pharmind serie dokumentation Monitoring und Management klinischer Studien mit ICH, AMG, MPG und EU-Richtlinien von Reinhild Eberhardt, Gerhard Fortwengel, Michael Nagel Neuausgabe Monitoring und Management klinischer Studien Eberhardt / Fortwengel / Nagel schnell und portofrei erhältlich bei beck-shop.de DIE FACHBUCHHANDLUNG Thematische Gliederung: Public Health, Gesundheitsökonomie, Gesundheitspolitik Public Health, Gesundheitsökonomie, Gesundheitspolitik ECV Editio Cantor 2007 Verlag C.H. Beck im Internet: www.beck.de ISBN 978 3 87193 374 5
Inhalt Vorwort... 15 Zu den Verfassern... 17 Danksagungen............................................. 18 Einleitung... 19 1 Gesetze und Grundsätze Formale Grundlagen 21 Gerhard Fortwengel 1.1 Einführung........................................ 21 1.2 Deutschland Arzneimittelgesetz (AMG)... 22 1.2.1 29, 40, 41 und 42 AMG... 23 1.2.2 10, 11 und 11a AMG... 24 1.2.3 Leiter der klinischen Prüfung (LKP)................... 24 1.2.4 Einführung in das AMG nach Implementierung der EU-Richtlinie 2001/20/EG........................... 25 1.3 Genehmigung einer klinischen Studie durch die Bundesoberbehörde und Bewertung durch die zuständige Ethik-Kommission... 26 1.3.1 Antragstellung bei der Bundesoberbehörde.............. 27 1.3.1.1 Welche Bundesoberbehörde ist für den Antrag zuständig BfArM oder PEI?... 27 1.3.1.2 Welche Unterlagen sind einzureichen?.................. 27 1.3.1.3 Welche Informationen sollten im Anschreiben enthalten sein?..................................... 28 1.3.1.4 In welcher Anzahl, in welcher Sprache und auf welchem Medium sind die Unterlagen einzureichen?.............. 28 1.3.1.5 Wie wird das Antragsformular erstellt?.................. 29 1.3.1.6 Beantragen einer EudraCT-Nummer................... 29 1.3.1.7 Bezugnahme auf genehmigte klinische Prüfungen... 30 1.3.2 Genehmigung durch die Bundesoberbehörde... 30 1.3.2.1 Eingangsbestätigung................................ 30 1.3.2.2 Formale Vollständigkeit............................. 30 1.3.2.3 Inhaltliche Prüfung................................. 31 1.3.3 Weitere Anzeigepflichten, die vor Beginn der klinischen Prüfung erfüllt sein müssen.................. 32 1.3.3.1 Anzeigepflicht des Sponsors nach 67 (1) AMG.......... 32 1.3.3.2 Anzeigepflicht des Prüfarztes nach 12 (1) GCP-V... 32 5
1.3.4 Antragstellung bei der Ethik-Kommission... 33 1.3.5 Bewertung einer klinischen Studie durch die Ethik-Kommission... 33 1.3.6 Beendigung einer klinischen Prüfung und damit verbundene Meldepflichten... 34 1.3.7 Probandenversicherung... 35 1.4 Relevante Paragraphen im AMG... 36 1.4.1 $$ 64, 66 und 67 AMG.............................. 36 1.4.2 19 und 20 AMG... 36 1.4.3 47, 62, 63, 77 und 95 bis 97 AMG... 37 1.5 International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH-GCP-Guidelines)... 39 1.5.1 Die ICH-GCP-Prinzipien............................ 40 1.5.2 Ethik-Kommissionen... 40 1.5.3 Prüfarzt.......................................... 41 1.5.4 Qualifikation...................................... 41 1.5.5 Ressourcen... 42 1.5.6 Medizinische Betreuung der Studienteilnehmer... 42 1.5.7 Kommunikation mit IRB/IEC........................ 42 1.5.8 Prüfplan-Compliance............................... 42 1.5.9 Studienmedikation... 43 1.5.10 Randomisierung und Entblindung..................... 43 1.5.11 Einverständniserklärung............................. 43 1.5.12 Berichterstellung................................... 44 1.5.13 Nebenwirkungs-/Adverse Event-Bearbeitung... 44 1.5.14 Vorzeitige Beendigung einer Studie... 44 1.6 ICH-GCP Pflichten des Sponsors einer klinischen Studie.. 45 1.6.1 Qualitätssicherung... 46 1.6.2 Medizinische Expertise.............................. 46 1.6.3 Studienmanagement................................ 