..9 www.charite.de/psychiatrie NEUROBIOLOGISCHE KORRLELATE VON ANGST UND IHRER THERAPIE Andreas.Stroehle@charite.de Prof. Dr. A. Ströhle NEUROBIOLOGISCHE KORRLELATE VON ANGST UND IHRER THERAPIE Neuroanatomie Stresshormonsystem GABA und neuroaktive Steroide Pharmakologische Augmentation der Exposition ALARMREAKTION BEI GEFAHR NEUROANATOMIE DER PANIKSTÖRUNG Panikattacke Erwartungsangst Agoraphobie H = hippocampus; LC = locus ceruleus; M = midbrain; SN = solitary nucleus; NRG = n. reticularis gigantocellularis; PG = parahippocampal gyrus; PO = pontis oralis LeDoux 996 Gorman et al. (989) Am J Psychiatry NEUROANATOMIE DER PANIKSTÖRUNG - REVISION AMYGDALAAKTIVITÄT, GESICHTER UND SOZIALE PHOBIE Gorman et al. () Am J Psychiatry Birbaumer et al. (998) NeuroReport
VT & CITALOPRAM BEI SOZIALER PHOBIE KOAKTIVIERUNGEN BEI PTSD, SOZIALER- & SPEZIFISCHER PHOBIE Furmark et al. () Arch Gen Psychiatry Etkin & Wagner (7) Am J Psychiatry STRESSHORMONSYSTEM (HPA-System) System welches bei Bedrohung der Homöostase das Überleben des Individuums sichern soll Cannon (99) Bodily changes in pain, hunger, fear and death Sympathisches Nervensystem und Nebennierenmark Selye (96) The stress of life Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-System Sapolsky (996) Why stress is bad for your brain Neurotoxische Effekte Holsboer (999) Defizitäre Rückkoppelungsmechanismen (genetisch oder erworben) zentral für Pathophysiologie und Therapie von Depression und Angst STRESS, HIPPOCAMPUS UND ANTIDEPRESSIVA HIPPOCAMPUSVOLUMEN UND PTSD McEwen (998) N Engl J Med Sapolsky () Nature Neurosciene
STRESSHORMONSYSTEM UND ANP HIPPOCAMPUSVOLUMEN UND PTSD Hippocampus MR/GR Hypothalamus GR CRH AVP ANP Hypophyse GR ACTH Vorhof NNR Cortisol Ströhle () Nervenarzt Gilbertson () Nature Neurosciene ATRIALES NATRIURETISCHES PEPTID (ANP) ANTIPANISCHE AKTIVITÄT VON SPORT Hemmt das Stresshormonsystem Ströhle et al. (998) Biol Psychiatry Bei der Ratte anxiolytisch Ströhle et al. (997) Neuroendocrinology Bei Patienten mit Panikstörung anxiolytisch Kontrollprobanden Patienten mit Panikstörung min 7% VOmax oder Ruhe: µg µg Alter:.9 ±. Jahre.9 ±. Jahre Geschlecht: 9 Frauen, Männer 9 Frauen, Männer Panikattacken: Ströhle et al. () Am J Psychiatry; Wiedemann et al. () Arch Gen Psychiatry 6/ nach Ruhe 9/ nach Ruhe / nach Sport / nach Sport API-Score Modulation der Rezeptoren natriuretischer Peptide als möglicher neuer anxiolytischer Behandlungsansatz Tanaka et al. (986) Life Sci; Baker et al. (99) Am Heart J; Nielsen et al. () Peptides Basal Ruhe/Laufband Ströhle et al. (9) J Psychiatr Res KLASSISCHE NEUROTRANSMITTER Laufband * ANP Ansttieg [pg/ml] Ruhe ANP KONZENTRATION [pg/ml] p<. vs. Basal ANXIOLYTISCHE AKTIVITÄT VON SPORT UND ANP * p<. vs. Ruhe und Ruhe/Laufband Basal Ruhe/Laufband Ruhe Laufband Ströhle et al. () Am J Psychiatry * Sport führt zu einer vermehrten ANP-Freisetzung * r=.689 p=.8 Basal * p<. vs. Basal Nach Ruhe bzw. Laufband - - API-Score Reduktion Ströhle et al. (6) Psychoneuroendocrinology Greenstein & Greenstein () Color Atlas of Neuroscience
