Perioperatives Management der Gerinnungsstörung, 25.11.2006 Interdisziplinäre Arbeitgemeinschaft für Klinische Hämotherapie IAKH Neue Antikoagulantien und ihre Reversion Sibylle A. Kozek-Langenecker Univ.-Klinik für Allgemeine Anästhesie und Intensivmedizin B Medizinische Universität Wien
Übersicht keine neuen Prinzipien Sensibilisierung für das perioperative Blutungsrisiko durch gerinnunghemmende Therapie Suche nach Wirkungsreversion Problematik: keine systematischen Studien < anekdotische Berichte keine evidenz-basierte take-home message klinisch relevante und theoretische Strategien Manifestation des Dilemmas des Gerinnungs- und Drugmonitoring
Klinisch relevante Varianten der antithrombotischen Dauertherapie Kumarin: Marcoumar (Xi-)Melagatran: Exanta Aspirin: ThromboASS ADP Rezeptor Antagonist: Plavix, Tiklid GP IIb/IIIa Inhibitor: Aggrastat, Integrilin Phytopharmaka: Ginkgo (Tebofortan, Ceremin ), Ginseng (Supradyn vital plus), Ingwer (Zintona ), Knoblauch (Kwai, Biogelat)
Bitte Zutreffendes ankreuzen, unterstreichen, bzw. ergänzen: 0 Ist bei Ihnen jemals eine Blutgerinnungsstörung oder Thrombose festgestellt worden? N Nein N Nein J Ja J Ja Zusatzfragen u. Notizen des Arztes: wenn JA Diagnose erfragen 2 Beobachten Sie folgende Blutungsarten - auch ohne erkennbaren Grund? 1a Nasenbluten (ohne andere Ursachen wie Schnupfen, trockene Luft, starkes Nasenputzen etc.) N Nein J Ja immer schon nur saisonal HNO-Befund vorhanden bei Medikamenteneinnahme arterielle Hypertonie 2 3 1 4 1b blaue Flecken oder punktförmige Blutungen (auch am Körperstamm, auch ohne sich anzustoßen) N Nein J Ja unfallträchtige Tätigkeiten immer schon bei Medikamenteneinnahme 0 2 1 1c Gelenksblutungen, Blutungen in Weichteile oder Muskel 2 Beobachten Sie bei Schnittwunden und/oder Schürfwunden ein längeres Nachbluten? N Nein N Nein J Ja J Ja über 5 Minuten typische Verletzung, Nassrasur bei Medikamenteneinnahme 2 2 2 1 3 Gab es in Ihrer Vorgeschichte längeres / verstärktes Nachbluten beim Zahnziehen? N Nein J Ja über 5 Minuten war Nachbehandlung nötig bei Medikamenteneinnahme 2 2 1 4 Gab es in Ihrer Vorgeschichte eine verstärkte Blutung während oder nach Operationen? N Nein J Ja welche Operation war die Blutung tatsächlich über der Norm 5 5 2 5 Heilen Ihre Wunden schlecht ab? N Nein J Ja lange nässend, klaffend Vereitern Kelloidbildung 2 2 2 6 Gab / gibt es in Ihrer Familie (Blutsverwandtschaft) Fälle von Blutungsneigung? 7a Nehmen oder nahmen Sie in letzter Zeit Medikamente zur Blutverdünnung ein? (z.b. Sintrom, Marcoumar, Plavix, Tiklide, Thrombo-ASS, Herz-ASS, Colfarit etc.) N Nein N Nein J Ja J Ja Verwandtschaftsgrad Diagnose bekannt 2 Blutungsneigung seit Medikamenteneinnahme 2 4 6 7b Nehmen Sie Schmerz- oder Rheumamittel ein, auch frei-verkäufliche (nicht vom Arzt verordnete)? (z.b. Aspirin, Thomapyrin, Voltaren, Proxen, Seractil, Xefo etc.) N Nein J Ja 8 Zusatzfrage an Patientinnen: Sind Ihre Monatsblutungen verlängert (> 7 Tage) und/oder verstärkt (häufiger Binden/Tamponwechsel)? N Nein J Ja seit Menarche 2 Konsequenzen: (0) keine; (1) Medikamentenanamnese; (2) Konsultation: Gerinnungsteam; (3) Konsultation: Facharzt für HNO; (4) Konsultation: Internist; (5) Befundaushebung; (6) Konsultation: Internist/Chirurg und ev. Karenz und Bridging ÖGARI, Arbeitsgruppe Perioperative Gerinnung 2006