46 1.6.4 Zahlungen/Budget... 47 1.6.5 Interaktionen mit Behörden.......................... 47 1.6.6 Interaktionen mit IRB/IEC... 47 1.6.7 Prüfmedikation.................................... 47 1.6.8 Monitoring........................................ 48 1.6.9 Audit............................................ 48 1.6.10 Non-Compliance... 49 1.6.11 Studienbericht..................................... 49 1.6.12 Prüfplan/Studienprotokoll............................ 49 1.6.13 Investigator s Brochure.............................. 49 1.6.14 Essential Documents... 50 6
1.7 Übersicht über ICH-Guidelines........................ 51 1.8 Standard Operating Procedures (SOP).................. 54 1.8.1 Form und Inhalt von SOP... 55 1.8.2 SOP des Sponsors/der CRO.......................... 56 1.8.3 SOP des Prüfers... 58 1.8.4 SOP-Autoren... 60 1.9 Phasen der klinischen Prüfung... 61 2 Studienvorbereitung und Logistik 74 Gerhard Fortwengel 2.1 Prüfplan und Patientenaufklärung... 74 2.1.1 Aufbau und Inhalt eines Prüfplans... 74 2.1.2 Praktikabilität und Stolpersteine...................... 75 2.1.3 Freigabe des Prüfplans/Studienprotokolls............... 76 2.1.4 Addendum/Amendment zum Prüfplan... 76 2.1.5 Verteilung des Prüfplans/Studienprotokolls.............. 77 2.1.5.1 Prüfarzt.......................................... 77 2.1.5.2 Auftragsforschungsinstitut (CRO)..................... 78 2.1.5.3 Monitor.......................................... 78 2.1.5.4 Externe Stellen... 78 2.2 Patientenaufklärungstext (Patienteninformation).......... 78 2.3 Patientendokumentationsbogen (Case Record/Report Form)... 80 2.3.1 Inhalt............................................ 80 2.3.2 Umfang und äußere Form des CRF... 81 2.4 Klinische Prüfparameter (Prüfvariablen/Endpunkte)... 81 2.4.1 Wirksamkeitsparameter.............................. 82 2.4.2 Sicherheitsparameter... 84 2.5 Studienmedikation.................................. 87 2.5.1 Grundsätzliches... 87 2.5.2 Design der Studienmedikation........................ 87 2.5.3 Produktion der Studienmedikation... 87 2.5.4 Etikettierung...................................... 88 2.6 Anforderungen des Arztes... 90 2.6.1 Anforderungen des Monitors......................... 90 2.6.2 Anforderungen des Patienten......................... 91 2.7 Notfallcode und Randomisierung... 92 2.7.1 Notfallcode....................................... 92 7
2.7.2 Randomisierungsliste............................... 92 2.7.3 Notfallkuverts..................................... 93 2.7.4 Vorgehen bei einer notwendigen Entblindung............ 94 2.8 Studienordner (Trial Master File)...................... 95 2.8.1 Inhalte des Studienordners (Sponsor/CRO)... 95 2.8.2 Inhalte des Prüfarzt-Ordners (Investigator File).......... 97 3 Monitoring und Prüfer 100 Reinhild Eberhardt 3.1 Auswahl von Prüfern/Investigator Selection... 103 3.1.1 Kriterien für die Prüfarzt-/Prüfzentrum-Selektion und Machbarkeits-Analyse......................... 103 3.1.2 Rekrutierungsbesuch (Prestudy Visit) und Unterlagen für Antrag bei Ethik-Kommissionen... 104 3.1.3 Prüfer (Investigator) in Klinik oder Praxis... 106 3.1.4 Kriterien eines guten Prüfers... 106 3.1.5 Fehler bei der Prüferauswahl... 108 3.1.6 Vorbereitung und Einholen der Zentrumsunterlagen... 108 3.1.7 Leiter der klinischen Prüfung/Hauptprüfer gemäß AMG... 109 3.1.8 Prüferhonorare und Vereinbarungen/Verträge... 110 3.1.9 Motivation von Studienteilnehmern und Honorare... 111 3.1.10 Strategien zur Rekrutierung von Studienteilnehmern...... 112 3.1.11 Professionelle Prüfzentren... 113 3.1.12 Prüfertreffen... 113 3.2 Der Prüfer und sein Team............................ 115 3.2.1 Prüfer (Investigator)................................ 115 3.2.2 Team des Prüfers................................... 