Goldene Zeiten? Neue Therapien bei MS Matthias Bußmeyer Klinik für Neurologie NeuroCentrum Recklinghausen 1
Medikamentöse Therapie der Multiplen Sklerose vor 10 Jahren 2 Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer
Medikamentöse Therapie der Multiplen Sklerose heute 3 Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer
Natalizumab (Tysabri ) Humaner Antikörper Zugelassen für die schubförmig remittierende Multiple Sklerose 1) bei Versagen der Basistherapie 2) bei hochaktiver Verlaufsform Gabe einmal im Monat ambulant im Krankenhaus Infusion in die Vene Infusionsdauer 1 Stunde + Nachbeobachtungszeit 1 Stunde Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 4
Natalizumab (Tysabri ) Ergebnisse der AFFIRM-Studie - Jährliche Schubrate Plazebo n=315 Natalizumab n=627 Jährliche Schubrate (95% CI) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.78 p<0,001 0.27 66% 0.67 p<0,001 0.20 70% 0.73 p<0,001 0.23-68% 0.23 0.0 Jahr 0-1 Jahr 1-2 Jahr 0-2 Jahr 3 Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 5
Natalizumab (Tysabri ) - Fortschreiten der Behinderung 0.4 Anteil mit anhaltender Progression 0.3 0.2 0.1 0.0 p<0.000 1 Plazebo 23% Natalizumab 11% 54% *Verschlechterung um 1EDSS-Punkt 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Wochen Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 6
Natalizumab (Tysabri ) - Relevante Nebenwirkungen: PML-Risiko JCV-Antikörperstatus negativ positiv Vortherapie mit Immunsuppressiva nein ja Natalizumab- Therapiedauer JCV-seronegativ Keine Vortherapie mit IS JCV-seropositiv Vortherapie mit IS 0-2 Jahre 0,11/1000 (95% CI: 0-0,59) ~1:9000 0,35/1000 (95% CI: 0,19-0,60) ~1:2900 1,2/1000 (95% CI: 0,58-2,2) ~1:800 >2 Jahre 2,5/1000 (95% CI: 1,8-3,4) ~1:400 Sandrock, et al. Presented at: ENS; May 28-31, 2011; Lisbon, Portugal. O212. Sandrock, et al. Presented at: CMSC; June 1-4, 2011; Montreal, Quebec, Canada. S92 7,8/1000 (95% CI: 5,2-11,3) ~1:125 Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 7
Fingolimod (Gilenya ) Synthetische Nachbildung von Myriocin aus dem chinesischen Pilz Isaria sinclairii Zugelassen für die schubförmig remittierende Multiple Sklerose 1) bei Versagen der Basistherapie 2) bei hochaktiver Verlaufsform Laufende Phase III Studie für PPMS (INFORMS) Eine Tablette pro Tag Stationäre EKG-Monitorüberwachung über mindestens 6 Stunden bei Ersteinstellung (und nach längerer Therapiepause als 2 Wochen) Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 8
Fingolimod: Jährliche Schubrate TRANSFORMS 1-Jahres-Ergebnisse p < 0.001 Fingolimod versus IFNβ-1a i.m. FREEDOMS 2-Jahres-Ergebnisse p < 0.001 Fingolimod versus Placebo Jährliche Schubrate 0.33 52% Reduktion 0.16 Jährliche Schubrate 0.40 54% Reduktion 0.18 IFNβ-1a IM (n = 431) Fingolimod 0.5 mg (n = 429) Placebo (n = 418) Fingolimod 0.5 mg (n = 425) Cohen et al., N Engl J Med 2010; Kappos et al., N Engl J Med. 2010 Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 9
Fingolimod (Gilenya ) - Fortschreiten der Behinderung Patienten mit 3 Monate anhaltender EDSS-Zunahme (%) 30 25 20 15 10 5 0 Gilenya 17,7% 0 90 180 270 360 450 540 630 720 Zeit bis zur Behinderungszunahme (Tage) Plazebo 24,1% Der Grad der Behinderung schreitet unter Therapie mit Gilenya signifikant langsamer fort Nach 2-jähriger Therapie ist die Behinderungsprogression (bestätigt nach 6 Monaten) im Vergleich zu Plazebo um 37% reduziert 37% Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 10