Varianten der Thromboseprophylaxe Dalteparin: Fragmin Enoxaparin: Lovenox Nadroparin: Fraxiparin Fondaparinux: Arixtra unfraktioniertes Heparin Danaparoid: Orgaran Hirudin: Refludan Argatroban: Argatra indirekte Thrombinhemmung Heparin Thrombin Antithrombin direkte Thrombinhemmung Direkter Thrombin Inhibitor Thrombin
Notfallpatient mit antithrombotischer Therapie Trauma: operative Blutung Fremdblutbedarf
Revision unter Thromboseprophylaxe erhöhtes Blutungsrisiko Kakkar, Lancet 1993;341:259 Oden BMJ 2002;325:1073 Samama. Can J Anaesth 2002;49:S26 Stafford-Smith.Can J Anaesth 1996;43:129 Schröder. Reg Anesth Pain Med 1998;23:183
Therapiepausen - Antithrombotika vor Intervention nach Intervention unfraktioniertes Heparin 4 h 1 h LMWH (low dose) 12 h 4 h LMWH (high dose) 24 h 4 h Kumarine ca. 48 h sofort Fondaparinux (Arixtra ) 36 h 12 h Argatroban (Argatra ) 4 h 4 h Hirudine (Refludan ) 10 h 4 h Heparinoide (Orgaran ) ca. 48 h 4 h Kozek. A&IC News 2004;54:20 Update 2006 Kozek. Anaesthesist 2005;54:476
Therapiepausen - Thrombozytenfunktionshemmer vor Intervention nach Intervention Clopidogrel (Plavix ) 7 Tage sofort Azetylsalizylsäure (Aspirin ) 48 h / 72 h sofort NSAR (z.b. Voltaren ) 3 x HWZ sofort Abciximab (ReoPro ) 2 Tage 4 h Eptifibatid (Integrilin ) 8 h 4 h Tirofiban (Aggrastat ) 8 h 4 h Iloprost (Ilomedin ) 2 h sofort Epoprostenol (Flolan ) 30 min sofort
Möglichkeiten der Reversion Antidot Protamin Vitamin K 1 prothrombotische Gerinnungstherapie PPSB FEIBA, rviia Desmopressin Aprotinin Corticoide apparative Elimination Hämodialyse, Hämofiltration Plasmapherese Normothermie, Hömoostase, rasch abbaubare HES Powner. Neurosurgery 2005;57:823-31 Warkentin. Can J Anesth 2002;49:S11-25
Medikamentöse Strategie PPSB X IXa DDAVP Faktor VIIIa + Ca ++ IX PPSB Thrombos+ Va + Ca ++ Xa VIIa + Ca ++ PPSB VII tissue factor Prothrombin thrombin PPSB aktivierte DDAVP Thrombos V, VIII, IX, XI, XIII Protamin Vitamin K Xa aktivierte Thrombos + Va FFP+ Ca ++ Prothrombin FVIIa Thrombinburst Fibrinogen Faktor Fibrin Antifibrinolytika
1-Deamino-8-D-Arginin-VasoPressin (DDAVP) Octostim Indikation: vwd, Hämophilie A, Thrombopathie, Urämie Cattaneo. EJA 1997;14:10. Di Michele. Am J Hematol 1990;33:39 Wirkmechanismus: VIII, vwf Freisetzung und t-pa Freisetzung Kaufmann. J Thromb Haemost 2003;1:682. Wall. Blood 1998;91:529 zellulärer Effekt auf Thrombozyten Lethagen. EJA 1997;14:1 keine NW auf Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalt Ruzicka. Pharmacol Toxicol 2003;92:137. Lethagen. Hematology 1994;69:173 (Review)
Antifibrinolytika und Thrombozytenfunktion Hemmung der PAR1-vermittelten Aggregation Day. Ann Thorac Surg 2006;90:12-6. Day. Circulation 2004:110:2597-600 Poullis. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;120:370-8 Hemmung der ADP- und TRAP-aktivierten GP IIb/IIIa- und P-Selektin Expression, ADP-induzierten Aggregation Kozek. Anesth Analg 2000;90:12-6 indirekte Hemmung via Kallikrein, Plasmin, Thrombin Taylor. Trans Alt Trans Med 2004;6:39-46
Corticoide und Thrombozytenfunktion Steigerung von P-Selektin Expression Steigerung von von Willebrand Faktor im Plasma Jilma B. Thromb Haemost 2005;94747-801 Glukocorticoid-Rezeptor vermittelte Hemmung der Thrombozytenfunktion Moraes LA. Blood 2005,106,13:4167-75.
Maschinelle Elimination Molekulargewicht? Plasmaproteinbindung?
