Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie für Pharmazeuten Allgemeine Pharmakologie SS 2008 Dieter J. Hafner hafner@uni-duesseldorf.de 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 1 Download HHU - Homepage Universitätsklinikum / Med.Fakultät Direkt zu den Instituten Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Lehre Download-Lehre:LOGIN-Pharmakologie Dr.Dieter Hafner Benutzername: pharma Passwort: lehre07 Unterrichtsmaterial zu Kursen und Vorlesungen von Dr.Dieter Hafner: 1. 2. 10.04.2008 Vorlesung: Allgemeine Pharmakologie Vorlesungsskript (für Pharmazeuten) 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 2
Ich glaube fest, dass die gesamte Arzneimittellehre, wie sie derzeit angewendet wird, auf den Meeresgrund versenkt werden könnte. Es wäre besser für die Menschheit - wohl aber schlechter für die Fische. Oliver Wendell Holmes, Physiologe + Anatom Aus einer Vorlesung an der Harvard University, 1860 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 3 Evolution der Wissenschaft Pharmakologie Physiologie e 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 4
Pharmakologie Pharmakon: biologisch wirksame Substanz (Arzneistoffe und Gifte) Arzneistoff: Wirkstoff, der zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von Erkrankungen dient Lehre von den Wechselwirkungen zwischen Pharmaka und biologischen Systemen Experimentelle Pharmakologie Lehre von den Wirkungen der Arzneimittel an gesunden oder kranken Organismen Klinische Pharmakologie Pharmakologie Wissenschaft von den Wechselwirkungen zwischen Pharmaka und Lebewesen Pharmakokinetik Pharmakodynamik an Makromolekül Rezeptor 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 6
Pharmakodynamik Wirkungsmechanismen von Pharmaka Rezeptorkonzept: Paul Ehrlich 1854-1915 (Wirkung bakterieller Toxine) John Langley 1852-1926 (Wirkung von Nicotin und Curare auf quergestreifte Muskulatur) Vermutung einer Rezeptorsubstanz, die.. Sensitivität niedrige Konzentrationen Selektivität chemisch eng verwandte Verbindungen Spezifität Rezeptor vermittelte Wirkungen
Charakterisierung des Rezeptorbegriffes Sensitivität Selektivität Spezifität Eigenschaften des Rezeptors Extrem niedrige Konzentrationen eines Arzneimittels werden erkannt: IPN steigert die KK des Herzens ab 1 nmol/l Effekte werden verursacht durch chemisch eng verwandte Substanzen: Optische Isomere weisen hohe Affinitätsunterschiede auf Rezeptor-vermittelte Wirkungen sind immer gleich: IPN steigert Herzfreqenz über ß1-Rezeptoren Eigenschaften des Agonisten Extrem niedrige Konzentrationen lösen Wirkungen aus Wirkungen werden bevorzugt über ganz bestimmte Rezeptoren ausgelöst Es werden Rezeptor-vermittelte Wirkungen ausgelöst ( spezifisch, unspez. ) 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 11 Wirkungsmechanismen von Pharmaka Interaktion mit Makromolekülen: Interaktion mit Enzymen Interaktion mit Transportern Interaktion mit Ionenkanälen Interaktion mit Rezeptoren Pharmaka, die nicht an Makromolekülen binden: Mannit: Diurese durch osmotische Wasser-Bindung Antacida: Säureneutralisation
Enzyme Hemmung der Zyklooxygenase nichtsteroidale Antiphlogistika (ASS) Hemmung der Acetylcholinesterase indirekte Parasympathomimetika (Physostigmin) Hemmung der Transpeptidase ( Penicillin-bindende Prot. ) ß-Lactam-Antibiotika (Penicillin) Hemmung oder Aktivierung von Cytochrom P-450 Carbamazepin (Enzyminduktor von 2C19, 3A4) Ketoconazol (Enzymhemmer von 3A4) Transporter Neurotransmitter-Transporter Hemmung der Wiederaufnahme von Monoaminen Antidepressiva (Amitryptilin, Imipramin, Desipramin) Elektrolyt-Transporter Hemmung des Na + /K + /2Cl - - Kotransporters Schleifendiuretika (Furosemid) Ionentransporter Hemmung der Na + /K + -ATPase (3Na + 2K + ) Herzglykoside (Digoxin)