117 3.2.3 Site Management Organization (SMO)................. 118 3.3 Prüfzentrum und Genehmigung/Meldung... 119 3.3.1 Unterlagen von Prüfer/Prüfzentrum zur Antragstellung bei der Ethik-Kommission... 119 3.3.2 Nachträgliche Meldung/Genehmigung von zusätzlichen Prüfzentren... 120 3.3.3 Meldung der Prüfzentren an die Aufsichtsbehörde gemäß 67 AMG... 122 3.3.4 Investigator Initiated Trials/Non-Commercial Trials... 123 3.4 Clinical Monitoring................................. 123 3.4.1 Qualifikation von Monitoren/CRA und allgemeine Überlegungen...................................... 124 8
3.4.2 Monitorkontakte mit Prüfstellen...................... 124 3.4.3 Start klinischer Teil und Studieneinführung (Study Initiation Visit).... 125 3.4.3.1 Monitor und Basiswissen............................ 126 3.4.3.2 Inhalte und Checklisten/Monitoring-Manual............ 126 3.4.3.3 Kerndokumente: Trial Master File und Investigator File (Prüfzentrenordner).... 127 3.4.3.4 Beginn der Patienten-Rekrutierung/Ausgabe von Prüfmustern................................... 129 3.4.4 Regelmäßiges Monitoring während der Studie und Monitoring-Reports.... 130 3.4.4.1 Monitoring-Frequenz............................... 130 3.4.4.2 Organisation der Monitor-Besuche.... 131 3.4.4.3 Erster Monitor-Besuch nach First Patient In... 133 3.4.4.4 Inhalte der regelmäßigen Monitor-Besuche.............. 134 3.4.4.5 Methodik der Datenverifizierung (SDV)/direkte Einsichtnahme in die Krankenakte.... 136 3.4.4.6 Weitergabe von pseudonymisierten Studiendaten im CRF.. 138 3.4.4.7 Überprüfung der Einwilligungserklärungen (Informed Consent)... 139 3.4.4.8 Datenkontrolle des CRF/Plausibilitätskontrolle........... 140 3.4.4.9 Kontrolle von Safety Parametern: Unerwünschte Ereignisse (UE), Laborwerte... 142 3.4.4.10 Datenmängel im CRF... 146 3.4.4.11 Query -Prozess/Korrekturen von Daten.... 148 3.4.4.12 Patienten-Compliance, Pill Counting, Wirkstoffmessungen... 149 3.4.4.13 Monitoring-Manual/ Mock-CRF.................... 150 3.4.4.14 Nachbearbeitung der Monitoring-Besuche/ Monitoring- Report................................. 151 3.4.4.15 Telefonische Monitor-Kontakte....................... 151 3.4.4.16 Studienabschluss pro Prüfstelle (Close-out Visit) und Investigator File................................ 151 3.4.4.17 Organisationshilfen für das Prüfzentrum................ 153 3.4.4.18 Fehler beim Monitoring............................. 154 3.4.5 Inhouse-Arbeiten des Monitors/CRA.... 155 3.4.5.1 Zweite CRF-Kontrolle/Safety-Check................... 155 3.4.5.2 listing von Protokollverletzungen/ Valid Statement für Auswertungsbesprechung......................... 156 3.4.5.3 Studienstand-Übersichten/Status-Reports............... 157 3.4.5.4 Nachträgliche Änderungen der eingereichten Unterlagen im Studienverlauf... 158 3.4.5.5 Führen des Trial Master File.... 158 3.4.5.6 Meldeverpflichtungen im Studienverlauf/Studienende.... 159 9
3.4.5.7 teilnahme des Monitors bei Behördeninspektionen und Audits... 159 3.4.5.8 Monitor-Schulungen im Studienverlauf... 160 3.5 Management von Multicenter-Studien/Projektmanagement.. 161 3.5.1 Datenbank zur Projektverwaltung..................... 162 3.5.2 Zusammenarbeit mit internen Abteilungen............ 163 3.5.3 Zusammenarbeit mit Externen /Outsourcing........... 164 3.5.4 Zusammenarbeit mit Biometrie/Data Management... 164 3.5.4.1 Übergabe von CRF/CRF-Tracking.................... 165 3.5.4.2 Zusammenarbeit von Data Management und Biometrie/Auswertungsbesprechung... 165 3.5.5 Multinationale klinische Prüfungen.................... 166 3.5.6 Abgrenzung klinische Studien zu nicht-interventionellen Studien/Anwendungsbeobachtungen.................. 167 3.5.7 Outsourcing an CRO und verbleibende Aufgaben beim Sponsor... 