Fingolimod (Gilenya ) - Relevante Nebenwirkungen Nebenwirkungen von GILENYA 0,5 mg, die in der FREEDOMS- und TRANSFORMS Studie auftraten, sind nachstehend angeführt Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren demnach: Infektionen Makulaödeme Vorübergehende Herzrhythmusstörungen bei Therapiebeginn Die häufigste Nebenwirkung, die zu einem Abbruch der Behandlung führte, war: Anstieg der Leberwerte Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 11
MS-Medikamente in der aktuellen Entwicklung Phase III Alemtuzumab BG-12 (Dimethylfumarat) Daclizumab Laquinimod Ocrelizumab PEG-Interferon ß-1a Teriflunomid Phase II Ponesimod BAF-312 Firategrast LY2127399 Nerispirdine Ofatumumab Riluzol Tovaxin Phase I ATX-MS-1467 Pixantron Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 12
Alemtuzumab Ein neuer alter monoklonaler Antikörper Humanisierter monoklonaler gegen das Oberflächenantigen CD52 gerichteter Antikörper Zytotoxisch; Komplement-vermittelte Reduktion von: T-Zellen B-Zellen Monozyten Natürlichen Killerzellen Zulassung zur Therapie der B-CLL in der EU im Jahr 2001 und in den USA Hohlfeld R und Wekerle H, Nature Clin Pract Neurol 2005;1:34-44. Coles A et al., J Neurology 2006;253:98-108. Cox AL et al., Eur J Immunol 2005; 35(11):3099-3102. Muraro PA und Bielekova B, Neurotherapeutics 2007; 4(4):676-692. Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 13
Alemtuzumab - Kumulative Anzahl von Krankheitsschüben Kumulative Anzahl der Schübe -74% Interferon β-1a Alemtuzumab gepoolt -74%, p < 0,001 24 mg/tag -79%, p < 0,001 12 mg/tag -69%, p < 0,001 Monate Interferon β-1a Alemtuzumab gepoolt 24 mg/tag 12 mg/tag Schubfreie Patienten 51,6% 80,2% 83,5% 77,0% The CAMMS223 Trial Investigators, N Engl J Med 2008;359:1786-1801. Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 14
Alemtuzumab Patienten mit Behinderungsprogression Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression -71% Interferon β-1a Alemtuzumab gepoolt -71%, p < 0,001 24 mg/tag -67%, p = 0,003 12 mg/tag -75%, p < 0,001 Monate NNT (Alemtuzumab vs. Interferon β-1a): 5,8 *Bestätigte Behinderungsprogression über 6 Monate anhaltend: Anstieg 1,5 Punkte bei Patienten mit Baseline 0 bis 1 Anstieg 1,0 Punkte bei Patienten mit Baseline > 1 The CAMMS223 Trial Investigators, N Engl J Med 2008;359:1786-1801. Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 15
Alemtuzumab Phase II Sicherheitsupdate nach 5 Jahren Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP): 6 von 216 (<3%) mit Alemtuzumab-behandelten Patienten (1 Verlauf tödlich, 5 behandelt beschwerdefrei) Schilddrüsen-Auffälligkeiten: 64/216 (30%) Alemtuzumab-Patienten versus 4/107 (4%) IFNB-1a-Patienten; bis auf einen Patienten mit konservativer Therapie behandelt Goodpasture-Syndrom (Anti-GBM disease): 1 Alemtuzumab Patient im Rahmen des renalen Monitorings nach 39 Monaten nach dem zweiten Alemtuzumabzyklus; erfolgreich behandelt mit Plasmapherese, Cyclophosphamid und Steroiden Tumorerkrankungen: 4 (2%) Alemtuzumab-Patienten (0.006 Häufigkeit) und 1 (1%) IFNB1a-Patient (0.003 Häufigkeit) Coles et al. 2010; poster presentation ECTRIMS Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 16
