Pi Prinzipien i i der Sht Schutzgruppenchemie h für Amine und Alkohole l Hendrik Herbst, Julian Horn, Steffen Mader, Simon Werrel 03.12.2009
Warum Schutzgruppen? H 2 N R 2 H N H H 2 N R 2 H H 2 N R 1 H a R 2 R 1 b H N H 2 N H c R 2 H 2 N R 1 H N H R 1
Inhaltsübersicht 1. Überblick über die verschiedenen Schutzgruppen 2. Prinzip der orthogonalen Schutzgruppen 3. Prinzip der abgestuften Labilität 4. Praktische Beispiele
Labilität von Schutzgruppen mild, selektiv, effizient einführbar stabil während Synthese und Reinigung, stabilisierend für Molekül mild, selektiv, effizient abspaltbar Einführungs und Abspaltungsprodukte leicht aufzuarbeiten möglichst keine neuen Stereozentren vorteilhafte Eigenschaften für Intermediate (kristallisierbar, löslich, ) hohe Stabilität bei leichter Abspaltbarkeit M.Schelhaas, H. Waldmann, Angew. Chem., 108, 2192 (1996)
Säurelabile Schutzgruppen Acetalschutzgruppen säurekatalysierte Bildung und Hydrolyse stabil gegen Basen und Nucleophile THP (Tetrahydropyranyl ) R. Schwalm, H. Binder, J. Appl. Polym. Sci., 78, 208 (2000) Cyclopentylidenketal C.B. Reese, J.G. Ward, Tetrahedron Lett., 28, 2309 (1987)
Säurelabile Schutzgruppen Acetalschutzgruppen Me Me TFA, H 2 rt, 5 min, 81 % Me Me Me Me H H CDA (Cyclohexan 1,2 diacetal) P. Grice, S. V. Ley, J. Pietruszka, H. M. W. Priepke, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 35, 197 (1996)
Säurelabile Schutzgruppen Bildung stabilisierter Kationen bei der Abspaltung werden stabilisierte Kationen gebildet R AcH H Tr + 56 C, 7.5 h, 96 % R 3 Tr (Trityl ) itl) R. T. Blickenstaff, J. Am. Chem. Soc., 82, 3673 (1960) Boc (tert Butyloxycarbonyl ) G. L. Stahl, R. Walter, C. W. Smith, J. rg. Chem., 43, 2285 (1978)
Basenlabile Schutzgruppen Basische Hydrolyse Vor allem als Ester geschützte Alkohole Pv (Pivaloyl ) B. E. Griffin, M. Jarman, C. B. Reese, Tetrahedron, 24, 639 (1968)
Basenlabile Schutzgruppen Baseninduzierte β Eliminierung - S S R R 0.04 M K 2 C 3 aq. Dioxan 2 3, q C 2 20 C, 1 min, 100 % Psec (2 (Phenylsulfonyl)ethylcarbonyl ) N. Balgobin, S. Josephson, J. B. Chattopadhyaya, Tetrahedron Lett., 22, 3667 (1981)
Basenlabile Schutzgruppen Baseninduzierte β Eliminierung C 2 NHR Bu 4 NF, DMF rt, 2 min R NH 2 Fmoc (9 Fluorenylmethoxycarbonyl ) Y. Rew, D. Shin, I. Hwang, D. L. Boger, J. Am. Chem. Soc., 125, 1041 (1968)
Fluoridlabile Schutzgruppen typisch für Silylschutzgruppen erhöhter sterischer Anspruch höhere Stabilität TMS (Trimethylsilyl ) t Bu E. J. Corey, B. B. Snider, J. Am. Chem. Soc., 94, 2549 (1972) t Bu Si TBAF, THF 0 C, 24 h, 92 % ( t Bu) 2 SiF 2 H H DTBS (Di tert butylsilylen ) D. Kumagai, M. Miyazaki, S. I. Nishimura, Tetrahedron Lett., 42, 1953 (2001)
Enzymlabile Schutzgruppen hohe h Spezifität, breite Substrattoleranz tt AcZ (4 Acetoxybenzyloxycarbonyl ) H. Waldmann, E. Nägele, Angew. Chem., 107, 2425 (1995)
