Gerd Lehmkuhl Fritz Poustka Martin Holtmann Hans Steiner (Hrsg.) Lehrbuch der Kinder- und Jugendpsychiatrie Grundlagen und Störungsbilder Lehrbuch
Kapitel 1 Zentralnervöse Entwicklungsprozesse Lars Wöckel, Luis Puelles und John L. R. Rubenstein Inhaltsübersicht 1 Morphologische Entwicklung des ZNS... 7 2 Molekulare Genetik der Hirnentwicklung... 8 3 Matrixzellen und Zelldifferenzierung... 10 4 Zellmigration... 12 5 Nervenzellen... 13 5.1 Bildung und Wachstum der Dendriten... 13 5.2 Axon- und Synapsenbildung... 14 6 Zelluntergang und Überleben... 16 7 Plastizität... 17 8 Neurotransmitter und Neuromodulatoren... 18 9 Gliazellen... 19 10 Myelinisation... 21 11 Perspektive... 22 Weiterführende Literatur... 22 Literatur... 22 In den letzten Jahren konnte eindrücklich gezeigt werden, dass molekulargenetische und biochemische Prozesse schon in den ersten Entwicklungsmonaten die Grundlage für die Entstehung psychiatrischer Krankheitsprozesse oder Störungen kognitiver Funktionen bilden können. Dieses Kapitel soll zum Verständnis der Entwicklung des Zentralnervösen Nervensystems (ZNS) und ableitbarer Störungen beitragen. Begriffsklärung Um die Zusammenhänge von Struktur und Funktion des menschlichen Nervensystems zu verstehen und um daraus Störungen oder Verzögerungen in der Entwicklung des ZNS ableiten zu können, ist es zunächst von vorrangiger Bedeutung, die Entwicklung des ZNS vom Zellverband bis zum differenzierten Organ in seinen wesentlichen Stadien zu beschreiben und einen Überblick über die verschiedenen Einflussgrößen zu geben, die für eine gesunde Entwicklung und Funktion dieses hochkomplexen Systems essenziell sind. 1 Morphologische Entwicklung des ZNS Bereits wenige Tage nach der Befruchtung der Eizelle differenzieren sich aus den Zellen zwei Keimblätter, das innere Keimblatt (Entoderm) und das äußere Keimblatt (Ektoderm). Das Nervengewebe wird aus dem Ektoderm gebildet. In der dritten Entwicklungswoche wandern aus dem Ektoderm Zellen aus und bilden das dritte Keimblatt (Mesoderm), das zwischen dem inneren und äußeren Keimblatt
8 Lars Wöckel, Luis Puelles & John L. R. Rubenstein liegt. Die medialen Anteile des Ektoderms verdicken sich zur Neuralplatte. Diese faltet sich immer stärker nach innen und bildet so die Neuralrinne. In der Übergangszone der Neuralrinne zum Hautektoderm bildet sich die Neuralleiste oder Ganglienleiste, aus welcher später die Zellen des peripheren Nervensystems hervorgehen. Mit zunehmendem Einsinken der Neuralrinne beginnt ihre Verschmelzung am offenen Pol, so dass sich schließlich die Neuralrinne zum Neuralrohr schließt. Das Neuralrohr ist die Anlage von Gehirn und Rückenmark. Defekte beim Schluss des Neuralrohres führen zu Spaltbildungen wie Anenzephalie und Spina bifida. Mit Beginn des Neuralrohrschlusses erfolgt die Differenzierung des Vorder-, Mittel- und Rautenhirns (Pros-, Mes- und Rhombenzephalon), was als Drei- Bläschen-Stadium bezeichnet wird. In der fünften Entwicklungswoche differenziert sich das ZNS weiter zum Fünf-Bläschen-Stadium. Aus dem Prosenzephalon bilden sich jetzt das End- und Zwischenhirn (Tel- und Dienzephalon) und aus dem Rhombenzephalon das Nach- und Markhirn (Met- und Myelenzephalon). Aus dem Dienzephalon entwickeln sich später der Thalamus und der Hypothalamus, aus dem Myelenzephalon die Medulla oblongata und aus dem Metenzephalon der Pons und das Kleinhirn. Mit Beginn der sechsten Woche ist die Unterteilung des Telenzephalons in zwei Hemisphären den späteren Hirnhemisphären zu erkennen. Aus dem Telenzephalon entstehen die kortikalen Strukturen wie z. B. der Neokortex und die Hippokampusformation, aber auch die Anlage der Ganglienhügel. Die Ganglienhügel sind Zellverdichtungen