Molekulare Ursachen von Krebsentstehung Lehrerfortbildung Biologie, Dortmund, 24. Oktober, 2012
Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie Dortmund
Krebs, was ist das? Das Krebsproblem K.H. Bauer Krebs ist die Bildung von neuem Gewebe aus körpereigenen Zellen, die in ihrem Genom verändert sind. Es ist charakterisiert durch autonomes Wachstum und fortschreitende Zerstörung von Gewebe und Organen, welches unbehandelt stets den Tod des Organismus zur Folge hat.
Krebshäufigkeit steigt exponentiell mit steigendem Alter Folgerung: mehr als eine Ursache
Komplexität von Krebs o Mehrstufige Entwicklung oviele Ursachen oviele Mechanismen
Zelluläres Modell der Tumor- Entstehung
Krebs wird ua durch Chemikalien verursacht
Die Lunge, ein leicht zugängliches Organ
Was passiert mit Chemikalien im Rauch CH 3 CYP-450 EH CH 3 CH 3 O OH OH CH 3 DMBA Proximales Karzinogen CH 3 CH 3 CYP-450 CH 3 CH 3 O ultimatives Karzinogen OH OH
Genetisches Modell der Krebsentstehung
Krebs-auslösende Gene
Aktivierung von Onkogenen: (M.Bishop und H.Varmus, Nobelpreis für Medizin, 1989)
Krebs in der Petrischale Transformierte Zellen: Immortalisiert Verletzung von territorialer Integrität Wachstum auf Weichagar (ohne Haftung) Wachstum ohne Wachstumsfaktoren
Krebs in der Petrischale HeLa Zellen (Henrietta Lacks) In der ganzen welt 30 Jahre Transformierte Zellen: Immortalisiert Verletzung von territorialer Integrität Wachstum auf Weichagar (ohne Haftung) Wachstum ohne Wachstumsfaktoren
Retinoblastoma: ein Augentumor
Molekulargenetik (Stammbaum)von Retinoblastoma (Knudsen, Weinberg) A. Hereditary form Germline mutation (often bilateral) in Rb gene A. Sporadic form (unilateral)
FAP: Familiäre Adenomatöse Polyposis Coli:
Suppression von Krebszelle durch Tumorsuppressor-Gen
Krebs als fehlgeleitete Signaltransduktion
Signal-Transduktion inzellen
Signaltransduktion von EGF-epidermaler Wachstumsfaktor
The Map Kinase Pathway (1) (poor man s movie)
GF The Map Kinase Pathway(2)
RTK The Map Kinase Pathway(3)
Grb2-Sos The Map Kinase Pathway(4)
Ras The Map Kinase Pathway(5)
MAP Kinase The Map Kinase Pathway(6)
Tyrosine Kinase PLC- p120 GAP Shc/Grb2/Sos Ras JAKs The world according to Frank RalGDS Ral PLD Exocyst Raf Mek Erk PTEN PI3 kinase PIP3 TIAM-1 PDK1 Rac Ets Family PKB/Akt TGF- EphA2 HB EGF fos Cyclin D1 GSK-3 Forkhead family Bad NF- B TSC1/2 PAK CAR cdk4 p21 RheB Merlin E-Cadherin Rb E2F Family FasL mtor Adherens junctions p53 Mdm2 ARF DNA synthetic enzymes, regulators Cyclin E Cdk2 p27 S6 Kinase 4E-BP1 Bax S-phase Apoptosis Translation S6 EIF-4E Actin cytoskeleton Cell adhesion
Biologische Signal Übertragung: Electronische Schaltung
Ras, The Beating Heart of Signal Transduction
Ras, ein molekularer Schalter
Ras, ein molekularer Schalter Zellwachstum
Punktmutationen im Ras-Gen Nur eine andere Aminosäure
Die GTPase-Reaktion: Eine einfache biochemische Reaktion mit möglicherweise drastischen Konsequenzen
Die GTPase in onkogenem Ras funktioniert nicht mehr
Oncogenes Ras, immer angeschaltet Signal Signal P i OFF Ras Ras GDP GDP GTP GAP Ras Ras GTP ON GEF GDP Effect
Kleiner Unterschied, grosse Wirkung Normal Ras Oncogenic Ras
Ras, ein Haufen Atome SUMMENFORMEL: C 926 H 1462 N 263 O 299 S 11 189 Aminosäuren bekannter Sequenz Was ist die räumliche Struktur des Proteins?
Proteinkristalle
Das Röntgen-Experiment
Das Ergebnis: Electrondichte
David Philips, Royal Society 1965
Die Polypeptidkette
Ras in 3D
Das aktive Zentrum und onkogene Mutationen
Neurofibromatose
Ras: ein molekularer Schalter Eine Phosphatgruppe mehr oder weniger
The Ras-GTPase Reaktion eine Hydrolyse GAP, GTPase-Activating Protein
Typ I Neurofibromatose Neurofibromin: ein GAP für Ras
Schwere Ausprägung der Krankheit
Stammbaum einer NF1 Patientin
Der Ras-RasGAP Complex Ras RasGAP Ein Arginin- Finger
The mechanism of RasGAP mediated GTPase in a nutshell
Steric clash of Gly12
Rasopathien: Entwicklungsstörungen beikindern
Kinder mit Noonan Syndrom
Noonan Syndrome Dominant inheritance Short stature Facial dismorphia Cardiac defects Psychomotor delay Deafness 1 out of ~2000 life births Increased risk of JMML-like disorder Am J Dis Child 1968;116:378
Noonan syndrome related disorders Cardiofaciocuntanous (CFC) syndrome Dominant inheritance Short stature Facial dismorphia Cardiac defects Psychomotor delay Relative macrocephaly Ectodermal abnormalities with sparse curly hair, sparse or absent eyelashes
Noonan syndrome related disorders Dominant inheritance Short stature Facial dismorphia Cardiac defects Psychomotor delay Relative macrocephaly Curly hair Nasal papillomata Loose skin Predisposition to tumors Costello syndrome
Zukunft der Tumortherapie Frühdiagnostik? Tumormarker? Jeder Tumor ist ein wenig bis sehr viel anders Bestimmung der Genetik, eg durch Exom Sequencing, RNA Profiling, Proteomik, Epigenomik Was ist der Driver? Für jeden Tumor-Typ muss eine spezielle Therapie entwickelt werden (personalisierte Medizin) Wie überwindet man Problem der Resistenz Diganose von Residual Disease