Ionenkanäle Hemmung der spannungsgesteuerten Na+-Kanäle Klasse-I-Antiarrhythmika (Lidocain, Chinidin) Hemmung spannungsgesteuerten L-Typ Ca-Kanäle Calciumkanalblocker (Verapamil) Hemmung spannungsgesteuerter K+-Kanäle Klasse-III-Antiarrhythmika (Sotalol) Interaktion mit GABA A -Cl-Kanal (ligandengesteuerter K.) Benzodiazepine (Diazepam) Blockade des Nicotinrezeptors durch Muskelrelaxantien (Tubocurarin) Rezeptoren Membranständige oder intrazelluläre Proteine, die nach Bindung eines Liganden an eine für diesen spezifische Bindungsstelle (Signalerkennung) über eine Rezeptor-vermittelte Signalweiterleitung (Signaltransduktion) einen Effekt hervorrufen. Ligand R spezifische Bindung Signaltransduktion Effekt
4 Klassen von Rezeptoren Membranständige Rezeptoren: 1. Liganden-gesteuerte Ionenkanäle 2. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren 3. Enzym-assoziierte Rezeptoren Intrazelluläre Rezeptoren 4a. kernlokalisiert 4b. zytoplasmatisch 11 1 2 3 4 1. Liganden-gesteuerte Ionenkanäle Acetylcholin Ionen (z.b. Na + ) α β β γ α GABA A, Nikotin, Acetylcholin
2. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren G-Protein: Guanin-Nucleotid-bindende Proteine Adrenerge R. (α, β) Histamin-R. (H 1, H 2,..) N Muskarin-R. (M 1, M 2,..) außen Opiat-R. (µ, σ, κ,δ) Dopamin-R.(D 1, D 2, ) innen C Bindungsdomäne - für Agonisten ( ) - für G-Proteine G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (G s, G i ) Adenylatzyklase R βγ α GDP AC βγ α GDP R stimulatorische G-Proteine (G s ) ATP camp inhibitorische G- Proteine (G i ) Proteinkinase A
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (G q ) Phospholipase C R βγ PLC α GDP PIP 2 IP 3 DAG PKC Ca 2+ Ca 2+ G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Beispiele: Gs: Katecholamine (ß-Rezeptoren) Prostazyklin (IP-Rezeptoren) Gi: Katecholamine (α 2 -Rezeptoren), Acetylcholin ADP (M 2 -Rezeptoren), (P2Y 12 -Rezeptoren)
3. Enzym-assoziierte Rezeptoren: Rezeptor-Proteinkinasen Rezeptor-Tyrosinkinase EGF-Rezeptor endothelial growth factor Zellwachstum, Metabolismus Zelldifferenzierung, Apoptose 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 23 4. Intrazelluläre Rezeptoren Steroidhormone (Glukokortikoide, Mineralokortikoide, Sexualhormone) Schilddrüsenhormone Zytoplasma: Glukokortikoid-Rezeptor Zellkern: Androgen-und Estrogen-Rezeptor
Zwei wichtige (quantitative) Fragestellungen Wie sehr ändert sich die Antwort auf ein Pharmakon (Bindung, Effekt), wenn man die Konzentration / Dosis erhöht? Wie wird die Wirksamkeit zweier Pharmaka verglichen (Affinität, Wirkungsstärke)? 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 25 Modelle zur Beschreibung von Rezeptor-Pharmakon-Interaktionen k 1 [D] + [R] [DR] k 2 Reversible Reaktion! D: freies Pharmakon R: freier Rezeptor DR: Pharmakon-Rezeptor-Komplex k 1, k 2 : Reaktionskonstanten für Assoziation und Dissoziation [.. ] bezeichnen die Konzentration 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 26
Modelle zur Beschreibung von Rezeptor-Pharmakon-Interaktionen Gleichgewicht zwischen Assoziation und Dissoziation: k2 k1[ D][ R] = k2[ DR] K D : = = k 1 [ D][ R] [ DR] = K D K D Gleichgewichtsdissoziations-Konstante Massenwirkungsgesetz K D {mol/l} [mol/l] [mol/l] [mol/l] = [mol/l] 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 27 Rezeptorbesetzung in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration: k2 k1[ D][ R] = k2[ DR] K D : = = k 1 [ D][ R] [ DR] [ D] [ R] = [ RT ] [ DR] K D = ([ RT ] [ DR]) [ DR] R T : Gesamt-Rezeptor Population r = [ DR] [ D] r=0.5: relative Rezeptorbesetzung bei D= K D = : [ RT ] [ D] + K 50%!!! D 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 28
Rezeptorbesetzung in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration Lineare Darstellung: K D : 50% Rezeptoren besetzt r [ D] = [ D] + K D 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 29 Rezeptorbesetzung in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration Halblogarithmische Darstellung: K D : 50% Rezeptoren besetzt 90 % Bindung Je kleiner die K D, desto höher ist die Affinität zum Rezeptor 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 30
Beziehungen zwischen Pharmakon-Rezeptor-Interaktionen und dem pharmakologischen Effekt Okkupationstheorie: Der Effekt ist proportional der Rezeptor - Besetzung Es besteht eine lineare Beziehung zwischen Rezeptorbesetzung und zellulärem Effekt Maximal-Effekt bei vollständiger Rezeptorbesetzung 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 31 Beziehungen zwischen Pharmakon-Rezeptor-Interaktionen und dem pharmakologischen Effekt r = [ DR] [ R ] [ D] = [ D] + T K D E E max = [ D] [ D] + K D 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 32
