Einführung in die Immunologie Monika Raulf-Heimsoth Institut für Prävention und Arbeitsmedizin der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung, Institut der Ruhr-Universität Bochum (IPA) Vorlesung 14.04.2010
Was ist Immunologie? Immunologie ist die Wissenschaft von den biologischen und biochemischen Grundlagen der Abwehrmechanismen, die den menschlichen Körper beim Kontakt mit Krankheitserregern und Toxinen schützen.
Orientierende Planung I Einführung; Anatomie des Immunsystems Angeborene und erworbene Immunität Immunologische Methoden Antigenpräsentierende Zellen T-Zellen (Entwicklung und TCR) Komplementsystem
Orientierende Planung II Antikörper/B-Zellen Allergie und Autoimmunität Infektionsimmunologie Tumorimmunologie und Transplantation
Aufgaben des Immunsystems Schutz des Körpers vor schädigenden Einflüssen Aufstellen einer starken Abwehr
Was ist das Immunsystem? Dezentralisierte Schutzwälle immunis (lat.) = frei, unberührt Das Immunsystem ist kein einzelnes Organ. Es besteht aus spezialisierten Zellen im Blut und Gewebe, Organen und einem Gefäßsystem. primäre Lymphorgane Knochenmark Thymus sekundäre Lymphorgane Lymphknoten Blinddarm Milz Nasenpolypen Mandeln
Fortschritte/Meilensteine der Immunologie I 1796 Edward Jenner (brit. Arzt) benutzte das Kuhpocken- Virus zur wirksamen Pockenschutzimpfung (Vakzination). 1822-1895 Louis Pasteur entwickelte Impfstoffe gegen die Geflügelcholera, den Milzbrand und die Tollwut. 1843-1910 Robert Koch entdeckt die Erreger von Tuberkulose, Cholera und Milzbrand, Koch sche Postulate (1905). 1845-1916 Elie Metschnikow (russ.) entdeckt phagozytische Zellen (angeborene Immunantwort) (1908).
Fortschritte/Meilensteine der Immunologie II 1890 Emil von Behring und Shibasaburo Kitasato beschreiben Antikörper im Blut von immunisierten Patienten (1901). 1901 Karl Landsteiner entdeckt das A/B/0-Blutgruppensystem (1930). 1906 C.P. von Pirquet prägte den Begriff Überempfindlichkeit/Allergie. 1910 Ludwig Hirszfeld und Emil von Dungern Genetik des Immunsystems/Vererbung der Blutgruppen. 1926 Lloyd Felton Reinigung von Antikörpern aus dem Serum.
Fortschritte/Meilensteine der Immunologie III 1936 Peter Gorer Studien zur Transplantat-Abstoßung (MHC-/H-2-Antigene) Geburt der zellulären Immunologie. 1957 Frank Macfarlane Burnet beschrieb die Klon-Selektionstheorie als zentrales Prinzip der adaptiven Immunität (1960). 1966 Kimishige und Teruko Ishizaka entdeckten das IgE. 1960-1970 Forschungen und Entdeckungen der Lymphokine/Cytokine (Stanley Cohen erhielt 1986 für die Entdeckung von NGF und EGF den Nobelpreis; Cohen schlug 1974 den Begriff Zytokin vor).
Fortschritte/Meilensteine der Immunologie IV 1974 Rolf Zinkernagel Beschreibung der MHC- Restriktion (1996). 1975 Georges Köhler und César Milstein Gewinnung von monoklonalen Antikörpern (1984). 1985 Susumu Tonegawa Identifizierung der Immunglobulin-Linie (1987). 1985 Leroy Hood T-Zell-Rezeptor-Gene.
Aufgaben des Immunsystems I Erkennen und Inaktivieren von in den Organismus eingedrungenen Krankheitserregern (Viren, Bakterien, Pilze, Protozoen und Würmer) oder deren Toxine. Erkennen und Abtöten virusinfizierter Körperzellen. Erkennen und Abtöten von Krebszellen.
