Pharmakotherapie bei Zwangsstörungen - und deren Stellenwert in einem multimodalen Behandlungskonzept

Pharmakotherapie bei Zwangsstörungen - und deren Stellenwert in einem multimodalen Behandlungskonzept Katarina Stengler Fachsymposium Zwangsstörungen Bad Arolsen, 05. April 2014

Agenda Historische Einordnung Pharmakotherapie: Fokus S3-Leitlinie S3-Leitlinie Zwangsstörungen (AWMF-Registernummer 038/017) im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde Pharmakotherapie: Stellenwert in einem multimodalen Therapiekonzept 2

Historischer Hintergrund I 1838 Esquirol: erstmals Beschreibung von Zwangsphänomenen 1867 Krafft-Ebing: Zwangsvorstellungen...die sich dem Kranken auf dem Boden einer depressiven Verstimmung mit Unwiderstehlichkeit aufdrängen.. Saint-Maurice (Val-de-Marne) 1877 Westphal: Zwangsvorstellungen...solche, die bei... intakter Intelligenz..., gegen den Willen des betreffenden Menschen in den Vordergrund des Bewusstseins treten, sich nicht verscheuchen lassen,...welche der Befallene als abnorm, ihm fremdartig anerkennt und denen er mit seinem gesunden Bewusstsein gegenübersteht... A. Oberbeck, K. Stengler, H. Steinberg: Die Geschichte der Zwangserkrankung: Ihre Stellung im Wandel der psychiatrischen Formenlehre bis Anfang des 20. Jahrhunderts. Fortschr Neurol Psychiatr 2013; 81(12): 706-714 3

Historischer Hintergrund II 1894 Freud: analytisches Modell zur Zwangsneurose 1903 Janet: Psychasthenie - Konzept der Zwangserkrankungen Unvollständigkeitsgefühl, relativer Verlust der Realitätsfunktionen, Erschöpfung 1912 Jaspers / 1918 E. Bleuler: Ausführliche, z.t. bis heute gültige Beschreibungen der Psychopathologie bei Zwangsstörungen Operationalisierte Kriterien erstmals im DSM-III für Obsessive-compulsive disorder (OCD) DSM V: Obsessive-Compulsive and Related Disorders A. Oberbeck, K. Stengler, H. Steinberg: Die Geschichte der Zwangserkrankung: Ihre Stellung im Wandel der psychiatrischen Formenlehre bis Anfang des 20. Jahrhunderts. Fortschr Neurol Psychiatr 2013; 81(12): 706-714 4

Historischer Hintergrund III Zwangsstörungen lange Zeit Einordnung Zwangsneurose mit primär psychotherapeutisch psychoanalytisch orientierten Behandlungsansatz 50/ 60er Jahre : Antidepressiva/ Neuroleptika mangelnde Wirksamkeit bei Zwangsstörungen Entwicklung Clomipramin (1960er, J.R. Geigy AG, heute Norvartis): Marshall WK (1971) Treatment of obsessional illnesses and phobic anxiety states with clomipramine. Br J Psychiatry 119(551):467-8. Insel TR, Murphy DL (1981) The psychopharmacological treatment of obsessive-compulsive disorder: a review. J Clin Psychopharmacol 1(5):304-11. 5

Serotonin 5-Hydroxytryptamin (5-HT) Gewebshormon und Neurotransmitter: peripher und im ZNS Bedeutung in der Regulation von Stimmung, Angst, Sexualität, Schlaf, Appetit, Zwang Neurochemisches Modell der Zwangsstörung: Serotonin (Dopamin, Glutamat..): therapeutische Wirksamkeit von Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI) (Pigott 1999),123-I- -CIT- SPECT/DASB-PET: Serotonin-Transporter-Studien(Stengler et al. 2004-2011) Arbeitsgruppe Hesse S, Stengler K et al. (2004-2011): (1) The serotonin transporter availability in untreated early-onset and late-onset patients with obsessive-compulsive disorder. Int J Neuropsychopharmacol.; (2) Serotonin transporter imaging with [123I]beta-CIT SPECT before and after one year of citalopram treatment of obsessive-compulsive disorder. Neuropsychobiology. (3) Serotonin and dopamine transporter imaging in patients with obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res. (4) Reduced serotonin transporter-availability in obsessive-compulsive disorder (OCD). Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 6

Selektive Serotonin- Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) Special OCD : Pharmakoselektivität Dosisabhängigkeit der Wirkung Zeitverlauf der Wirkung Substanzen: (Es-)Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Paroxetin Studienlage: hochwertige (randomisiert, kontrolliert) Studien Wirksamkeit aller Substanzen S3-Leitlinie Zwangsstörungen (AWMF-Registernummer 038/017) im Auftrag der DGPPN: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/038-017.html 7