168 3.6 Ordnungsgemäßer Gebrauch der Prüfpräparate (IMP)/ Drug Accountability... 169 3.6.1 Ausgabe der IMP und Drug Accountability... 169 3.6.2 Nachträgliche Verlängerung des Verfallsdatums auf dem Etikett.................................... 171 3.6.3 Verschieben von Prüfmedikation zwischen Prüfzentren... 171 3.6.4 Verblindung und Randomisierung von Studienmedikation... 171 3.7 Studienabschluss... 172 3.7.1 Abschlussbesuch (Close-out Visit) pro Prüfzentrum....... 173 3.7.2 Prüferhonorierung/Aufbewahrungspflichten im Prüfzentrum.................................... 173 3.7.3 Biometrische Auswertung und Abschlussbericht.......... 174 3.7.4 Meldeverpflichtungen am Studienende... 174 3.7.5 Abschluss der Gesamtstudie.......................... 175 3.7.6 Archivierung des TMF und Dokumentation............. 176 3.7.7 Qualitätssicherung/Qualitätskontrolle.................. 176 3.8 Clinical Data Management........................... 178 3.8.1 Inhalte des Clinical Data Management mit Audit Trail... 178 3.8.2 Standard-Datenerfassung/Data Entry.................. 179 3.8.3 Electronic Data Capture (EDC)/eCRF... 180 3.8.4 Monitoraktivitäten bei EDC-Systemen................. 180 3.9 Monitoring und Kommunikation zwischen Investigator und Sponsor....................................... 182 10
4 Problemmanagement 187 Reinhild Eberhardt 4.1 Prüfplan-Problempunkte............................. 187 4.2 Schwierigkeiten in der Prüfstelle....................... 188 4.3 Mangelnde Patienten-Compliance...................... 189 4.4 Fehlerhafte CRF... 189 4.5 Fehlverhalten bei Prüfern/Betrug in klinischen Prüfungen... 190 5 Kostenaspekte/Budgetierung von Studien 193 Reinhild Eberhardt 5.1 Kosten im Rahmen klinischer Studien................... 193 5.1.1 Gesamtstudienkosten............................... 193 5.1.2 Festlegung von Prüferhonoraren...................... 194 5.1.3 Financial Disclosure des Prüfers und Antikorruption.. 195 5.1.4 Zusätzliche Kosten/Probanden-Honorare............... 195 5.1.5 Budgetplanung und Kostentreiber..................... 196 5.1.6 Budgetstrategie bei Auftragsvergabe von Sponsor an CRO (Outsourcing)... 197 5.2 Kosten-Nutzen-Analysen/Pharmakoökonomie/ Wirtschaftlichkeitsbewertung... 198 6 Qualifikation des Monitors 200 Reinhild Eberhardt 6.1 Persönliche Voraussetzungen und Ausbildung............. 200 6.1.1 Persönliche Voraussetzungen......................... 200 6.1.2 Ausbildung... 201 6.2 Fortbildung....................................... 202 11
7 Qualitätssicherung 204 Gerhard Fortwengel 7.1 Wissenstraining.................................... 204 7.1.1 Indikationsspezifisches Training....................... 204 7.1.2 SOP-Training... 205 7.2 Datenverifizierung (Data Verification)... 206 7.2.1 Direkte Kontrolle... 206 7.2.2 Inhalte der Originaldatenkontrolle..................... 207 7.2.3 Dokumentation der erfolgten SDV... 208 7.2.3.1 100-%-Check...................................... 208 7.2.3.2 Eckdatenkontrolle.................................. 208 7.3 Audit und Inspektion................................ 209 7.3.1 Audit............................................ 210 7.3.2 Inspektionen durch Behörden... 211 7.3.3 Weitere Qualitätssicherungsmaßnahmen................ 212 8 Unerwünschte Ereignisse, Nebenwirkungen (unerwünschte Arzneimittelwirkungen) 214 Gerhard Fortwengel 8.1 Definition, Meldung und Bewertung.... 214 8.2 Meldeverpflichtungen in Deutschland... 215 8.2.1 Wer ist meldepflichtig an die Bundesoberbehörde?........ 215 8.2.2 Welche Nebenwirkungen müssen an die Bundesoberbehörde gemeldet werden?... 215 8.2.3 Jährlicher Sicherheitsbericht (Annual Safety Report, ASR)... 217 8.2.4 In welcher Form ist die Meldung eines Einzelfalles vorzunehmen?..................................... 217 8.2.5 Mitteilungspflicht an die zuständige Ethik-Kommission... 217 8.2.6 Meldung von nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen durch den Prüfarzt... 219 8.2.7 Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen durch den Prüfarzt an Monitor und/oder Sponsor ( 12 GCP-V).. 219 8.3 Meldeverpflichtungen außerhalb Deutschlands... 220 8.3.1 Grundsätzliches... 220 8.3.2 ICH-Region... 220 8.3.3 Kausalitätsbewertung............................... 221 12