Reversierung: Argatroban Argatra FFP Yee. Ann Pharmacother 2006;40:336-9 (Fallbericht) keine Eliminierbarkeit mit Hämodialyse Murray. Kidney Int 2004;66:2446-53
Reversierung: Fondaparinux Arixtra Protamin unwirksam, Heparinase wirksam Yu. Thromb Res 2000;100:549 rviia Probanden: 90 µg/kg, Repetition nach 2-6 h Bijsterveld. Circulation 2002;106:2550 Lisman. J Thromb Haemos 2003;1:2368 Levi. Semin Hematol 2004;41:65 (Review) in vitro: keine komplette Reversierung Gerotziafas. Thromb Haemost 2004;91:531 Plasmapherese
Reversierung: Lepirudin Refludan FEIBA PPSB Diehl. Haemostasis 1995;25:182 (Tierversuch, CT) Fareed. Haemostasis 1991;21:64 (Tierversuch, blood loss) Irani. Am J Cardiol 1995;75:422 (Fallbericht) Butler. BCF 1993;4:459 (Tierversuch, CT) rviia partiell effektiv rviii und Vueffe Fareed. Haemostasis 1991;21:64
Reversierung: Lepirudin Refludan Hämodialyse Greinacher. Circulation 2001;103:1479 Hämofiltration Frank. Kidney Int 1999;72:S41. Mann. J Heart Lung Transplant 2005;24:222 DDAVP Tierversuch Bove. Thromb Haemost 1996;75:471 (blood loss) Butler. BCF 1993;4:459 (CT) in vitro Ibbotson. Thromb Haemost 1991;23:64 (aptt) Probanden Amin. Thromb Haemost 1997;77:127 (aptt)
Reversierung: Heparine Protamin 1 mg pro 100 anti-fxa Hirsh. Chest 2004;126:188S-203S nur ca. 60% der Wirksamkeit bei LMWH Massonnet-Castel Haemostasis 1986;16:139 Reversierung: abhängig von S-Gehalt, nicht MG Crowther. BJH 2002;116:178
Reversierung: Heparine Heparinase-I (Neutralase) Heres. Anesth Analg 2001;93:1446 100% anti-iia, 70% anti-xa HWZ: 12 min chromogene Substanzen in vitro: 4-20 x potenter als Protamin anti-iia, anti-xa Schick. Thromb Haemost 2001;85:482. Blood 2004;103:1356
Reversierung: Heparine rviia Jaschinski. Anesth Analg 2004;99:1872 (Fallbericht) Hu. Mayo Clin Proc 2004;79:827 (Fallbericht) Ng. Ann Hematol 2003;82:257 (Fallbericht) Kubisz. Hematology 2004;9:317 high dose LMWH: partielle Reversierung (Tierversuch) Chan. J Thromb Haemost 2003;1:760 keine Eliminierbarkeit mit Hämodialyse Baumelou. Nephron 1994;68:202
Reversierung: Danaparoid Orgaran Protamin vernachlässigbar, Heparinase (in vitro) Zmuda. Am J Clin Pathol 2000;113:725 chromogene Substanzen (präklinisch) Schick. Thromb Haemost 2001;85:482 Gerinnungsfaktoren Plasmapherese
Reversierung: Kumarine Vitamin K 1 2-10 mg i.v. (Wirkung in 4-6 h, bis 12 h) Gerinnungsfaktoren PPSB, FEIBA: 1 IE / kg erhöht NT um ca. 1% Frischplasma: 5-15 ml / kg Warkentin, Crowther. Can J Anesth 2002;49:S11-25 rviia Berntorp. Semin Thromb Hemost 2000;26:433 Deveras. Ann Intern Med 2002;137:884. Kubisz. Hematology 2004;9:317. Fewel. Neurocrit Care 2004;1:19-29
Reversierung: Acetylsalizylsäure Aspirin Thrombozytenstimulation DDAVP Beck. Semin Thromb Hemost 1995;21:32 Peter. BJH 2002;117:658 Thrombozytenkonzentrat Aprotinin Samama. Can J Anaesth 2002;49:S26 Murkin JM. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107:554-61
Reversierung: Clopidogrel Plavix, Ticlopidin Tiklid Thrombozytenstimulation DDAVP: Beck. Semin Thromb Hemost 1995;21:32 Calenda. Presse Med 1988;12:1712 (Fallbericht) Nacul. Pharm World Sci 2004;26:6 (Fallbericht) Aprotinin, Corticoide: rviia: Herbert. Thromb Res 1993;71:433 (Tierversuch) Kovesi. Br J Anaesth 2002;88:158 van der Linden. Circulation 2005;112:I-276 (Level 1) Lindvall. Ann Thorac Surg 2005;80:922 (Level 1) Heymann. Heart Surg Forum 2005;8:E39 (Fallbericht) Thrombozytenkonzentrat Plasmapherese