Cochrane Review: Selective serotonin re-uptake inhibitors versus placebo for OCD Soomro et al., 2009 SSRIs als Klasse und individuell signifikant effektiver als Placebo Keine Effektivitätsunterschiede zwischen Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin und Sertralin Mittlere Wirksamkeit Bessere Wirksamkeit in höheren Dosen Effekt unabhängig von der Dauer der Zwangsstörung bzw. sekundärer Depression S3-Leitlinie Zwangsstörungen (AWMF-Registernummer 038/017) im Auftrag der DGPPN: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/038-017.html 8

Clomipramin NICE, 2006; Koran 2006 Wirksamkeit gegenüber Placebo in der akuten Behandlungsphase (6-12 Wochen) Wirksamkeit gegenüber SSRI: keine klinisch relevanten Unterschiede Höhere Rate an UAW, mehr Studien-/ Therapieabbrüche Intravenös versus oral: keine bessere Wirksamkeit S3-Leitlinie Zwangsstörungen (AWMF-Registernummer 038/017) im Auftrag der DGPPN: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/038-017.html 9

Fazit: Einsatz SSRI Wenn eine medikamentöse Behandlung indiziert ist, sollen SSRI angeboten werden. (Citalopram ist in Deutschland zur Behandlung von OCD nicht zugelassen*) Die SSRI (Citalopram*, Sertralin, Paroxetin, Escitalopram, Fluoxetin) sollten bis zu den maximal zugelassenen therapeutischen Dosierungen eingesetzt werden. Zur Erhaltungstherapie sollten SSRI in der zuletzt wirksamen Dosis weiter eingesetzt werden. Die Behandlungsdauer mit SSRI (Clomipramin) sollte mindestens 12 Wochen betragen und zur Rückfallprophylaxe 1-2 Jahre fortgesetzt werden. Empfehlungsgrad A Empfehlungsgrad B Empfehlungsgrad B Empfehlungsgrad KKP * Einsatz nach off label use (nachgewiesene Wirksamkeit, günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis fehlender Alternativ-Heilversuch) S3-Leitlinie Zwangsstörungen (AWMF-Registernummer 038/017) im Auftrag der DGPPN: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/038-017.html 10

Fazit: Einsatz Clomipramin Clomipramin ist vergleichbar wirksam mit SSRI, soll aber aufgrund der NW ( ) nicht als erste Wahl zum Einsatz kommen. Die intravenöse Applikation von Clomipramin hat gegenüber der oralen Verabreichung keine bessere Wirksamkeit und sollte primär nicht eingesetzt werden. Empfehlungsgrad A Empfehlungsgrad B * Einsatz nach off label use (nachgewiesene Wirksamkeit, günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis fehlender Alternativ-Heilversuch) S3-Leitlinie Zwangsstörungen (AWMF-Registernummer 038/017) im Auftrag der DGPPN: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/038-017.html 11

Andere Substanzen Trizyklische Antidepressiva Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer (SNRI) - Venlafaxin Monaminooxidase- Inhibitoren (MAOI) Mirtazapin (noradrenerg, spezifisch serotonerg, NaSSA) Anxiolytika Bei Zwangsstörungen nicht wirksam Keine placebokontrollierte Studie - nicht empfohlen als erste Wahl Keine Wirksamkeit, Keine Empfehlung Keine Wirksamkeit Keine Empfehlung Buspiron, Clonazepin (und andere Benzodiazepine) sollen nicht eingesetzt werden. Empfehlungsgrad A Empfehlungsgrad B Empfehlungsgrad 0 Empfehlungsgrad 0 Empfehlungsgrad A S3-Leitlinie Zwangsstörungen (AWMF-Registernummer 038/017) im Auftrag der DGPPN: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/038-017.html 12

Strategien bei ungenügender Response Therapieresistenz Nach S3-LL Zwangsstörungen (DGPPN, 2013): 30-40% der Verläufe gelten trotz Psycho- und/ oder Pharmakotherapie als therapierefraktär (etwa Grad V nach Pallanti) Gestuft Beurteilung nach Pallanti et al. (2002) Einteilung der Therapieresponse nach Pallanti et al. (2002) http://www.dgppn.de/fileadmin/user_upload/_medien/download/pdf/kurzversion-leitlinien/s3- Leitlinie_Zwangsst%C3%B6rungen_lang.pdf 13

Empfehlungen bei ungenügender Response 1. Pharmakologische Wechselund Augmentationsstrategien 2. KVT + Pharmakotherapie 3. TMS, EKT, THS optional 4. Setting: stationär http://www.dgppn.de/fileadmin/user_upload/_medien/download/pdf/kurzversion-leitlinien/s3- Leitlinie_Zwangsst%C3%B6rungen_lang.pdf 14

Pharmakologische Wechsel- und Augmentationsstrategien Dosisanpassung/ -erhöhung:..auch in höherer als zugelassener Dosis* (EG 0) Wechsel auf anderes SSRI/ Clomipramin - dabei gilt für Clomipramin vorher Einsatz zwei oder mehr verschiedene SSRI (EG 0) Ggf. kombinierte Therapie mit SSRI und Clomipramin erwägen (EG 0) Augmentation mit Antipsychotika: *off label use; EG= Empfehlungsgrad S3-Leitlinie Zwangsstörungen (AWMF-Registernummer 038/017) im Auftrag der DGPPN: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/038-017.html 15

Einsatz von Antipsychotika Zur Monotherapie bei Zwangsstörungen nicht indiziert Zur Augmentation: Haloperidol (Cave: EPS), Risperidon oder mit Einschränkungen Quetiapin (Cave: Gewicht, Sedation) Empfehlungsgrad B Untere Dosisbereiche Wenn kein Ansprechen: Absetzen nach 8 Wochen Insbesondere bei komorbider Ticstörung, Zwangsgedanken, Bloch et al., 2006) *off label use; EG= Empfehlungsgrad S3-Leitlinie Zwangsstörungen (AWMF-Registernummer 038/017) im Auftrag der DGPPN: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/038-017.html 16

Klinische Wirkung der Antipsychotika Beruhigend, angstlösend Reduzierung von innerer Aggressionen und Erregung Ordnende Funktion auf das Denken Innere Distanz zu angstauslösenden Gedanken (z. B. Zwangsgedanken) Verbesserung der Konzentrationsfähigkeit Verbesserung der Handlungssteuerung Stimmungsstabilisierend und antidepressiv Verminderung von Zwängen S3-Leitlinie Zwangsstörungen (AWMF-Registernummer 038/017) im Auftrag der DGPPN: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/038-017.html 17

Kombination Pharmakotherapie und Verhaltenstherapie Vorteile Additive Wirkung beider Verfahren Pharmakologische Reduktion von Angst erhöht Bereitschaft/ Motivation zur KVT Nachteile Verringerter Leidensdruck (Angst ) führt zu mangelnder Motivation für KVT Versorgungspraxis Entscheidung abhängig von: Verfügbarkeit von Therapeuten Diagnose- und Überweisungspraxis der Primärbehandler Prinzip Zufall 19

Behandlung von 122 ambulanten Patienten mit Zwängen über 12 Wochen: Überlegenheit aller aktiven Therapien Kombinierte Therapie gegenüber alleiniger Pharmakotherapie Kombination von Expositionstraining plus Clomipramin war nicht stärker wirksam als Expositionstraining alleine sowohl Expositionstraining als auch und Expositionstraining plus Clomipramin waren wirksamer als Clomipramin alleine und als Placebo Foa et al., 2005 http://www.dgppn.de/fileadmin/user_upload/_medien/download/pdf/kurzversion-leitlinien/s3- Leitlinie_Zwangsst%C3%B6rungen_lang.pdf 20

Kombinierte Therapie gegenüber alleiniger Pharmakotherapie Die psychopharmakologische Therapie bei Zwangsstörungen (SSRI/ Clomipramin) soll mit KVT mit Expositionsbehandlung kombiniert werden: Empfehlungsgrad A http://www.dgppn.de/fileadmin/user_upload/_medien/download/pdf/kurzversion-leitlinien/s3- Leitlinie_Zwangsst%C3%B6rungen_lang.pdf 21

Kombinierte Therapie gegenüber alleiniger Kognitiver Verhaltenstherapie KVT mit Exposition und Reaktionsmanagement kann mit dem Ziel eines schnelleren Wirkeintritts durch SSRI oder Clomipramin ergänzt werden: EG 0 dies trifft insbesondere bei komorbider Depression und Zwangsgedanken zu: EG 0 Diese geringen Vorteile sind v.a. in der Akutphase (bis 3 Monate) relevant. Foa et al., 2005; http://www.dgppn.de/fileadmin/user_upload/_medien/download/pdf/kurzversion-leitlinien/s3- Leitlinie_Zwangsst%C3%B6rungen_lang.pdf 22

Rezidivbehandlung und Rückfallprophylaxe: Stellenwert Pharmakotherapie (und KVT) Studienlage unbefriedigend Foa & Kozak (1996) Rückfallraten nach KVT: Metaanalyse 16 Studien mit insgesamt 376 Patienten durchschnittliche Katamnesedauer: 29 Monate 76% Responder, 20% Rückfallraten NICE (2006): 5 RCT s Vergleich Rückfallraten nach SSRI/ Placebo/ Clomipramin keine signifikanten Unterschiede, Rückfallkriterien sehr unterschiedlich (Kritik: Simpson 2005, Fineberg 2007) Eine erfolgreiche Pharmakotherapie sollte zur Rückfallprophylaxe 1-2 Jahre fortgesetzt werden. Deren Absetzen sollte über einen Zeitraum von mehreren Monaten erfolgen. KKP http://www.dgppn.de/fileadmin/user_upload/_medien/download/pdf/kurzversion-leitlinien/s3- Leitlinie_Zwangsst%C3%B6rungen_lang.pdf 23

Andere Verfahren bei Therapieresistenz Transkranielle Magnetstimulation (TMS) soll wegen fehlender Wirksamkeit zur Behandlung von Patienten mit therapierefraktärer Zwangsstörung nicht durchgeführt werden. EG A Elektrokonvulsionstherapie (EKT) sollte zur Behandlung von Pati-enten mit therapierefraktärer Zwangsstörung nicht angewendet werden. EG B Die beidseitige tiefe Hirnstimulation (THS) kann unter kritischer Nutzen- /Risikoabwägung bei schwerstbetroffenen Patienten mit therapierefraktärer Zwangsstörung (im Rahmen kontrollierter Studien) erwogen werden. EG 0 Ablative neurochirurgische Verfahren sollten wegen schwerer und teilweise irreversibler Nebenwirkungen bei Patienten mit therapierefraktärer Zwangsstörung nicht durchgeführt werden. EG B http://www.dgppn.de/fileadmin/user_upload/_medien/download/pdf/kurzversion-leitlinien/s3- Leitlinie_Zwangsst%C3%B6rungen_lang.pdf 25

Empfehlungen bei ungenügender Response 1. Pharmakologische Wechselund Augmentationsstrategien 2. KVT + Pharmakotherapie 3. TMS, EKT, THS optional 4. Setting: stationär oder/ und. http://www.dgppn.de/fileadmin/user_upload/_medien/download/pdf/kurzversion-leitlinien/s3- Leitlinie_Zwangsst%C3%B6rungen_lang.pdf 26

Therapieresistenz bei Zwangsstörungen und psychosoziale Therapien Nach S3-LL Psychosoziale Therapien (DGPPN, 2012): http://www.dgppn.de/publikationen/leitlinien/leitlinien1.html Patienten mit schweren, therapieresistenten Zwangsstörungen können als people with severe mental illness (SMI) gelten Bei chronischen Verläufen insbesondere Einschränkungen u.a.: Physisch (Bsp.: Kontaktdermatitiden..) Sozialmedizinisch (Frühverrentungen) Lebensqualität (Betroffene und Angehörige) muss die Therapie an psychosozialen Behinderungen/Einschränkungen ansetzen Zuhausebehandlung Stengler et al., (2013) Therapieresistente Zwangsstörungen und psychosoziale Interventionen in der Psychiatrischen Institutsambulanz des Universitätsklinikums Leipzig, Psych Prax 40(08): 453-454 27

Fazit: Gesamtbehandlungsplan Mittel der ersten Wahl: (kognitive) Verhaltenstherapie (Cochrane-Review: Gava et al., 2008; Hofmann & Smits, 2008) Pharmakotherapie (Cochrane-Review: Soomro et al., 2007) SSRI/ Clomipramin Augmentation mit atypischen Neuroleptika (Cochrane-Review: Komossa et al., 2010): Quetiapin, Risperidon, Haloperidol Psychosoziale Therapien Soziales Kompetenztraining, Entspannungsverfahren Soziotherapie, Zuhausebehandlung (Stengler et al., 2013) Angehörigenarbeit (Stengler-Wenzke et al., 2004, 2006) Andere Verfahren Nichtinvasive Stimulationsverfahren (EKT, TMS): Behandlung bei OCD nicht empfohlen (S3 LL, 2013: Grad A/ B) Tiefe Hirnstimulation: klinische Empfehlung als ultima ratio 28 Daten aus S3-LL, 2013; http://www.dgppn.de/fileadmin/user_upload/_medien/download/pdf/kurzversion-leitlinien/s3-leitlinie_zwangsst%c3%b6rungen_lang.pdf

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 29