Diagnostik und Behandlung des Morbus Crohn nach SONIC PD Dr. med. Andreas Lügering Medizinische Klinik B Universitätsklinikum Münster
Klinische Wirkung von anti-tnf Der erste Fall 12 jährige Patientin - M. Crohn - Gewichtsverlust, Fieber, rektale Blutung - refraktär auf - hochdosiertes Kortison + Azathioprin + Lokaltherapie + Elementardiät - über 14 Monate ohne Besserung (CDAI 311) Anti-TNF: - sofortige Besserung, CDAI 85 - endoskopische Abheilung Derkx, B et al. Lancet 1993; 342:173-4
Fragestellungen Risiko der anti-tnf Therapie wann sollte ich anti-tnf einsetzen
FDA News Manufacturers of TNF-Blocker Drugs Must Highlight Risk of Fungal Infections (Immediate Release 4. September 2008) Wie hoch ist das Risiko??
Infektionen unter Immunsuppression Prinzipien Zwei wichtige Faktoren: Epidemiologische Exposition Net Immunosuppression : Art und Folge der Immunsuppression Komorbidität, Ernährungsstatus devitalisiertes Gewebe durchgemachte Infektionen mit u.a. Herpesviren
Risikofaktoren für opportunistische Infektionen bei IBD Toruner et al. Gastroenterology. 2008
Toruner et al. Gastroenterology. 2008
Brauche ich Azathioprin bei anti-tnf? Bei allen Patienten wurde eine Begleittherapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin durchgeführt.
Adalimumab keine begleitende Immunsuppression? Plazebo 40 mg jede 2.Woche 40 mg wöchentl. 60 50 40 39 35 34 47 30 20 10 0 12 12 10/83 30/77 28/79 10/87 32/95 37/78 (+) IMMUNSUPP. (-) IMMUNSUPP. Woche 56 Hanauer, et al., ACG 2006
Azathioprin: notwendig unter anti-tnf-therapie? van Assche G, et al. Gastroenterology 2008
Azathioprin: Notwendig unter anti-tnf-therapie? No advantage of continuing immunosuppressives (after 6 months) for clinical outcome including mucosal healing. van Assche G, et al. Gastroenterology 2008
Fragestellungen Risiko der anti-tnf Therapie Insgesamt bisher relativ gering möglichst als Monotherapie (nach 6 Monaten) LZ-Nebenwirkungen? Wann sollte ich anti-tnf einsetzen
TNF-Antikörper Wirkung abhängig von der Krankheitsdauer % of Patients 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * 37,1 89,5 3 Inj. CP + Placebo CP 50 75 36,4 62,2 32,7 57,3 n=35 n=19 n=22 n=20 n=55 n=45 n=98 n=131 < 1 yr 1 - < 2 yrs 2 - < 5 yrs 5 years ** *p<0.01 **p<0.05 ***p<0.001 *** Schreiber S. et al, NEJM 2007
Der Top-down trial + Infliximab/ Adalimumab D Haens et al, Lancet. 2008 Budesonid (Mesalazin) Prednisolon Azathioprin/ Methotrexat Akut leichtgradig Akut mittelgradig bis schwer Chronisch aktiv
Sonic Trial Azathioprin vs. Infliximab vs. Azathioprin + Infliximab bei naiven Patienten unter anhaltendem Steroidbedarf präsentiert auf der UEGW 2008 ff.
Ergebnisse der SONIC-Studie Phase 3b Studie: 508 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn Alle Patienten - waren vorher weder mit Immunsuppressiva noch mit TNF-α- Inhibitoren behandelt worden - waren steroidabhängig 3 Therapiegruppen: AZA IFX IFX+AZA Primärer Endpunkt: steroidfreie Remission nach 26 Wochen (CDAI<150) Sekundärer Endpunkt: Abheilung der Mucosa nach 26 Wochen
Ergebnisse der SONIC-Studie Ergebnis primärer Endpunkt: Steroidfreie Remission in Woche 26 60 P 0.001 P=0.022 50 56.8% 40 P=0.009 44.4% 30 20 30.6% 10 0 AZA n=170 IFX n=169 IFX+AZA n=169
Ergebnisse der SONIC-Studie (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 Verlauf der steroidfreien Remission bis Woche 26 * * * * * * 0 6 10 18 26 Wochen * * AZA IFX IFX + AZA p<0.05 IFX + AZA vs AZA, IFX vs AZA p<0.05 IFX + AZA vs IFX
Ergebnisse der SONIC-Studie Ergebnis sekundärer Endpunkt: Mucosaheilung in Woche 26 50 P 0.001 45 40 35 30 P=0.023 P=0.055 43.9% 25 20 30.1% 15 10 16.5% 5 0 AZA n=109 IFX n=93 IFX+AZA n=107
Ergebnisse der SONIC-Studie Unerwünschte Ereignisse (Adverse Events, AE) bis Woche 30 AZA IFX IFX + AZA Total n(%) n(%) n(%) n(%) Pat. mit 1 AE 138 (85.7) 139 (85.3) 156 (87.2) 433 (86.1) Pat. mit 1 Serious AE 39 (24.2) 26 (16) 25 (14) 90 (17.9) Serious Infections 8 (5) 4 (2.5) 6 (3.4) 18 (3.6) 1 Patient unter IFX + AZA: TB 2 Patienten unter AZA: Kolonkarzinom 1 Patient unter AZA: Tod durch Sepsis nach Kolektomie
Zusammenfassung SONIC Die frühe kombinierte Therapie mit Azathioprin und Infliximab ist am effektivsten Das Risiko für AE/SAE scheint im Beobachtungszeitraum nicht erhöht
Falldarstellung 18-jährige Patientin, seit 2 Jahren 3-6 blutige Durchfälle/Tag, bislang keine ärztliche Vorstellung Aufnahmegrund: Starke linksseitige Unterbauschschmerzen sowie 20 blutige, ungeformte Stuhlgänge/Tag Labor: Erhöhte Entzündungsparameter + Anämie Koloskopie: Ab linker Kolonflexur nach distal bis zum Anus kontinuierliche Veränderungen mit verminderter Gefäßzeichung, diffuser Rötung, punktförmigen Einblutungen sowie Fibrinauflagerungen DRU: Sehr schmerzhaft, V.a. verschiebliche Resistenz bei 12 Uhr in SSL Histologie: Vereinbar mit einer Colitis ulcerosa Medikamentöse Therapie: Decortin (initial 60mg/d) Mesalazin
Lokalbefund Wichtig: Abschätzung der Prognose
Fragestellungen Risiko der anti-tnf Therapie Insgesamt bisher relativ gering Möglichst als Monotherapie LZ-Nebenwirkungen? Wann sollte ich anti-tnf einsetzen Der frühe Einsatz kann in bestimmten Situationen sinnvoll sein Keine generelle Empfehlung