Aufgaben des Immunsystems II Grundvoraussetzungen für die Erfüllung der Aufgaben: Unterscheidung zwischen selbst und fremd Unterscheidung zwischen harmlos und potentiell schädlich
Entwicklung des Immunsystems Die Fähigkeit, fremd und nicht fremd zu unterscheiden, ermöglicht erst die Integrität der Lebewesen (Ausbildung bereits sehr früh in der Evolution). Selbst-Toleranz
Nutzen Schutz vor Infektionen durch: Bakterien Viren Pilze Parasiten Schaden Fehler der Immunabwehr: angeborene oder erworbene Immunschwäche Tumorerkrankungen Autoimmunerkrankungen Allergien Impfungen Transplantationen
Wovor müssen wir uns schützen? Palette der Infektionserreger, die das Immunsystem herausfordern
Die Verteidigungslinie Angeborene Immunität Haut Schleimhaut Schweiß Verdauungssäfte Lysozym Lactoferrin Zilien Husten, Niesen, Erbrechen, Durchfall
Werde ich bei einer Infektion krank oder nicht? Infektion Reinfektion angeborene Immunität unspezifisches Immunsystem Krankheit adaptives Immunsystem Genesung spezifisches Immungedächtnis keine Krankheit
Oberflächenepithelien bilden eine mechanische, chemische und mikrobiologische Barriere gegen Infektionen Innere Epithelbarrieren gegen Infektionen von tight junctions zusammengehaltene Epithelzellen mechanisch Luft- oder Flüssigkeitsstrom entlang des Epithels Schleimbewegung durch Cilien chemisch Fettsäuren (Haut) Enzyme: Lysozym (Speichel, Schweiß, Tränen), Pepsin (Darm) niedriger ph-wert (Magen) antibakterielle Peptide; Defensine (Haut, Darm), Cryptidine (Darm) mikrobiologisch Die normale Mikroorganismenflora konkurriert um Nährstoffe und Bindungsstellen an Epithelzellen und kann antibakterielle Substanzen synthetisieren
Immunantwort: Abwehrreaktion auf körperfremde Substanzen angeborene Immunität erworbene Immunität treten ohne vorherigen Kontakt mit dem fremden Stoff, Organismus oder Gewebe auf Erfordern zunächst einen ersten Kontakt mit der körperfremden Substanz Lernimpuls
Angeborene Immunität natürliche/mechanische Barrieren Haut, Schleimbewegung durch Zilien (Luft- oder Flüssigkeitsstrom entlang des Epithels; normale Darmflora) chemische Barrieren proteolytische Enzyme in Körperflüssigkeiten Verdauungsenzyme, Lysozym im Speichel, in der Tränenflüssigkeit niedriger ph-wert zwei Keyplayer -Zelltypen Monozyten/Makrophagen + Granulozyten Endozytose Komplementsystem
vorderste Front Phagozyten 2. Verteidigungslinie Makrophagen (im Gewebe (einkernig)) (Entwicklung) Monozyten (im Blut) langlebig bei Aktivierung werden Cytokine* und andere Mediatoren freigesetzt, die u.a. neutrophile Granulozyten anlocken Neutrophile Granulozyten = PMN=polymorphkernige neutrophile Leukozyten (nur im Blut, nicht im Gewebe) kurzlebig *wichtig für lokale Entzündungsreaktionen und Vermittlung der induzierten, nicht-adaptierten Reaktion
Vorteile der angeborenen Immunität relativ unspezifisch eindeutige Unterscheidung zwischen Selbst und Nicht-Selbst schnell erste Abwehrfront
Erworbene Immunität bei Säugern und Vögeln am höchsten entwickelt spezifisch gegen das körperfremde Antigen gerichtet humorales zwei Systeme Immunglobuline zelluläres T-Zell-vermittelt Cytokine
Keyplayer der adaptiven Immunantwort T-Zellen T-Zellen erkennen nur Antigene, die auf Zelloberflächen präsentiert werden. Vorgänge, die ablaufen: Komponenten dabei sind: APC mit MHC-Molekülen T-Zellrezeptor (TCR) Antigenprozessierung, Entstehung von Peptidfragmenten, Erzeugung von TCR-Liganden Antigenpräsentation gemeinsam mit MHC