Alemtuzumab Phase III Care-MS II-Studie Daten aus Phase II Studie im wesentlichen bestätigt Schubfreiheit über 2 Jahre bei 85% der Patienten mit Alemtuzumab gegenüber 47% bei Interferon Verschlechterung der bleibenden Behinderung bei 13% der Patienten unter Alemtuzumab gegenüber 21% der Patienten unter Interferon Schwere Nebenwirkungen selten, Tumore nicht häufiger als bei Interferon, 15% der Alemtuzumab-Patienten mit autoimmuner Schilddrüsenerkrankung Cohen et al. Efficacy and safety results from comparison of alemtuzumab and Rebif ; presentation AAN 2012 S01.004 17 Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer
BG 12 (Dimethylfumarat) Fumarsäure ist eine natürliche organisch-chemische Substanz aus Pflanzen, Pilzen und Flechten. Kommt in größeren Mengen im Gewöhnlichen Erdrauch (Fumaria officinalis) vor. Vermutlich verschieden Wirkmechanismen => antiinflammatorisch und neuroprotektiv Phase III Medikament nicht zugelassen für die MS Zulassung wird für 2013 erwartet zugelassen zur Behandlung der Psoriasis seit 1994 Orale Einnahme 2-3x / Tag (im Studiendesign) O H 3 C O O O CH 3 de.wikipedia.org: Fumaria officinalis by Pethan Utrecht, the Netherlands June 19, 2005 Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 18
BG 12 (Dimethylfumarat) DEFINE Studie Jährliche Schubrate 0,6 P < 0,0001 Jährliche Schubrate (95% CI) 0,5 0,4 0,3 0,2 0,364 53% Reduktion 48% Reduktion 0,172 0,189 0,1 0 Placebo (n = 408) BG-12 2x/d (n = 410) BG-12 3x/d (n = 416) CI = Konfidenzintervall. Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 19
BG 12 (Dimethylfumarat) DEFINE Studie Fortschreiten der Behinderung Anteil der Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression 0,3 0,2 0,1 0 Hazard Ratio (95% CI)* BG-12 2x/d vs. Placebo = 0,62 (0,44 0,87); 38% Risikoreduktion P = 0,0050 BG-12 3x/d vs. Placebo = 0,66 (0,48 0,92); 34% Risikoreduktion P = 0,0128 Placebo (n = 408) BG-12 240 mg 2x/d (n = 410) BG-12 240 mg 3x/d (n = 416) BL 12 24 36 48 60 72 84 96 Studiendauer (Wochen) 240 mg 3x/d = 0,174 Placebo = 0,271 240 mg 2x/d = 0,164 Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 20
BG 12 (Dimethylfumarat) Häufigste Nebenwirkungen Hautrötungen Nasen-Rachenentzündungen Kopfschmerzen Durchfall Schwindel Müdigkeit Juckreiz Abgeschlagenheit Magenschmerzen Grippesymptome Hitzegefühl Geringe Nebenwirkungsrate, gute Verträglichkeit Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 21
MS-Medikamente in der aktuellen Entwicklung - voraussichtliche Verabreichungsart Wirkstoff Alemtuzumab BG-12 (Dimethylfumarat) Daclizumab Laquinimod Ocrelizumab PEG-Interferon ß-1a Verabreichung Infusion über 3-5 Tage einmal im Jahr 2-3 Tabletten am Tag 1 Injektion im Monat unter die Haut 1 Tablette am Tag 2 Infusionen in 14 Tagen Abstand, dann 6 Monate Pause 1 Injektion in dem Muskel alle 2 oder 4 Wochen Teriflunomid 1 Tablette am Tag Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 22
Medikamentöse Therapie der Multiplen Sklerose 2015? Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 23
Ihre niedergelassene Neurologin / Ihr niedergelassener Neurologe Ihre Selbsthilfegruppe Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 24
Multiple Sklerose Ambulanz Klinikum Vest Knappschaftskrankenhaus Recklinghausen Telefon 02361 / 56-3750 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 25
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Laquinimod Synthetischer Immunmodulator auf Chinolonbasis Strukturanalogon zu Linomid (Roquinimex) Wirkmechanismus unbekannt Vermindert Einwanderung von T-Zellen und Makrophagen ins ZNS Mehr TH2-Zytokine (Il-2, Il-10, TGF-beta) Reguliert Entzündungsgene herab Bisher keine Zulassung für MS, Phase III oral 1x pro Tag Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 28