Wirkung in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration ISA = 100 Wirkung EC 50 halbmaximaler Effekt ISA = 65 Potenz (potency): Bindungsstärke, Affinität intrinsische Aktivität (efficacy) Wirkungsstärke 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 33 Wirkung verschiedener β 2 -Agonisten EC 50 Konz. [ µmol/l ] 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 34
Therapeutische Breite therapeutische Breite therapeutischer Index 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 35 Rezeptoren Antagonisten: Substanzen, die als Liganden an Rezeptoren binden, dadurch keinen Effekt verursachen, aber die Bindung von anderen Liganden (Agonisten oder Antagonisten) hemmen. Adrenalin ß-Blocker ß 1
Rezeptoren kompetitive Antagonisten: Affinitäten gleich (K A = K D ) [Agonist] >> [Antagonist] Rezeptoren kompetitive Antagonisten: Affinitäten gleich (K A = K D ) [Agonist] = [Antagonist]
Rezeptoren kompetitive Antagonisten: Affinitäten gleich (K A = K D ) [Antagonist] >> [Agonist] Rezeptoren kompetitive Antagonisten: Parallele Rechtsverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurven des Agonisten mit Antagonist 1 ohne Antagonist Effekt 0.5 0 log [L]
Rezeptoren nicht-kompetitive Antagonisten: Bindung des Antagonisten an benachbarter Bindungsstelle hemmt die Agonistenwirkung Rezeptoren nicht-kompetitive Antagonisten: Abnahme des Maximaleffekts ideal: EC50 bleibt gleich (Mischeffekte!) 1 ohne Antagonist mit Antagonist Effekt 0.5 0 log [L]
Antagonismus Verschiedene Typen TYP Mechanismus Auswirkung auf KWK kompetitiv Kompetiton um gem.bs nichtkompetitiv versch. BS: Ag.verh.Wirk. langs.diss. u. Rezeptorblock. funktionell versch.angriff gl.erfolgsorgan physiologisch Emax gleich EC50 größer Emax kleiner EC50 gleich Emax kleiner EC50 gleich Emax kleiner EC50 gleich Quantifizierung PA2-Wert SCHILD-Plot pd 2 Wert für Maximumsupp deskriptive KWK deskriptive KWK Beispiel D: Isoprenalin A: Propranolol D: 5-HT A: Methysergid irreversibel A:Phenoxybenzamin (α,η) D: Histamin A: Papaverin D: Isoprenalin (ß1) A: ACH (M2) 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 47 Okkupationstheorie : Nicht-lineare Beziehung zwischen Rezeptorbesetzung und Effekt Partieller Agonist: Spar-Rezeptoren: Bei Maximaleffekt alle Rezeptoren besetzt, efficacy e zu klein kann kompetitiv die Wirkung von vollen Agonisten abschwächen volle Agonisten (hohe efficacy) erreichen maximale Wirkung, ohne alle Rezeptoren zu besetzen die unbesetzten Rezeptoren heißen spare receptors (Rezeptor-Reserve) 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 48
Rezeptor-Reserve Vergleich von Bindung (K D ) und Effekt (EC 50 ) für ß-Adrenozeptor-Agonisten am Katzenpapillarmuskel 1. Isoprenalin 13. Dopamin 19. Soterenol 20. Salbutamol 14 Hydroxibenzyl-Pindolol 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 49 Rezeptor-Reserve und irreversibler Antagonist Cholinerger Rezeptor: Dibenamin: irreversibler Blocker Pilocarpin: partieller Agonist Arecolin: voller Agonist 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 50
Rezeptoren Keine konstante Größe! Herunterregulationen bei chronischer Agonistenbehandlung Hochregulationen bei chronischer Antagonistenbehandlung Ausschleichen der Therapie Rezeptoren Agonistengabe Effekt Desensibilisierung Ausreichend lange Pause
PHÄNOMEN Tachyphylaxie Desensibilisierung Toleranz Gewöhnung AUFTRETEN schnell (Minuten Stunden) z.b. Amphetamin langsam (Tage Wochen) z.b. Morphin URSACHEN - Änderung Rezeptorpopulat. - Mediatorverarmung - beschl.metabolisierung - physiol.gegenregulation heterologe Desensibilisierung N homologe Desensibilisierung camp PKA P P GRK (z.b. ßARK) P P P P P C Arrestin
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Resorption Verteilung Metabolisierung Elimination im systemischen Kreislauf enterohepatischer Kreislauf 10.04.2008 Allgemeine Pharmakologie 56