8.3.4 Kriterien nach Karch und Lasagna... 221 8.3.5 Kriterien der EU................................... 222 8.4 Fazit............................................. 222 9 Grundlagen der Statistik 231 Gerhard Fortwengel 9.1 Planung einer klinischen Studie, Fallzahlschätzung, Signifikanzniveau, Fehler der ersten und zweiten Art, Konfidenzintervalle.................................. 231 9.1.1 Grundlagen und Termini... 231 9.1.2 Planung einer klinischen Studie....................... 232 9.1.3 Fallzahlschätzung.................................. 233 9.1.4 Signifikanzniveau, Fehler 1. und 2. Art, Konfidenzintervalle................................. 235 9.2 Randomisierung, Verblindung, Placebo- und Verum-Kontrolle.. 236 9.2.1 Randomisierung................................... 237 9.2.2 Verblindung... 238 9.2.3 Placebo-Kontrolle.................................. 239 9.2.4 Verum-Kontrolle................................... 239 9.3 Beschaffenheit der Daten und ihre Korrektur... 240 9.3.1 Beschaffenheit der Daten............................ 241 9.3.2 Datenkorrekturen.................................. 242 9.4 Statistische Grundlagen.............................. 244 9.4.1 Zwischenauswertungen.............................. 244 9.4.2 Datenqualität... 245 9.4.3 Testverfahren... 245 9.5 Intention-to-Treat- und Per Protocol-Auswertung... 247 9.5.1 Intention to Treat-Analyse (ITT)...................... 247 9.5.2 Per Protocol-Analyse (PP)... 248 9.6 Aussagekraft einer Studie... 249 9.6.1 Statistische Signifikanz.............................. 249 9.6.2 Klinische Relevanz... 249 13
10 Medizinprodukte: Gesetzliche Grundlagen und Monitoring klinischer Prüfungen 251 Gastbeitrag von Michael Nagel 10.1 Vorbemerkung..................................... 251 10.2 Medizinprodukt oder Arzneimittel... 252 10.2.1 Definition Medizinprodukte.......................... 252 10.2.2 Abgrenzung zu Arzneimitteln... 254 10.2.3 Abgrenzung zu neuartigen Therapien... 255 10.3 Gesetzliche Grundlagen.............................. 256 10.3.1 Europäisches Recht... 256 10.3.2 Deutsche Regelungen Medizinproduktegesetz.......... 257 10.4 Normen und MEDDEV-Dokumente.................... 260 10.5 Zulassung von Medizinprodukten.... 261 10.5.1 Benannte Stellen/Notified Bodies...................... 262 10.5.2 Klassifizierung... 262 10.5.3 CE-Zeichen....................................... 263 10.5.4 Konformitätsbewertungsverfahren... 264 10.5.4.1 Verfahren für aktive implantierbare medizinische Geräte.... 265 10.5.4.2 Verfahren für Medizinprodukte....................... 265 10.5.4.3 Verfahren für In-vitro-Diagnostika.... 268 10.6 Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten... 271 10.6.1 Fundstellen für die Durchführung klinischer Prüfungen.. 271 10.6.2 Besonderheiten der klinischen Prüfungen bei Arzneimitteln und Medizinprodukten.............................. 272 10.6.2.1 AMG und MPG................................... 272 10.6.2.2 Phasen der klinischen Prüfung bei Medizinprodukten.... 274 10.6.2.3 Randomisierung/Verblindung... 275 10.6.3 Voraussetzungen und Monitoring nach ICH-GCP bei Medizinprodukten... 275 Abkürzungen.............................................. 279 Glossar... 282 Sachwortverzeichnis... 291 Anmerkung: Relevante Literaturhinweise sind zusammengefasst am Schluss der jeweiligen Kapitel zu finden. 14