Technische Universität München LebensMUT-Patiententag: Grundlagen und neue Entwicklungen zur Behandlung der CML 21.09.2013 Philipp J. Jost Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center
Technische Universität München Licht Batterie Schalter Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center
Technische Universität München CML BCR-ABL Tyrosinkinase inhibitor Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center
CML Chronische myeloische Leukämie Verläuft langsam (z. T. über viele Jahre) Herkunft der betroffenen weißen Blutkörperchen Blutkrebs (weiße Blutkörperchen werden in großer Zahl und unkontrolliert gebildet) Unterstützt durch Novartis
Technische Universität München Leukämie? AML/ALL CML CLL Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center
Technische Universität München Leukämie? AML/ALL CML CLL Akute Leukämien! MPN! Lymphom! Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center
Chronische myeloische Leukämie Rudolf Virchow, Charité Berlin 1821-1902
Unterstützt durch Novartis CML: Entstehung
CML: Entstehung Zelle Chromosomen Gene Unterstützt durch Novartis
CML: Buntes Bild reifer und unreifer Zellen im Knochenmark Zelle
CML: Buntes Bild reifer und unreifer Zellen im Knochenmark Zelle Normales Blutbild Blutbild einer unbehandelten CML Die Therapie soll die übermäßige Zellbildung verhindern.
CML: Zytogenetik Chromosomen t(9;22)
CML: Zytogenetik Chromosomen FISH
CML: monogenetische Erkrankung Gene Bcr-Abl Fusionsgen Unterstützt durch Novartis
CML: Translokation t(9;22) führt zu dauerhaften Wachstumsreiz Ph-Chromosom = t(9;22) = Bcr-Abl Verursacht die CML Ist eine dauerhaft aktivierte Kinase Unterstützt durch Novartis
Imatinib: spezifische Blockade der Bcr-Abl Signalleitung Imatinib Grb-2Sos Grb-2 Shc TF Ras X X Raf MEK ERK
CML: Klinische Aspekte Warum behandelt man heute die CML mit Glivec/Tasigna/Sprycel? Welche Untersuchungen sind unter Behandlung notwendig? Was tun, wenn Glivec nicht ausreichend wirkt oder schlecht vertragen wird?
Survival propability Prognoseverbesserung der CML 1983-2009 n = 3140 Primary imatinib, 2002-2009 (CML IV) 5-year survival 92% IFN or SCT, 1997-2003 (CML IIIA) 5-year survival 71% IFN or SCT, 1995-2001 (CML III) 5-year survival 63% (CML I, II) IFN, 1986-1994 5-year survival 53% Hydroxyurea, 1983-1994 Busulfan, 1983-1994 5-year survival 38% German CML Study Group Year after diagnosis
CML: Klinische Aspekte Chronische Phase Akzelerierte Phase Blastenkrise Weiße Blutkörperchen sind im Blut erhöht Normaler Reifungsgrad der weißen Blutkörperchen Dauert unbehandelt ca. 5 6 Jahre Anzahl weißer Blutkörperchen im Blut steigt weiter an Vermehrt unreife Zellen Dauert unbehandelt ca. 6 12 Monate Unreife weiße Blutkörperchen (Blasten) überschwemmen das Blut Gesunde Blutzellen werden verdrängt Führt unbehandelt zum Tod Die Therapie soll ein Fortschreiten in die nächste Phase verhindern. Unterstützt durch Novartis
% Responding CML chronische Phase, Imatinib (IRIS): Die meisten Patienten erreichen eine sehr gute Remission! 100 90 80 70 96% 85% 69% 98% 92% 87% 60 50 12 months 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months since randomization to imatinib CHR MCyR CCyR Druker et al. N Engl J Med 2006;355:2408-17.
% Überlebensrate IRIS Studie: Überleben nach 8 Jahren 85% Gesamtüberlebensrate nach 8 Jahren (93% wenn nur CML-induzierte Todesfälle berücksichtigt) CML-induzierte Todesfälle Alle Todesfälle Monate seit der Randomisierung Deininger et al.; Poster Präsentation ASH 2009
Tiefe der Remission
Ebenen der Remission: Regelmäßige Kontrollen sind wichtig Normales Blutbild Normale Zytogenetik Bcr-Abl 0.10% (IS) Bubnoff, Nikolas von; Duyster, Justus Dtsch Arztebl Int 2010
Ebenen der Remission: Ergebnisse der IRIS Studie nach 8 Jahren 97 %* 83 %* 86 %* # *CML CP IRIS Studie 8 Jahre Deininger et al. ASH 2009; # n=98
Ebenen der Remission: Bcr-Abl Ratio als Ultima Ratio? 3 Mo Bcr-Abl Ratio < 10% 6 Mo Bcr-Abl Ratio < 1% 12 Mo Bcr-Abl Ratio < 0,1% Bubnoff, Nikolas von; Duyster, Justus Dtsch Arztebl Int 2010 Marin D et al., JCO, Jan, 2012; Hanfstein et al., Leukemia, 2012, Baccarani et al., Blood, 2013
Therapieresistenz...bezeichnet das Nicht-Erreichen einer Remission oder den Verlust einer zuvor erreichten Remission
Therapieresistenz Die häufigste Ursache für eine Resistenz ist die Nichteinnahme von Glivec!