Unspezifisches und spezifisches Immunsystem Wiederholte Infektion Lösliche (humorale) Faktoren Zellvermittelte (zelluläre) Abwehr Angeborene Immunantwort (innate Immunity) Die Anfälligkeit nimmt nicht ab bei wiederholter Infektion Komplement, Lysozym, Zytokine der APZ (Interferone α und β, TNF-α) Phagozyten (Makrophagen, Neutrophile), NK-Zellen Spezifische, adaptive Immunantwort (adaptive or aquired Immunity) Die Anfälligkeit nimmt ab bei wiederholter Infektion (Immungedächtnis) Antikörper, Zytokine der Lymphozyten (Interleukine und Interferon γ) Lymphozyten
Zelluläre Abwehr 1) Phagozytische Zellen: Neutrophile Granulozyten (60-70%) Bakterien 2) NK-Zellen (natürliche Killerzellen) Polymorphe Neutrophile Monozyten ( Makrophagen) (5%) Eosinophile Granulozyten (1,5%) Parasiten
Entwicklung der Phagozyten
NK-Zellen: natürliche Killerzellen Funktion Freisetzung lytischer Granula, die virusinfizierte Zellen und Tumorzellen töten können ca. 10% aller Lymphozyten im Blut sind NK-Zellen NK-Zellen töten Zellen, die keine, fremde, nur wenige oder veränderte MHC I-Moleküle tragen (inhibitorische Signale durch intaktes MHC I) Aktivierende Signale gehen z.b. von Kohlenhydrat-Strukturen auf Zellen aus ( Killer-Rezeptoren u.a. C-Typ-Lektin) NK-Zellen werden durch Makrophagen-Zytokine (IL-12, TNF-α) oder Interferone (α und β) γ aktiviert
Entwicklung der Blutzellen Alle Zellen des Blutes stammen von einer gemeinsamen Vorläuferzelle ab (hämatopoetische Stammzelle), die sich zu einer lymphoiden Vorläuferzelle bzw. myeloiden Vorläuferzelle entwickeln kann.
Lymphatische Organe Lymphathische Organe (strukturierte Gewebe aus lymphatischen und nicht-lymphatischen Zellen): Entwicklung der Lymphozyten Einleitung der adaptiven Immunantwort Überleben von Lymphozyten Lymphatische Organe werden unterteilt in: zentrale (primäre) lymphatische Organe als Bildungsort der Lymphozyten. periphere (sekundäre) lymphatische Organe (Einleitung der adaptiven Immunantwort).
Primäre lymphatische Organe B-Zellen entstehen und reifen im Knochenmark (bone-marrow). T-Zellen entstehen im Knochenmark aber reifen erst im Thymus aus. Ausgereifte B- und T-Zellen wandern über das Blut in die sekundären lymphatischen Organe, wo sie auf Antigene treffen. Antigen = urspr.: Antikörper generierend jetzt: Auslöser einer adaptiven Immunantwort
Spezifische Abwehr Adaptive Immunantwort
Makroskopische Lage des Thymus
Sekundäre lymphatische Organe Egal wo die Erreger eindringen, Antigene und Lymphozyten treffen in den sekundären lymphatischen Organen aufeinander: Lymphknoten Milz lymphatische Gewebe der Schleimhäute: Darm-assoziierte lymphatische Gewebe (gutassociated: GALT): Rachenmandeln, Gaumenmandeln, Blinddarm, Peyersche Plaques (Dünndarm) Bronchienassoziierte lymphatische Gewebe BALT (Mucosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe MALT) im Atmungsepithel und anderen Schleimhäuten
Aufbau der Milz Rote Pulpa: Abbau von roten Blutkörperchen (ca. 10 11 /Tag) Weiße Pulpa: B- und T-Zellen
Immunologische Prozesse bei einer Infektion Infektion sofort: 0-4 Std. Erkennen durch unspezifische Effektoren Beseitigung des Erregers Infektion früh: 4-96 Std. Anlocken von Effektorzellen Erkennen, Aktivierung von Effektorzellen Infektion spät: >96 Std. Transport von Antigen zu den Lymphorganen Erkennen durch naive B- und T-Zellen Klonale Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen Erneute Infektion Erkennen durch vorhandene Antikörper und T-Zellen Erneute Infektion Erkennen durch B- Gedächtniszellen und T-Zellen Schnelle Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen