg. Bakterien TNF-a, Interleukine, PG, LT, NO, O 2 - Symptome: hohes Fieber, Leukopenie, entzündliche Gefäßveränderungen Aktivierung der Blutgerinnung Endotoxin-Schock TLR: toll-like receptors
Liganden: Tetrodotoxin bakterielles Neurotoxin Blockade spannungsabh. Na + -Kanäle Wirkung wie Lokalanästhetika Vorkommen: Kugelfisch (Fugu) gebildet von Pseudomonaden LD 1 mg
Bakterielle Toxine: zelluläre Aufnahme A - short B toxins: trip toxins enzymatically active binding and transport long trip toxins Adenylyl-Cyclase B. pertussis Anthrax Toxin Diphtheria Toxin Botulinum Toxins Cholera Toxin Pertussis Toxin Shiga Toxin
Diphtherie-Toxin Diphtherie Corynebacterium diphtheriae Symptome: Pseudomembranen im Rachen Erstickungsgefahr Myocarditis Spättod durch Herzversagen Neuropathie Diagnose: Therapie: klin. Bild / bakteriologisch Diphtherie-Antitoxin, Penicillin S - S Enzym- Komponente Transport- Komponente
Diphtherie-Toxin OH ADP-Ribose EF-2 OH -trna mrna AUG CUG CUC Ribosomen EF-2 AUG CUG CUC Elongationsfaktor 2 Hemmung der Proteinbiosynthese Zelltod
Therapeutischer Einsatz von Diphtherie-Toxin S - S Enzym- Komponente Transport- Komponente antineoplastische Therapie Apoptose von Krebszellen targeting: IL-2 Rezeptor auf T/B-Zellen Stopp der Proteinbiosynthese: ADP-Ribosylierung von EF-2 Denileukin Diftitox Ontak Enzym- Komponente S - S IL-2
Mode of action of Shiga Toxin Shigella dysenteriae E. coli (EHEC) Durchfall hämolytisch-urämisches Syndrom Nierenversagen Abfall der Plättchenzahl Neurolog. Symptome Shiga-Toxin N-Glykosidase Deadenylierung von 28 rrna
Cholera Toxin Cholera Vibrio cholerae Symptome: Brech-Durchfall Flüssigkeitsverlust Kollaps Diagnose: bakteriologisch Therapie: Rehydratation, Antibiose (Azithromycin) S _ S Rezeptor G-Protein G sa Rezeptor G-Protein G sa Cholera Toxin G-Protein Gsa c-amp G-Protein Gsa c-amp ADP-Ribose Cl - Sekretion
- Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - A H 2 O Na + H 2 O Na + H 2 O CFTR Cl - P P GM1 A1 ca Kinase camp ATP ADP-Ribose G s a GTP Adenylyl Cyclase CFTR: cystic fibrosis conductance regulator
Anthrax-Toxine Milzbrand (Anthrax) Bacillus anthracis Symptome: Zoonose Mensch Haut-, Lungen- Darmmilzbrand Diagnose: Therapie: klin. Bild / bakteriologisch Ciprofloxacin / Doxycyclin für 60 d Anthrax-Toxin Letaler Faktor Ödematisierender Faktor PA protektives Antigen
Anthrax-Toxine letales Toxin: PA + LF ödematisierendes Toxin: PA + EF LF MAPKK ATP Calmodulin Ca 2+ EF camp Macrophagen: Apoptose bei Zelllyse proimmatorische Zytokine Ödembildung Hemmung der Phagezytose Paralyse des Immunsystem ungehemmte Ausbreitung der Infektion
Clostridiale Neurotoxine Clostridium botulinum Neurotoxine A B C 1 D E F G C. tetanus Toxin mit Hämagglutininen assoziiert 300-900 kda Struktur C- Bindung und Aufnahme N- Zn-Protease S S Nicking Botulismus: schlaffe Lähmung Tetanus: spastische Lähmung
Botulismus Ptosis Diplopie Dysarthrie Dysphagie keine Bewusstseinstrübung schnell fortschreitende, symmetrische, absteigende Lähmung Foodborn botulism Intoxikation The infant looks floopy Infektion Botulinum neurotoxin and Tetanus toxin, edited by L.L. Simpson, Academic Press 1989
Tetanus Prophylaxe Therapie? Sir Charles Bell, 1774-1814 Neugeborenentetanus
New Engl J Med 347:382 (2002)
Rückenmark Clostridiale Neurotoxine-Wirkmechanismus + cholinerges Neuron proteolytische Spaltung von SNARE-Proteinen Hemmung der Acetylcholin- Freisetzung BoNT - TeNT inhibitorisches Interneuron proteolytische Spaltung von Synaptobrevin Hemmung der Glycin-, GABA-Freisetzung motorische Endplatte
Therapeutischer Einsatz von Botulinum Neurotoxin A Ind. Therapie von Dystonien (Blepharospasmus) Spastizität (nach Apoplex, neurogene Inkontinenz) Strabismus live style drug: Antifaltenmittel Dosis UAW: U (= LD 50 der Maus) Lähmung benachbarter Muskelgruppen lokale Reiz- und Entzündungszeichen Antikörperbildung bioterroristische Waffe?
Dieses Handout ist nur für den Gebrauch im DGPT-Weiterbildungskurs in Göttingen 2014 bestimmt. Bakterielle Toxine Virulenzfaktor therapeutischer Ansatz: Impfung zellbiologisches Werkzeug Cholera Toxin / Pertussis Toxin heterotrimere G-Proteine Botulinum Toxin Exozytose-Vorgänge Streptolysin / a-toxin Porenbildner therapeutischer Einsatz Botulinum Toxin A: fokale Dystonien Immunotoxine (Diph-Tox + IL-2) bioterroristische Waffen Botulinum Neurotoxine Anthrax Toxine