Reduktionslabile Gruppen Hydrogenolyse SG mit Benzylgruppen schonend hydrogenolysierbar Substituenten beeinflussen Geschwindigkeit i Bn, Bzl (Benzyl ) C. H. Heathcock, R. Ratcliffe, J. Am. Chem. Soc., 93, 1746 (1971) Bn R H 2 /Pd-C,EtH 20 C, 2 h, 76 % R H Z, Cbz (Benzyloxycarbonyl ) M. Adinolfi etal., Tetrahedron Lett., 41, 9305 (2000)
Reduktionslabile Gruppen Reduktive Eliminierung Reduktion durch Zn oder elektrochemisch (selten komplexe Hydride möglich) 2 Halogenethylester L. Somsak, K. Czifrák, E. Veres, Tetrahedron Lett.,, 45,, 9095 (2004) Dts (Dithiasuccinimid) E.Meinjohanns, M. Meldal, H. Paulsen, J. Chem.Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 405
xidationslabile Gruppen Methoxybenzylgruppenspaltbar mit DDQoderCAN Mpm (p Methoxybenzyl ) T. Tanaka,. Yonemitsu, Tetrahedron, 42, 3021 (1986) 2,3 Dmpm (2,3 Dimethoxybenzyl ) T. Tanaka,. Yonemitsu, Tetrahedron, 42, 3021 (1986)
Metallunterstützte Schutzgruppenspaltung bei allylischen li Schutzgruppen Pd vermittelte Allylübertragung lüb auf Nucleophile (Amine, C H azide Verbindungen) All (Allyl-) D. R. Vutukuri, S. Thayumanavan, J. rg. Chem., 68, 1146 (2003) Alloc / Aloc / AC (Allyloxycarbonyl-) H. X. Zhang, F. Guibé, G. Balavoine, Tetrahedron Lett., 29, 623 (1988)
Photolabile Schutzgruppen NB (o Nitrobenzyl ) J. A. Barltrop, P. J. Plant, P. Schofield, Chem. Commun., 1966, 822 (1972) Desyl (2 xo 1,2 diphenylethyl ) HSDMS (o Hydroxystyryldimethylsilyl ) M.Schelhaas, H. Waldmann, Angew. Chem., 108, 2192 (1996)
Zwei Stufen Schutzgruppen stabile Form labile Form Abspaltung Mte (Methylthioethyl ) 3 (o Nitrophenyl)alkylcarbonyl M.Schelhaas, H. Waldmann, Angew. Chem., 108, 2192 (1996)
Strategien zur Auswahl von Sh Schutzgruppen Stets retrosynthetische Analyse Ausschluss bestimmter Schutzgruppen Auswahl der erforderlichen Schutzgruppe Temporär oder permanent Erproben von Alternativen
Strategien zur Auswahl von Sh Schutzgruppen Bsp.: Aldolreaktion Basenkatalysiert Lewis Säuren vermittelt itt gemäß Mukaiyama Variante i
Strategien zur Auswahl von Sh Schutzgruppen Stets retrosynthetische Analyse Ausschluss bestimmter Schutzgruppen Auswahl der erforderlichen Schutzgruppe Temporär oder permanent Erproben von Alternativen Eigene Schutzgruppenmuster für jede Synthese
Strategien zur Auswahl von Sh Schutzgruppen Zwei grundlegende Konzepte: Verwendung orthogonal stabiler Schutzgruppen Verwendung von Schutzgruppen abgestufter Labilität
rthogonale Stabilität
rthogonale Stabilität Saure Hydrolyse basische Hydrolyse Hydrogenolyse:
rthogonale Stabilität Fluoridlabile neben oxidationslabilen Schutzgruppen Allylgruppen yg neben säure und basenlabilen Schutzgruppen: Besonders milde Bedingungen bei Spaltung von Allylestern
rthogonale Stabilität Ausschnitt aus der Synthese des Rapamycins nach C. M. Hayward, D. Yohannes, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9345 9346.
