Antikoagulation bei Vorhofflimmern

Orale Antikoagulation bei VHF Was kommt nach Marcumar? Köln, 17. September 2011 Antikoagulation bei Vorhofflimmern Priv.-Doz. Dr. med. Jochen Müller-Ehmsen muller.ehmsen@uni-koeln.de Klinik III für Innere Medizin der Universität zu Köln

VH- Flimmern - Das Problem Seite 2

Thrombus im LAA Seite 3

Thrombembolierisiko bei verschiedenen Arten des VH-Flimmerns Seite 4 Hohnloser et al., JACC 2007

Antikoagulation für wen?: CHADS 2 -Score Seite 5 Lewalter et al., Kardiologe 2008

Schlaganfallrisiko bei Patienten mit nicht- valvulärem VH-Flimmern abhängig von CHADS2 Seite 6

Neu: CHA 2 DS 2 -VASc - Score Seite 7 European Heart Journal 2010; 31: 2369 2429

Schlaganfallrisiko bei Patienten mit nicht- valvulärem VH-Flimmern abhängig von CHA2DS2-VASc Seite 8

Antikoagulation für wen? Seite 9 European Heart Journal 2010; 31: 2369 2429

Orale Antikoagulation Wie? Antikoagulantien in der Prävention des Schlaganfalls bei VHF [Endpunkt: Schlaganfall / systemische Embolie] W vs. Plazebo W vs. W (fixe niedrige Dosierung) W vs. ASS W vs. ASS + Clopidogrel 0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1 Warfarin (W) besser Andere Therapien besser Seite 10

Altersabhängigkeit des Benefits von OAC Kontrolle (Placebo) Thrombozytenaggregationshemmung Warfarin Seite 11 <65 65-70 70-75 75-80 >80 Van Walraven et al.

Embolieschutz und Blutungsrisiko Die gerinnungshemmende Wirkung Ischämischer Ziel-INR Schlaganfall (2,0-3,0) von VKAs ist optimal, wenn die therapeutische Dosierung innerhalb eines sehr engen Bereichs gehalten wird Intrakranielle Blutung INR = International Normalised Ratio Seite 12 mod. nach Fuster V, et al. Eur Heart J Med 2006; 27:1979-2030

Seite 13

Time in Therapeutic Range (TTR) Seite 14 Wallentin et al., Lancet 2010; 376: 975-983.

Neue Substanzen - Dabigatran Seite 15

Studiendesign Studiendesign Vorhofflimmern mit 1 Risikofaktor Keine Kontraindikationen R Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag n=6000 Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag n=6000 Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) n=6000 Primäres Ziel: Nachweis einer Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin (INR 2,0-3,0) Behandlungsdauer: mindestens 12 Monate Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10. Seite 16 Connolly SJ., et al. NEJM, am 30. August 2009 online veröffentlicht. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

Baseline- Daten Art. Hypertonie (%) Diabetes mellitus (%) Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag 78,8 23,4 Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag 78,9 23,1 Warfarin Randomisiert 6015 6076 6022 Durchschnittsalter (Jahre) 71,4 71,5 71,6 Männer (%) 64,3 63,2 63,3 CHADS 2 -Score (im Mittel) 0-1 (%) 2 (%) 3-6 (%) 2,1 32,6 34,7 32,7 2,2 32,2 35,2 32,6 2,1 30,9 37,0 32,1 Früherer Schlaganfall/TIA (%) 19,9 20,3 19,8 Früherer Myokardinfarkt (%) 16,8 16,9 16,1 Herzinsuffizienz (%) 32,2 31,8 31,9 ASS bei Studienbeginn (%) 40,0 38,7 40,6 Warfarin-naiv (%) 50,1 50,2 48,6 78,9 23,4 Connolly Seite SJ., 17 et al. 17.9.2011 NEJM, am Antikoagulation 30. August 2009 bei online Vorhofflimmern veröffentlicht. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

Primärer Endpunkt: Kaplan-Meier-Darstellung 0,05 Kumulative Hazardrate 0,04 0,03 0,02 0,01 Warfarin Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag 0,0 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Jahre Seite 18 Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