Reversierung: Tirofiban Aggrastat, Eptifibatid Integrilin, Abciximab ReoPro DDAVP begünstigt Normalisierung der PFA-CT Reiter. Blood 2003;102:4594 Thrombozytenkonzentrat Abciximab Scarborough. Circulation 1999;100:437 Eptifibatid, wenn kombiniert mit DDAVP Reiter. Transfusion. 2005;45:420 Hämofiltration, Hämodialyse Eptifibatid, Tirofiban rviia Stepinska. Thromb Haemost 2002;87:355
Notfallmäßige Reversierung - Antithrombotika medikamentöse Therapieoptionen physikalische Elimination unfraktioniertes Heparin LMWH Antidot: Protamin Antidot: Protamin (eingeschränkt wirksam) rviia Kumarine Antagonist: Vitamin K 1 PPSB, FEIBA, rviia Frischplasma Fondaparinux (Arixtra ) rviia Plasmapherese Heparinoide (Orgaran ) PPSB, rviia Plasmapherese Hirudine (Refludan ) Argatroban (Argatra ) PPSB, FEIBA, rviia DDAVP Frischplasma Hämofiltration
Notfallmäßige Reversierung Thrombozytenfunktionshemmer medikamentöse Therapieoptionen physikalische Elimination Acetylsalizylsäure (Aspirin ) ADP Rezeptor-Antagonisten (Plavix, Tiklid ) Abciximab (ReoPro ) Tirofiban (Aggrastat ) Eptifibatid (Integrilin ) Iloprost (Ilomedin ) Epoprostenol (Flolan ) DDAVP, Tz-Konzentrat DDAVP, Tz-Konzentrat, Aprotinin, (Corticoid) rviia Tz-Konzentrat, DDAVP rviia Tz-Konzentrat + DDAVP rviia DDAVP, Tz-Konzentrat Plasmapherese Hämofiltration Zeit, Hämofiltration
Effektivität der Reversion Thrombozytenzahl anti-xa Va + Ca ++ prothrombin X Xa VIIIa + Ca ++ VIIa + Ca ++ VII thrombin XIIIa XIa XIIa fibrinogen fibrin fibrin net IX IXa XI HEPTEM, ECTEM tissue factor aptt ECT NT Fibrinogenspiegel
Effektivität der Reversion von Thrombozytenfunktionshemmern, Vorhersage der Wirkung
Ex vivo-spiking mit Dexamethason bei COX-1-induzierter Aggregationshemmung in der Impedanzaggregometrie 90 Multiplate Thrombozytenfunktionstestung 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * * * * * * Kontrolle Diclofenac Diclofenac + Dexamethason Dexamethason aggregation (AU) velocity (AU/min) AUC (AU*min/10) Kollagen-induzierte Aggregation. * p < 0.05 versus control.
Ex vivo-spiking mit Desmopressin und Aprotinin bei COX-1-induzierter Aggregationshemmung in der Impedanzaggregometrie Multiplate platelet function analysis 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Control DDAVP A 50 A 200 D * * * * D + DDAVP D + A 50 D + A 200 aggregation (AU) velocity (AU/min) AUC (AU*min/10) Diclofenac (D), Desmopressin (DDAVP), Aprotinin low (50 KIU; A 50) und high (200 KIU; A 200). Kollagen-induzierte Aggregation. * p < 0.05 versus control.
Viele offene Fragen Indikationen: Quantifizierung des Ischämierisikos Vergleich der Reversionsstrategien Dosisangaben: kontrollierte klinische Studien fehlen Fibrinogen, von Willebrand Faktor, F XIIIa Drugmonitoring: welcher Test? welche Grenzwerte?
Danke für Ihre Aufmerksamkeit! sibylle.kozek@meduniwien.ac.at
Reversierung: Exanta FEIBA (II, VIIa, IXa, X), Va: Gerinnungstest in vitro: Bostrom. BCF 2004;15:25 Tierversuch: Elg. Thromb Res 2001;101:159 FEIBA, aber nicht PPSB rviia: Gerinnungstest, Blutverlust Tierversuch: Elg. Thromb Res 2001;101:159 FEIBA > rviia Elg. Thromb Res 2001;101:145 rviia: Gerinnungstest nicht mit 90 µg/kg Probanden: Woltz. Thromb Haemost 2004;91:1090
Reversierung: Exanta Hämodialyse Eriksson. International Congress on Thrombosis 2004 chromogenes Substrat als Antidot Bodendiek. Haemostaseologie 2003;23:97