Laquinimod ALLEGRO Studie (Phase III): Kumulative Schubzahl Relative Risikoreduktion 23% Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 29
Laquinimod ALLEGRO Studie (Phase III): Fortschreiten der Behinderung Relative Risikoreduktion 36% Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 30
Laquinimod - Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Keine kardiotoxischen Wirkungen bisher (vgl. Linomid) Leberwerterhöhungen Entzündungen (Iritis, Tonsillitis) 1 Budd-Chiari-Syndrom bei Patienten mit Faktor V Mutation 31 Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer
Teriflunomid Stoffwechselprodukt des Rheumamittels Leflunomid Reversibler Inhibitor der Dihydroorotat- Dehydrogenase: Hemmung der Pyrimidinsynthese Einfluß auf T-Zell-/APC-Interaktion Hemmt TNF-alpha Bisher keine Zulassung für MS, Phase III Leflunomid ist seit 1999 in der EU zur Behandlung der rheumatischen Arthritis zugelassen oral 1x pro Tag HWZ bis 2 Jahre durch enterohepatischen Kreislauf Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 32
Teriflunomid TEMSO Studie (Phase III): Schubrate Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 33
Teriflunomid TEMSO Studie (Phase III): Fortschreiten der Behinderung Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 34
Teriflunomid - Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Diarrhö Übelkeit Haarausfall Erhöhung der Leberwerte 3 Fälle von schwerer Pyelonephritis (Infekte?) 35 Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer
Daclizumab Monoklonaler humanisierter Antikörper Anti-CD25 / Interleukin-2-Rezeptor-Antagonist Bisher keine Zulassung für MS, Phase III War schon zugelassen zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantation, aus ökonomischen Gründen vom Markt genommen 1x pro Monat als Spritze unter die Haut Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 36
Daclizumab - Phase II Studie (SELECT): Ergebnisse Reduktion der Schübe um 54% bzw. 50% je nach Dosis Wahrscheinlichkeit der Zunahme bleibender Behinderung gesenkt um 57% bzw. 43%. Vermehrtes Auftreten von Infektionen, Haut- und Leberveränderungen. 1 Todesfall durch Abszeß in der Rückenmuskulatur 1 Todesfall a.e. durch Autoimmunhepatitis in der Extension 37 Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer
Ocrelizumab Monoklonaler Antikörper humanisierte Form von Rituximab Gegen CD20 gerichtet Bisher keine Zulassung für MS, Phase III Laufende Phase III Studien für RRMS (OPERA I und II) und PPMS (ORATORIO) Gabe zyklisch: 2x Infusion in die Vene im Abstand von 15 Tagen, dann 6 Monate Pause Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 38
Ocrelizumab - Phase II Studie Reduktion der entzündlichen Herde im MRT 89 bzw. 96% je nach Medikamentendosis Reduktion der Schübe um 80 bzw. 73% 1 Todesfall in Woche 14 durch SIRS (systemic inflammatory response syndrome), Zusammenhang unklar Bisher keine opportunistische Infektion in MS-Studien Phase-III-Studien für rheumatoide Arthritis und Lupus erythematodes wegen Sicherheitsbedenken (opportunistische Infektionen) eingestellt 39 Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer
CAMMS223 Studiendesign Phase II Studie und Extension Studiendauer (Monate) 0 12 24 36 Extensionsphase IFNβ-1a 44 µg 3x/wk SC 107 95 80 66 Alemtuzumab 12 mg daily IV 108 QDx5 102 101 QDx3 24 77 92 Alemtuzumab 24 mg daily IV 108 105 104 QDx5 QDx3 2002 2010 22 82 92 Neue medikamentöse Therapien bei MS - M. Bußmeyer 40