Ergebnisse: Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] Test auf Nichtunterlegenheit Überlegenheit Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag vs. Warfarin p-wert <0,001 p-wert 0,34 Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag vs. Warfarin <0,001 <0,001 Nichtunterlegenheits- Grenze = 1,46 Seite 19 mod, n. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 HR (95 % CI) Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

Wichtigster Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen 3,5 3 2,5 RR 0,80 (95 % CI: 0,69 0,93) p=0,003-20 % 2,71 RR 0,93 (95 % CI: 0,81 1,07) p=0,31 3,36 3,11 % pro Jahr 2 1,5 1 0,5 0 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin n = 322 / 6015 n = 375 / 6076 n = 397 / 6022 Seite 20 Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

Intrakranielle Blutungsereignisse: Kaplan-Meier-Darstellung 0.02 Kumulative Hazardrate 0.01 Warfarin Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag 0.0 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Jahre Seite 21 Connolly SJ: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

Antikoagulantien im Vergleich Antikoagulantien in der Prävention des Schlaganfalls bei VHF [Endpunkt: Schlaganfall / systemische Embolie] W vs. Plazebo 1 W vs. W (fixe niedrige Dosierung) 1 W vs. ASS 1 W vs. ASS + Clopidogrel 2* W vs. Ximelagatran 1 W vs. Dabigatran 150 mg 2x/Tag 3 * im Endpunkt zusätzlich: Myokardinfarkt / vaskulärer Tod 0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1 Warfarin (W) besser Andere Therapien besser Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. 1. Lip Seite GYH, 22 Edwards 17.9.2011 SJ. Thromb Antikoagulation Res 2006; 118: bei 321-333; Vorhofflimmern 2. ACTIVE investigators. Lancet 2006: 367: 1903-1912; 3. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

Unerwünschte Ereignisse Vorhofflimmern D 110 mg 2x/Tag (%) 5,5 D 150 mg 2x/Tag (%) 5,9 Warfarin (%) Dyspepsie 11,8* 11,3* 5,8 Dyspnoe 9,3 9,5 9,7 Schwindel 8,1 8,3 9,4 Periphere Ödeme 7,9 7,9 7,8 Müdigkeit 6,6 6,6 6,2 Husten 5,7 5,7 6,0 Brustschmerz 5,2 6,2 5,9 Arthralgien 4,5 5,5 5,7 Rückenschmerzen 5,3 5,2 5,6 Nasopharyngitis 5,6 5,4 5,6 Diarrhoe 6,3 6,5 5,7 Harnwegsinfekt 4,5 4,8 5,6 Infektion der oberen Atemwege 4,8 4,7 5,2 Unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit > 5 %; *p<0,001 vs. Warfarin 5,8 Seite 23 Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

Neue Substanzen - Rivaroxaban Seite 24

ROCKET-AF Studiendesign Seite 25

ROCKET-AF Eingeschlossene Patienten Seite 26

ROCKET-AF Primärer Endpunkt Seite 27

ROCKET-AF Primärer Endpunkt Seite 28

Neue Substanzen - Apixaban Seite 29

ARISTOTLE ESC 2011 Seite 30 Granger et al., NEJM 2011

ARISTOTLE Seite 31 Granger et al., NEJM 2011

ARISTOTLE Seite 32 Granger et al., NEJM 2011

ARISTOTLE Seite 33 Granger et al., NEJM 2011

ARISTOTLE Seite 34 Granger et al., NEJM 2011

Antikoagulation bei VH-Flimmern Die meisten Patienten mit VH-Flimmern müssen eine Vollantikoagulation erhalten: OAC ab CHADS2 von 1 und ab CHA2DS2-VASc von 2! Marcumar ist Standard der oralen Antikoagulation, die Wirkung ist jedoch abhängig von der effektiven INR- Erhöhung (TTR). Neue Substanzen haben unter unterschiedlichen Bedingungen zumindest ihre Nicht- Unterlegenheit bewiesen (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban). Seite 35

Neue Leitlinien VH-Flimmern 2010 Seite 36 European Heart Journal 2010; 31: 2369 2429