Punktmutationen als Mechanismus der Therapieresistenz H396 Q252 Y253 L387 G250 E255 M244 F311 F317 T315 V379 E355 M351 F359 von Bubnoff et al. 2003
Punktmutationen als Mechanismus der Therapieresistenz O Hare et al, Clin Cancer Res, 2010
Alternative Abl Inhibitoren Nilotinib (Tasigna) Dasatinib (Sprycel) Können eine Resistenz gegenüber Imatinib durchbrechen Können eine Unverträglichkeit gegenüber Imatinib durchbrechen
Alternative Abl Inhibitoren Dasatinib (Sprycel, BMS) Nilotinib (Tasigna, Novartis) Bcr-Abl Weisberg et al. BJC 2006
Alternative Abl Inhibitoren führen schneller zu tieferen zytogenetischen und molekularen Remissionen vermindern das Risoko eines Therapieversagens im 1. Jahr
% Patienten mit MMR Schnelles und tiefes Ansprechen unter Nilotinib: ENESTnd Studie 100 90 80 70 Nilotinib 300 mg BID Nilotinib 400 mg BID Imatinib 400 mg QD n 282 281 283 By 12 months 55%, P <.0001 By 24 months 71%, P <.0001 60 67%, P <.0001 50 40 51%, P <.0001 Δ 24%-28% Δ 23%-27% 44% 30 20 27% 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Zeit seit Randomisierung, Monate Intent-to- treat (ITT) population für alle Wirksamkeitsanalysen 33 Data cut-off: 20Aug2010.
Percentage of Patients Data cut-off: 20Aug2010 ENESTnd: Nilotinib vs Imatinib in CML-CP ENESTnd: Progression zu AP/BC (ITT) P =.0059 P =.0196 P =.0003 P =.0089 0.7% 1.1% 4.2% 0.7% 1.8% 6.0% Incl. Clonale Evolution Nilotinib 300 mg BID Nilotinib 400 mg BID Imatinib 400 mg QD
% Patienten mit MMR % DASISION: First-Line Dasatinib vs Imatinib in CML-CP Kumulative Rate an Patienten mit MMR: DASISION Studie 100 Dasatinib 100 mg QD Imatinib 400 mg QD 80 60 By 12 months 46% By 24 months 64% P<0.0001 40 20 28% 46% 0 0 10 20 30 40 Months Median time to MMR in all patients calculated by competing risk analysis was 15 months for dasatinib and 36 months for imatinib
% Patienten DASISION: First-Line Dasatinib vs Imatinib in CML-CP Transformation to AP/BC (ITT):DASISION Studie (24 months update) 25 Dasatinib 100 mg QD Imatinib 400 mg QD 20 15 10 5 6 2.3% 13 5.0% 9 3.5% 15 5.8% 0 On study Including follow-up beyond discontinuation* 9 patients who achieved a CCyR transformed to AP/BP on study (3 dasatinib, 6 imatinib) No patient who achieved MMR transformed to AP/BP by data cut-off ELN 2006 criteria for transformation *Yearly evaluations after discontinuation are currently stipulated by the protocol; additional information on patient status may be provided by investigators at other times
CML: heilbar?
CML: heilbar?
CML: Imatinib in CML-CP: Verlauf der Bcr-Abl Ratio Goldman et al., Blood 2007
Ist die CML mit Imatinib heilbar?
Therapieunterbrechung: CML V Studie (TIGER)
Ist die CML mit Imatinib heilbar? Unklar, daher ist Imatinib eine Dauertherapie. ABER: Es gibt Hinweise für einen langsamen Rückgang der CML-Stammzellen im Knochenmark unter Imatinib Unter bestimmten Bedingungen könnte in Zukunft ein kontrolliertes Absetzen von Imatinib möglich sein
Therapieunterbrechung: DECLINE Studie Start Herbst 2013 Verbesserung des molekulare Remission mittel TKI Wechsel Primärer Endpunkt: Anteil der Patienten mit bestätigter MR 4 nach 2 Jahren 2 Jahre MR 4 MR 4 CML 1. CP Imatinib 400 mg 2a MMR / < MR4 N = 132 Rand. 1:1 Nilotinib 2 x 300 mg n = 66 Imatinib 1 x 400 mg n = 66 Crossover Nilotinib 2 x 300 mg
Neue Substanzen: Ponatinib (Iclusig) Spezifisch entwickelt für Bcr-Abl/T315I Aktivität auch gegenüber anderen Bcr-Abl Resistenzmutationen Hohe Ansprechraten in Phase 1 (und 2) Studien Phase 3 läuft aktuell 1st line und 2nd line Ponatinib Avoids T315I Ile315 Imatinib Ponatinib
Neue Substanzen: Bosutinib Bosutinib Zulassung FDA: September 2012 Rate an CCyR identisch mit Imatinib nach 12 Monaten Schnelleres Erreichen der CCyR Verbesserte Rate an MMR unter Bosutinib Cortez JE et al., JCO, Sept, 2012
Allogene Stammzelltransplantation: Wann ist dieser Weg sinnvoll? Bei Therapieresistenz gegenüber Imatinib und neueren Tyrosinkinaseinhibitoren Bei Progression in Akzelerationsphase oder Blastenkrise
Technische Universität München Leukämie/CML online Forum; Umgang mit Nebenwirkungen; SMS-Erinnerung Einnahme: http://www.leukaemie-online.de/ Info-Blatt CML: http://www.leukaemie-hilfe.de/startseite.html CML Selbsthilfegruppe: http://www.leukaemiehilfemuenchen.de/ Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center
Technische Universität München III. Medizinische Klinik TU-München Univ.-Prof. Dr. med. Christian Peschel MPN/CML Sprechstunde PD Dr. med. Philipp J. Jost Terminvereinbarung Tel. 089/4140-4107 http://www.med3.med.tu-muenchen.de Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center