rthogonale Stabilität Enzymlabile neben säure und basenlabilen Schutzgruppen: Da stark kchemo, Regio und Stereoselektiv oft verwendet dt wenn: Labilität der Substrate nur neutrale Deblockierungsbedingungen erlauben Durch Enzym wird rthogonalität zwischen Schutzgruppen geschaffen
rthogonale Stabilität Chemoenzymatische Synthese des S palmitoylierten und S farnesylierten C terminalen Lipohexapeptids des menschlichen N Ras Proteins nach H. Waldmann, E. Nägele, Angew. Chem. 1995, 107, 2425 2428.
rthogonale Stabilität Photolabile neben anderen Schutzgruppen: Anwendung der photolabilen o Nitrobenzylschutzgruppe in der Synthese des Calicheamycins γ I 1 nach K. C. Nicolaou u.a., J,. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7593 7611.
rthogonale Stabilität Gegen Ende der Synthese unnötig orthogonale Stabilität aufrecht zu erhalten. rthogonale Stabilität zu Beginn einer Synthese Endstufen: ähnliche Labilität
Abgestufte Labilität Alle Schutzgruppen labil gegen ein Reagenz Empfindlichkeit verschieden stark ausgeprägt Unter geeigneten Bedingungen werden zuerst nur labilste Gruppen entfernt
Abgestufte Labilität
Abgestufte Labilität Vor und Nachteile der Verwendung von Schutzgruppen mit abgestufter Labilität + Bei Vielzahl funktioneller Gruppen einsetzbar + Keine hohe Verlängerung der Gesamtsynthese Weniger Sicherheit als orthogonal stabile Schutzgruppen Weniger Flexibilität als orthogonal stabile Schutzgruppen
Abgestufte Säurenoder Basenlabilität Erklärung Verschiedene säure oder basenlabile Schutzgruppen verfügen über unterschiedliche Labilitäten und lassen sich je nach ph Wert selektiv abgestuft deblockieren
Abgestufte Säurenoder Basenlabilität
Abgestufte Labilität von Silylschutzgruppen Durch Variation der Silyl Substituenten lässt sich gezielt die Labilität gegenüber Säuren, Basen und Fluorid Ionen beeinflussen Das Verhältnis der Reaktionsgeschwindigkeiten bei der Umsetzung mit Fluorid Ionen ist ähnlich denen der sauren/basischen Solvolyse
Abgestufte Labilität von Silylschutzgruppen Labilitäten einiger i Silyletherl
Abgestufte Labilität von Silylschutzgruppen
Abgestufte Labilität von Silylschutzgruppen
Abgestufte xidationslabilität idti xidationslabile lbil Mpm und Dmpm Ether reagieren unterschiedlich schnell mit DDQ Das elektronenreichere und somit leichter oxidierbare Dmpm bei 0 C zuerst 25 C 0 C Allgemein Elektronendonor Substituenten (+M/+I (M/IEffekt) erhöhen die Reaktivität gegenüber xidationsmitteln
Abgestufte xidationslabilität
Vereinheitlichung von Schutzgruppen Vor und Nachteile der Verwendung mehrerer verschiedenster Schutzgruppen + Hohe Flexibilität Starke Verlängerung der Gesamtsynthese aufgrund der Abspaltung gegen Ende Hohe Risiken zu Verlusten durch Instabilitäten bei Abspaltungsreaktionen am Ende
Vereinheitlichung von Schutzgruppen Deswegen verfolgt man die Strategie, so früh wie möglich Schutzgruppenzu zu verwenden, die untergleichen Reaktionsbedingungen abgespalten werden können Dieses vereinheitlichte Schutzgruppenmuster ermöglicht es am Ende der Synthese das Produktin nur wenigen Schritten zu entschützen
Einführung von Platzhaltern Fall: Polyfunktionelle Zielverbindungen Teilweise nicht genügend unterschiedliche Schutzgruppen Strategie Platzhalter für die benötigte funktionelle Gruppe Beispiel Carbonyl Verwendung von Alkohol Platzhaltern l h l Nach Deblockierung zum Carbonyl wird der Platzhalter oxidiert
Einführung von Platzhaltern Das Problem der nicht ausreichenden Schutzgruppen wird nicht gelöst, aber umgegangen da ungleich mehr Hydroxy Schutzgruppen vorhanden. Prinzip des Platzhalters Gewünschte Funktion erst später generieren und eine geeignete g Vorstufe geschützt durch die Synthese bringen!