ANGSTSPEZIFISCHE GABA A -REZEPTOREN NEUROAKTIVE STEROIDE Cortex Hippocampus Amygdala Striatum Hirnstamm Hippocampus Rudolph et al. () TIPS Rupprecht & Holsboer (999) TINS Synthese im ZNS NEUROAKTIVE STEROIDE Genomische und nichtgenomische Effekte Modulieren Neurotransmitter Rezeptoren GABA A,-HT, Nicotin Ach, NMDA, Kainat, AMPA, Glycin, Sigma, Oxytocin GABA A Rezeptoren α,α-thp, α,β-thp agonistisch β,α-thp antagonistisch Verhaltensaktivität α-reduzierte NEUROAKTIVE STEROIDE VERHALTENSAKTIVITÄT Anästhetisch Selye (9) Proc Soc Exp Biol Med Antikonvulsiv Belelli (99) Neurosci Biobehav Rev; Kokate et al. (99) J Pharmacol Exp Ther Hypnotisch Lancel et al. (997) J Pharmacol Exp Ther Anxiolytisch im Tier Bitran et al. (99) Brain Res; Wieland et al. (99) Brain Res Rolle in der Depression und antidepressiver Therapie SSRI erhöhen α,α-thp bei der Ratte Uzunov et al. (996) PNAS Dysäquilibrium bei Major Depression. Normalisierung durch Antidepressiva Romeo et al. (998) Am J Psychiatry; Uzunova et al. (998) PNAS; Ströhle et al. (999) Biol Psychiatry & () J Psychiatric Res α,α-thp [nmol/l] Progesteron [nmol/l] 6 NEUROAKTIVE STEROIDE BEI PANIKATTACKEN : ' ' ' : : ' ' ' : Patienten mit Panikstörung β,α-thp [nmol/l] β α,β-thp [nmol/l] : ' ' ' : : ' ' ' : Ströhle et al. () Arch Gen Psychiatry ogesteron [nmol/l] Pro α,α-thp [nmol/l] 6 NEUROAKTIVE STEROIDE BEI PANIKATTACKEN Kontrollprobanden : ' ' ' : : ' ' ' : β,α-thp[nmol/l] α,β-thp[nmol/l] β : ' ' ' : : ' ' ' : Ströhle et al. () Arch Gen Psychiatry
DYNAMIK NEUROAKTIVER STEROIDE PERIPHERER BENZODIAZEPIN-REZEPTOR Panikstörung MDE Alkoholentzug Attacke SSRI SSRI TCA α,α-thp =, 7 α,β-thp = β,α -THP = α,α-thdoc 6 = 7 DHEA(S) = = Ströhle et al. () Arch Gen Psychiatry Tait et al. () Psychoneuroendocrinology Ströhle et al. () Am J Psychiatry Romeo et al. (998) Am J Psychiatry; Ströhle et al. (999) Biol Psychiatry Uzunova et al. (998) PNAS 6 Ströhle et al. () J Psychiatr Res 7 Romeo et al. (996) Clin Neuropharmacol Papadopoulus et al. (6) Neuroscience LERNEN BEI ANGSTSTÖRUNGEN Klassische Konditionierung Ursprünglich neutrale Reize werden mit Angst assoziiert Operante Konditionierung Vermeidung wird durch (kurzfristigen) Abfall von Angst verstärkt Interozeptive Konditionierung Körperliche Wahrnehmungen wie schneller Puls o.ä. werden zu konditionierten Reizen für z.b. Panikattacken Exposition Angstreduktion durch Extinktion klassisch konditionierten Verhaltens GLUTAMATERGER NMDA-REZEPTOR NMDA-Rezeptor Hofmann Rothbaum (8) Am J Psychiatry
CYCLOSERIN UNTERSTÜTZTE EXPOSITION CYCLOSERIN PLUS EXPOSITION: SOZIALE PHOBIE Hofmann et al. (6) Arch Gen Psychiatry Guastella et al. (7) Biol Psychiatry KLINISCHE STUDIEN MIT D-CYCLOSERIN 87 Verbessert die Wirksamkeit einer VT: Acrophobie Ressler et al. () Arch Gen Psychiatry Soziale Phobie Hofmann et al. (6) Arch Gen Psychiatry; Guastella et al. (8) Biol Psychiatry Panikstörung Otto et al. (9) Biol Psychiatry Kein Effekt: Spinnenängste Guastella et al. (7) J Psychiatr Res ZUSAMMENFASSUNG HERZLICHEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT Moderne bildgebende Verfahren erlauben die Charakterisierung der neuronalen Korrelate von Angsterkrankungen und verschiedener Therapieverfahren HPA-System: Hippocampus Volumenminderung scheint ein Vulnerabilitätsfaktor für PTSD zu sein ANP hemmt das HPA-System und ist anxiolytisch Neue Therapieansätze: Neuroaktive Steroide Pharmakologische Augmentation von Exposition 6