am Rand der Seitenventrikel sie liegen in der Proliferationszone der Matrixzellen (s. u.). Aus den Ganglienhügeln entwickeln sich später die Basalganglien. Die Volumenzunahme des fetalen Gehirns ist in den ersten Monaten beträchtlich. Ab der 14. Ges tationswoche beginnt die Ausbildung der Primärfurchen zunächst der Fissura Sylvii, die das Frontoparietalhirn und das Temporalhirn voneinander trennt, dann des Sulcus parietooccipitalis und des Sulcus centralis. Nach und nach bilden sich immer mehr Furchen. Zum Ende des 8. Monats sind alle konstant auftretenden Furchen vorhanden, die sich schließlich durch Sekundär- und Tertiärfurchen miteinander verbinden. Durch die Ausbildung der Furchen und Windungen vergrößert sich die Oberfläche der Großhirnhemisphären erheblich. Eine ausführliche Darstellung der Entwicklung des ZNS und der anatomischen Verhältnisse findet sich bei Zenker (1985). 2 Molekulare Genetik der Hirnentwicklung Die Einführung molekulargenetischer Untersuchungsmethoden hat zu großen Fortschritten in der Aufklärung der Mechanismen der Hirnentwicklung beigetragen. Die Entwicklungsprozesse während der Embryonalentwicklung, z. B. die Entwicklung des Nervensystems, basieren auf Wirkungen und Wechselwirkungen von Genen. Inzwischen sind zahlreiche Wirkketten und Signalkaskaden aufgeklärt, die diesen Entwicklungsprozessen zugrunde liegen (Kerszberg & Changeux, 1998). Die Induktion für die Entstehung neuralen Gewebes wird von Proteinen eines Organisationsgewebes initiiert, das in Nachbarschaft der Neuralplatte gelegen ist. Aus dem primitiven Ektoderm entstehen Neuroepithelzellen. Dieser Vorgang wird
Zentralnervöse Entwicklungsprozesse 9 von Wachstumsfaktoren und Signalmolekülen (u. a. Fibroblast growth factor (FGF), Insulin-like growth factor (IGF), Rezeptor-Tyrosinkinase (Trk), Transforming growth factor (TGF), Bone morphogen protein (BMP), Wingless receptor (Wnt)) kontrolliert (siehe auch Kasten). Signalmoleküle und Wachstumsfaktoren Zu den Signalmolekülen zählen jene Faktoren, die einen Signalübertragungsweg oder -transduktionsweg aktivieren können oder über einen solchen Weg Informationen vermitteln. Sie können z. B. in die Zellproliferation, Zelldifferenzierung oder den Zelluntergang involviert sein. Beispiele für Signalmoleküle sind die Rezeptor-Tyrosinkinasen und ihre Liganden, Neurotrophine, Wachstumsfaktoren, die TNF-Rezeptor-Superfamilie, NF-κB, Hedgehog, Wingless und Notch. Wachstumsfaktoren (z. B. FGF, EGF) fördern die Mitoseaktivität einer Zelle. Über die Bindung von Wachstumsfaktoren an membranständige Rezeptoren einer Zelle wird eine Kaskade verschiedener Proteine und Kinasen aktiviert, die wiederum zu einer Freisetzung von Cyclinen führt. Cycline sind für die Regulation des Zellzyklus verantwortlich und übernehmen die Funktion der inneren Uhr einer Zelle. Störungen in diesem System können zu Veränderungen im Zellwachstum und der Zellteilung führen. Im Folgenden sind Beispiele für Signalmoleküle aufgeführt: Wnt: Wnt (Wingless) ist ein Signalfaktor, der eine Schlüsselrolle in der Stammzellentwicklung einnimmt. U. a. bei Stammzellen des ZNS stimuliert Wnt die Zellteilung und fördert die Entstehung bestimmter Nervenzellen. BMP: Die BMP s (Bone morphogen proteins) sind Signal- und Wachstumsfaktoren und gehören zu den Zytokinen der TGF-β-Superfamilie. Während der Embryonalentwicklung steuern sie zahlreiche Entwicklungsprozesse wie z. B. die Zellteilung, die Morphogenese, die Zelldifferenzierung und den Zelltod. Trk: Die Trk s (Rezeptor-Tyrosinkinasen) sind Oberflächenrezeptoren, die in die Zellproliferation, das Zellwachstum, die Zelldifferenzierung und die Wegfindung der Axone involviert sind. Sie vermitteln auch mitogene