Schutzgruppeneinfluss auf den Syntheseverlauf Achtung Aktiver Einfluss auf den Verlauf von Umsetzungen beachten Fähigkeit und Unfähigkeit zur Komplexierung Steuerungdes sterischen Verlaufs einer Reaktion Beeinflussung der Reaktivität
Schutzgruppeneinfluss auf den Syntheseverlauf Chelatisierende Gruppen
Synthese von FK506 Maskierung von zwei Hydroxyl Gruppen als Benzylether (PMB) Maskierung von vier Hydroxyl Gruppen als Silylether (TES, TIPS)
Entfernen von PMB Abspalten von PMB durch xidation mit DDQ Cl CN H Cl CN DDQH H Me Me Me
Dess Martin xidation Milde xidation von Alkoholen zu Aldehyden bzw. Ketonen Dess Martin Periodinan R R' Ac Ac I Ac H Ac I H R R' RT, 2 h AcH AcH Ac I R R'
Synthese von FK506 Entfernen der TES Schutzgruppe durch Trifluoressigsäure
Synthese von FK506 Simultane Entfernung aller restlichen Silylether mit Flourid Ionen
Merrifield Peptidsynthese Entwickelt von Robert Merrifield (Nobelpreis Chemie 1984) In der Festphasensynthese ist die wachsende Peptidkette an einen unlöslichen Träger gebunden Die Synthese kann automatisiert werden
Merrifield Peptidsynthese Kovalente Bindung als Benzylester an einen Polystyrol Träger
Merrifield Peptidsynthese Die Aminogruppe wird mit Boc geschützt Umsetzen der Aminosäure mit di tert Butyldicarbonat
Merrifield Peptidsynthese Die Boc Schutzgruppe wird mit Trifluoressigsäure entfernt
Merrifield Peptidsynthese
Merrifield Peptidsynthese Die funktionellen Gruppen von Aminosäureseitenketten müssen ebenfalls maskiert werden Die Schutzgruppen müssen säurestabil sein, da Boc unter sauren Bedingungen abgespalten werden muss Verwendung der Fmoc Schutzgruppe Sh N H 2, CH 3 CN N H R H N R NH 2
Merrifield Peptidsynthese Nach erfolgreicher Peptidsynthese werden alle Fmoc Schutzgruppen entfernt
Quellen P. Wuts, T. W. Greene, Greene s Protective Groups In rganic Synthesis 2007, 4. Auflage, John Wiley & Sons, New Jersey. M. Nakatsuka, J. A. Ragan, T. Sammatia, D. B. Smith, D. E. Uehling, S. L. Schreiber, Total Synthesis of FK506 and an FKBP Probe Reagent, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5583 6501. K. Horita, T. Yoshioka, T. Tanaka, Y. ikawa,. Yonemitsu, n The Selectivity f Deprotection f Benzyl, MPM (4 Methoxybenzyl) And DMPM (3,4 Dimethoxybenzyl) Protecting Groups For Hydroxy Funktions, Tetrahedron 1986,, 42, 11, 3021 3028. R. B. Merrifield, Festphasen Synthese (Nobel Vortrag), Angew. Chem. 1985, 10, 801 892. P. Sieber, B. Kamber, A. Hartmann, A. Johl, B. Riniker, W Rittel, Helv. Chim. Actu 1974, 57, 2617 2621. C. M. Hayward, D. Yohannes, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9345 9346. A. D. Piscopio, N. Minowa, T. K. Chakraborty, K. Koide, P. Bertinato, K. C. Nicolaou, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 617 618, ihrd. 1993, 619 622. K. C. Nicolaou, T. K. Chakraborty, A. D. Piscopio, N. Mmowa, P. Bertindto, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4419 4420. T. Tdnaka, Y. ikawa. T. Hamdda,. Yonemitsu. Tetrahedron Lett. 1986. 27, 3651 3654. M. Isohe, M. Kitamura, T. Goto, Tetrahedron Lett. 1979, 3465 3468.