und antiapoptotische Signale. Gemäß der embryonalen Entwicklung findet das Wachstum des Gehirns entlang von Polaritätsachsen statt. Zunächst beginnt die Differenzierung der Neuralplatte in anteroposteriorer und dann in dorsoventraler Richtung. Es bilden sich Signalzentren, die eine Positionsinformation aussenden. Diese wird über Morphogene vermittelt. Es handelt sich dabei um Genprodukte mit einer polarisierenden Wirkung, die die räumliche Position eindeutig bestimmen können. Über Diffusion oder Zell-Zell-Interaktionen werden diese Informationen an ihren Bestimmungsort weitergeleitet. In der Zielzelle wird über spezifische Rezeptor-Liganden-Bindungen eine Signalkaskade initiiert. Dies führt zur Expression von bzw. Interak-
10 Lars Wöckel, Luis Puelles & John L. R. Rubenstein tion mit Transkriptionsfaktoren, was wiederum eine spezifische Antwort der Zelle erzeugt. Bei Transkriptionsfaktoren handelt es sich meistens um Proteine, die die Übertragung der in der DNA gespeicherten genetischen Information in RNA beeinflussen und somit die Genaktivität steuern können (siehe folgender Kasten). Homeobox-Gene kodieren für eine Gruppe von Transkriptionsfaktoren, die für die Spezifikation von Körper- oder Organbereichen und somit auch für die Entwicklungsvorgänge im ZNS verantwortlich sind. Die Genexpression und das Zusammenwirken verschiedener Faktoren zu einem bestimmten Zeitpunkt und an einem bestimmten Ort entscheiden über die Ausbildung entsprechender Strukturen. Zu den zahlreichen Faktoren, die hieran beteiligt sind, gehören neben den Signalmolekülen der BMP-Familie und den Wnt-Rezeptoren auch das Morphogen Sonic hedgehog (Shh). Shh ist eines von drei verwandten homologen Proteinen, die in Wirbeltieren nachgewiesen werden können. Es wirkt entlang eines Konzentrationsgradienten und ist maßgeblich für die exakte Anordnung und Ausbildung der Gliedmaßen und die ventralen Anteile des ZNS verantwortlich. Kommt es zur Fehlregulation eines der Faktoren der Hedgehog-Signalkaskade, können ganz unterschiedliche Fehl- oder Missbildungen auftreten, z. B. eine Holoprosenzephalie. Dabei handelt es sich um eine kraniozerebrale Malformation, bei der u. a. Fusionen im Bereich der Hirnhemisphären auftreten können. Transkriptionsfaktoren Die Transkription stellt den ersten Schritt bei der Synthese eines Proteins dar. Wenn eine Zelle ein bestimmtes Protein benötigt, wird im Zellkern von dem entsprechenden Gen bzw. DNA-Abschnitt eine RNA-Kopie hergestellt. Dieser Vorgang wird als Transkription bezeichnet. Bei den ausführenden Enzymen handelt es sich um RNA-Polymerasen. Um einen bestimmten DNA-Abschnitt abschreiben zu können, binden die RNA-Polymerasen an Gen-Startpunkte (Promoter). Dazu benötigen RNA-Polymerasen Transkriptionsfaktoren. Transkriptionsfaktoren stehen am Ende von Signalübertragungsketten und sind zugleich initiierende Faktoren neuer regulatorischer Kaskaden. 3 Matrixzellen und Zelldifferenzierung Parallel zu den eingangs beschriebenen morphologischen Veränderungen des ZNS im Embryo finden Differenzierungsschritte auf zellulärer Ebene statt. Die Neuralrinne besteht aus den oben bereits erwähnten Neuroepithelzellen oder sogenannten Matrixzellen den Stammzellen des ZNS, die sich mit Schluss des Neuralrohres stark vermehren. Die Proliferation findet im Randbereich der Ventrikel statt, der sogenannten Matrixzellzone. Durch eine Vielzahl chemotroper Faktoren und Proteine werden die mitogenen Mechanismen gesteuert. In den letzten Jahren wurden einige Signalmoleküle identifiziert, die an der Zelldifferenzierung beteiligt sind. Hierzu gehören u. a. die Rezeptoren der Wachstumsfaktoren FGF und EGF ( Epidermal growth factor ) und die durch Trk, Shh und Wnt